Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia

Hemofilia A adquirida

La hemofilia A adquirida (HAA) es un trastorno hemorrágico poco frecuente caracterizado por la presencia de autoanticuerpos contra el factor VIII (FVIII) circulante. Aproximadamente en la mitad de los casos se ha observado un grupo heterogéneo de procesos patológicos que incluyen, entre otros, enfermedades autoinmunes y malignas y durante el embarazo, parto y puerperio. Las manifestaciones hemorrágicas son variables y fundamentalmente de tipo cutáneo mucoso. El diagnóstico se basa en el hallazgo en un paciente con manifestaciones hemorrágicas, prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTA), disminución de la actividad del FVIII y presencia de inhibidores del FVIII. El tratamiento de HAA incluye el control de las manifestaciones hemorrágicas y la supresión de la producción del anticuerpo. El concentrado de factor VIIa recombinante (FVIIar) y el concentrado de complejo protrombínico (CCPA) se consideran el tratamiento antihemorrágico de primera línea. Como terapéutica alternativa, en algunos casos puede utilizarse el concentrado de FVIII, la plasmaféresis y la inmunoadsorción extracorpórea. La prednisona sola o asociada con la ciclofosfamida, constituye el tratamiento inmunosupresor de primera línea. En pacientes refractarios puede administrarse como terapéutica de segunda línea, el rituximab (anti-CD20). Con la azatiopina, la ciclosporina, la vincristina y el micofenolato de mofetil, se han obtenido resultados variables.

Acquired hemophilia A (AHA) is an uncommon hemorrhagic disorder characterized by presence of autoantibodies to circulating factor VIII. Approximately in half of cases it is noted a heterogeneous group of pathological processes including among others, autoimmune and malignant diseases and during pregnancy, labor and puerperium. Hemorrhagic manifestations are variable and mainly of mucous cutaneous type. Diagnosis is based on the finding of a patient presenting with hemorrhagic manifestations, extension of activated partial thromboplastin time (APTT), decrease of Factor VIII activity, and presence of Factor VIII inhibitors. AHA treatment includes the control of hemorrhagic manifestations and the suppression of antibody production. The recombinant factor VIIIa (rVIIIaF) concentration and the prothrombin-complex concentrations (PCC) are considered like the first-line antihemorrhagic treatment. As alternative therapy in some cases the FCIII concentration, the plasmapheresis and extracorporeal immuno-adsorption may be used. The prednisone alone or associated with cyclophosphamide is the firs-line immunosuppressive treatment. In refractory patients it may be administered as a second-line therapy, the Rituximab (anti-CD20). With the use of Azathioprine, Cyclosporine, Vincristine and the Mycophenolate mofetil variable results have been achieved.

Rituximab: historia, farmacología y perspectivas

El rituximab integra la primera generación de anticuerpos monoclonales anti CD20 que se utiliza como terapia biológica en los síndromes linfoproliferativos crónicos de estirpe B, en enfermedades autoinmunes y en otras entidades donde hay proliferación de linfocitos B. Es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano que se obtiene por ingeniería genética, con eficacia y seguridad probadas, y que se puede usar como monoterapia o combinado con quimioterapia. En esta revisión se exponen los antecedentes históricos, la farmacología y las perspectivas de este medicamento.

The Rituximab tartrate is part of the first generation of anti-CD20 monoclonal antibodies used as biological therapy in stock 3 chronic lymphoproliferative syndromes, in autoimmune diseases, and in others entities where is present a B lymphocyte proliferation. It is a murine/human chimera monoclonal antibody obtained by genetic engineering, with a proven safety and effectiveness and that may be used as monotherapy or combined with chemotherapy. In present review are showed the historical backgrounds, the pharmacology and the perspectives of this drug.

Conexión entre inmunodeficiencia primaria y autoinmunidad

Inmunodeficiencia y autoinmunidad constituyen 2 polos de la respuesta inmunitaria que pueden interrelacionarse con cierta frecuencia. En este artículo se exponen los síndromes autoinmunes que son causados por inmunodeficiencias primarias. También se describen otras inmunodeficiencias primarias como la inmunodeficiencia variable común, el síndrome de hiper Ig M, la deficiencia selectiva de Ig A, la hipogammaglobulinemia ligada al cromosoma X, el síndrome de Di George, la enfermedad granulomatosa crónica, el síndrome de Wiskott Aldrich y los defectos del sistema complemento, las que pueden asociarse con frecuencia variable con manifestaciones autoinmunes, fundamentalmente hematológicas. El principal mecanismo inmunopatogénico es la estimulación antigénica persistente, debido a un defecto del sistema inmune para erradicar patógenos; además, se incluyen los defectos de células T reguladoras, desregulación en la proliferación homeostática secundaria a linfopenia y factores genéticos.

The immunodeficiency and the self-immunity are two poles the immune response that may have interrelation each other with some frequency. In present paper are showed the autoimmune syndromes caused by primary immunodeficiencies. Also, are described other primary immunodeficiencies including common variable immunodeficiency, the hyper Ig M syndrome, the selective of Ig A deficiency, the hypogammaglobulinemia linked to X chromosome, the Digeorge's syndrome, the chronic granulomatous diseases, the Wiskott Aldrich's syndrome, and the complement system defects, those that with a variable frequency may be associated with self-immune manifestations, mainly the hematologic ones. The immuno-pathogen leading mechanism is the persistent antigenic stimulation due to a immune system defect to remove pathogens; also, are included the regulatory T cells defects, deregulation in homeostatic proliferation secondary to linphopenia and genetic factors.

Hipertensión pulmonar en el adulto con anemia drepanocítica. Resultados preliminares

Se evaluaron 104 pacientes adultos con anemia drepanocítica clasificados en: grupo 1 (G1) pacientes sin hipertensión pulmonar (HTP) (n=74); y grupo 2 (G2) pacientes con HTP (n=30). Se observó disminución estadísticamente significativa para la hemoglobina, el hematócrito y la oximetría de pulso, y aumento significativo de los leucocitos, la deshidrogenasa láctica, la bilirrubina total e indirecta, la creatin-kinasa MB y la creatinina en los pacientes del G2. La prueba de X² mostró diferencia significativa entre los grupos para el síndrome torácico agudo (p=0,05) con mayor frecuencia en el G2. La frecuencia de HTP en el total de enfermos evaluados fue del 28,8 %. Las extrasístoles ventriculares fueron las alteraciones más frecuentes en el electrocardiograma en el G1, y la hipertrofia del ventrículo izquierdo en el G2; mientras que en el ecocardiograma Doppler fue la dilatación del ventrículo izquierdo en ambos grupos. De los casos diagnosticados con HTP (n=30), 27 (73,3 %) fueron clasificados como grado 1; 7 (23,3 %) grado 2 y 1 (3,4 %) grado 3.

A total of 104 adult patients presenting with sickle cell disease were assessed and classified into: group 1 (G1) patients without pulmonary hypertension (PHT) (n = 74) and group 2 (G2) patients with PHT (n = 30). There was a statistically significant decrease for hemoglobin, hematocrit and pulse oximeter and a significant increase of leukocytes, the lactic dehydrogenase, the total and indirect bilirubin, la MB creatine kinase and the creatinine in the G2-patients. The X² test demonstrate a significant difference among groups for the acute thoracic syndrome (p = 0,05) more frequent in the G2. The PHT frequency in all patients assessed was of 28,8%. The ventricular extrasystoles were the more frequent alterations in the electrocardiogram in the G1 and the left ventricle hypertrophy in the G2; whereas in the Doppler echocardiogram the more frequent as the left ventricle dilatation in both groups. From the cases diagnosed with PHT (n = 30), 27 (73,3%) were classified as 1 degree; 7 (23,3%) 2 and 1 degrees (3,4%) 3 degree.

**Efecto in vitro de una solución de Zingiber officinale Rosc. (jengibre) sobre la respuesta de linfocitos humanos de donantes sanos y enfermos con inmunodeficiencia celular**

El Zingiber officinale Rosc. (jengibre) es una especie que se ha utilizado por el hombre con diversos fines. Se estudió el efecto in vitro de una solución acuosa del rizoma de esta planta sobre los linfocitos de 30 donantes voluntarios de sangre y de 30 enfermos con diagnóstico de inmunodeficiencia celular, mediante la prueba de transformación linfoblástica, con el empleo de timidina tritiada, la técnica de formación de roseta activa y el ultramicrométodo inmunocitoquímico (UMICIQ). No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones experimentales sin jengibre y con jengibre, con diluciones de este desde 1:2 hasta 1:2048 en la prueba de transformación linfoblástica. En la roseta activa y en los marcadores de activación HLA-DR y CD25 no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los linfocitos sin jengibre y los cultivados con la dilución 1:128, tanto en los donantes sanos como los enfermos.

The Zingiber officinale Rosc (ginger) is a species used by man to different purposes. The in vitro effect of a aqueous solution from the rhizome of this plant on the lymphocytes of 30 volunteer blood donors and of 30 patients diagnosed with cellular immunodeficiency was studied by the lymphoblastic transformation test using tritiated thymidine, the technique of the rosette active formation and the immunocytochemical ultramicromethod (UMICIQ). There were not statistically significant differences among the experimental conditions with and without ginger with dilutions from 1:2 to 1:128 in the lymphoblastic transformation test. In the active rosette and in markers of the HLA-DR and CD25 activation there weren't statistically significant differences among lymphocytes without ginger and those cultured with a dilution 1:128 for healthy donors and for the patients.

Reacciones adversas del imatinib como droga de segunda línea en pacientes con leucemia mieloide crónica

El imatinib es un inhibidor sintético de la tirosina cinasa usado en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y considerado como la droga de primera línea para el tratamiento de la enfermedad. Los efectos adversos más comunes son: náuseas, dolores musculoesqueléticos, diarrea, erupción cutánea, fatiga y mielosupresión, a expensas, fundamentalmente, de la línea granulopoyética. Se realizó un estudio en 43 pacientes adultos (23 femeninos y 20 masculinos) con LMC Ph+ en fase crónica, atendidos en el Instituto de Hematología e Inmunología y en otros servicios de hematología del país. Todos los casos presentaron resistencia o intolerancia al tratamiento con interferón alfa recombinante (INFα) y recibieron terapia con imatinib (400mg/día) en el período comprendido entre abril del 2003 hasta julio del 2008. El 48,8 % de los pacientes no tuvieron reacciones adversas. Dentro de los efectos adversos no hematológicos, los más frecuentes fueron: 23,3 % dolores óseos, musculares o ambos; 23,3 % edemas; 20,9 % hipopigmentación de la piel; y 11,6 % nódulos subcutáneos. Dentro de las reacciones hematológicas, en el 14 % se diagnosticó la anemia hemolítica inmune por droga; en el 11,6 % la trombocitopenia inmune por droga; y en el 9,3 % bicitopenia.

Imatinib is a synthetic inhibitor of kinase-tyrosine used in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) and also is considered as the first-line drug for the treatment of this entity. The commonest side effects include: nausea, musculoskeletal pains, diarrhea, cutaneous eruption, fatigue and myelosuppression mainly at the expense of granulopoiesis line. A study was conducted in 43 adult patients (23 females and 20 males) presenting with CML pH+ in chronic phase, seen in the Hematology and Immunology Institute and in other Hematology services in our country. All cases showed resistance and intolerance to treatment with recombinant Alfa-Interferon (INFα) and Imatinib therapy (400 mg/day) from April, 2003 to July, 2008. The 48,8% of patients have not adverse reactions. The more frequent non-hematologic side effects include bone, muscular or both pain (23%), edema (23,3%); skin hypopigmentation (20,9%), and subcutaneous nodules (11,6%). In hematological reactions are included the drug-hemolytic anemia (14%) drug-immune anemia, drug immune thrombocytopenia (11,6%) and bicitopenia ( 9,3%).

Producción de suero de Coombs en carneros inmunizados con globulinas humana opsonizadas

Se obtuvo suero antiglobulínico (Coombs) con el empleo de un inóculo consistente en un inmunocomplejo (IC) inmunoglobulina (Ig) humana-antiglobulina humana en carnero, como opsonina para favorecer la respuesta inmune. Se inmunizaron 18 carneros divididos en 3 grupos de 6: el primero y el segundo destinados a producir anti-IgG y anti-C3, respectivamente. Estos, a su vez, subdivididos en subgrupo A: en el que se empleó el método tradicional de obtención de suero de Coombs; y B: en el que se usó el adyuvante completo de Freud en la dosis inicial y el IC en la fase de mantenimiento. Al tercer grupo solo se le administró el IC puro (subgrupo A) y en una dilución 1:200 (subgrupo B). En los carneros de los subgrupos 1B y 2B se obtuvieron títulos más elevados de anti-IgG y anti-C3dg, que en los inmunizados por el método tradicional. La respuesta de anticuerpos en los animales que se inmunizaron con los IC (3A y 3B), fue más rápida y de mayor título que las obtenidas por el método tradicional (1A y 2A) o el método combinado (1B y 2B). La respuesta en el subgrupo 3B fue más prolongada, al parecer por un efecto de dosis.

An antiglobulin serum (Coombs) was obtained using a consistent inoculums in a immunocomplex (IC) the human immunoglobulin (Ig)/human antiglobulin in the seep by example, the opsonin to favor the immune response. Eighteen sheeps were immunized divided into three groups of 6 each: The first and second aimed to produce anti-IgG and anti-C3, respectively. In turn, these were divided into the A subgroup: in which we used the traditional method of Coombs's serum obtaining and B group in which we used the Freud's whole adjuvant in initial dose and the IC in the maintaining phase. Third group received the pure IC (A subgroup) and at a dilution of 1:200 (B subgroup). In sheeps from the 1B and 2B subgroups it was possible to obtain higher titration of anti-IgG and anti-C3dg than those immunized by means of the traditional method. The antibody response in animals immunized with the ICs (3A and 3B) was faster and of higher titration than those obtained by traditional method (1A and 2A) or the combined method (1B and 2B). The response in the 3B subgroup was lengthier apparently by a dose effect.

Heterocigosis de la Hb Q^India (a⁶⁴ (E13) ASP ®HIS) y -a^3,7 thalassemia. Primer informe desde Argentina

Hemoglobine (Hb) Q-India is an innocuous aglobin variant: a64 Asp ® His. DNA sequencing studies have shown that the Hb Q India mutation is GAC ® CAC in codon 64 of the a1 gene. Hb Q-India is a well-known hemoglobin variant in South-East Asia but only isolated case reports exist in literature to describe this rare entity in the rest of de world. The variant has been found with various forms of aand ß thalassemia. This hemoglobin has the same electrophoretic mobility as Hb S. We report, for the first time, the identification of Hb Q-India in an Argentinian woman (her parents came from Gibraltar), referred to our laboratory bearing a mild microcytic hypocromic anemia; a co-inherited a+ thalassemia (-a3.7 th) was also found.

La hemoglobina (Hb) Q India es una hemoglobina anormal e inocua que afecta la cadena a de esta. Los análisis de secuencia han demostrado que la mutación se encuentra en el codon 64 GAC ® CAC del gen a1. Si bien es una variante muy conocida en el sudeste asiático, solo se han reportado pocos casos en el resto del mundo. Esta hemoglobina anormal se ha encontrado asociada con diversas formas de a y ß talasemia y su posición electroforética es idéntica a la de la Hb S. Reportamos, por primera vez, la identificación de la Hb Q India en una mujer Argentina (cuyos padres procedían del Peñón de Gibraltar), enviada a nuestro laboratorio por padecer de anemia microcítica hipocrómica, en la que se encontró también la coexistencia de a+ talasemia (-a3,7 th).

Linfohistiocitosis hemofagocítica. Informe de un caso: A case report

El síndrome hemofagocítico es un desorden del sistema fagocítico-mononuclear que se caracteriza por una proliferación histiocítica generalizada y benigna con fenómeno de hemofagocitosis. Se presenta un caso de linfohistiocitosis hemofagocítica en un recién nacido de 17 días, con hepatoesplenomegalia, pancitopenia y serología positiva para citomegalovirus. Se hace el diagnóstico; se trata con protocolo para linfohistiocitosis hemofagocítica, con remisión completa del paciente.

The hemophagocytosis syndrome is a disorder of the phagocytic-mononuclear system characterized by a systemic and benign histiocytic proliferation with hemophagocytosis phenomenon. This is a case diagnosed with a hemophagocytic lymphohistiocytosis in a newborn aged 17 presenting with hepatosplenomegaly, pancytopenia and cytomegalovirus-positive serology. Diagnosis is made; is treated with hemophagocytic lymphohistiocytosis protocol a total remission of patient.

Implante percutáneo de células mononucleares de sangre periférica movilizadas con factor estimulante de colonias granulocíticas, en la osteoartrosis de rodilla. Primer caso comunicado en Cuba

La enfermedad articular degenerativa, también conocida como osteoartrosis, afecta al 10 % de los adultos mayores de 60 años de edad. Se caracteriza principalmente por dolor de la articulación afectada, crepitación, rigidez matinal y limitación progresiva de los movimientos de esa articulación. Todo esto conduce a un desgaste parcial o completo del cartílago articular. El tratamiento de la osteoartrosis de la rodilla constituye un gran desafío. Los avances recientes en el uso de la medicina regenerativa sugieren que las células madre adultas pudieran representar una alternativa promisoria en el tratamiento de esta enfermedad. En una paciente femenina de 61 años de edad con osteoartrosis de la rodilla, se realizó el implante percutáneo de células mononucleares autólogas movilizadas a la sangre periférica mediante el factor estimulante de colonias granulocíticas, y se logró una rápida mejoría clínica y radiológica. Este resultado sugiere que el proceder empleado es un método factible, simple, seguro y menos costoso, para el tratamiento de las lesiones degenerativas articulares.

The degenerative joint disease, also known as osteoarthrosis affects to 10% of elderlies aged 60. It is mainly characterized by pain in the involved joint, crepitation, morning stiff and a progressive limitation of movement of that joint leading to a partial or total wear of articular cartilage. The treatment of the knee osteoarthrosis is a great challenge. The recent advances in use of regenerative medicine suggest that adult stem cells could represent a promisor alternative in the treatment of this entity. In a female patient aged 61 presenting with knee osteoarthrosis authors placed a percutaneous implant of autologous mononuclear cells mobilized to peripheral blood by granulocyte colony-stimulating factor achieving a fast clinical and radiological improvement. This result suggests that the procedure used is a feasible, simple, safe and less expensive method for treatment of articular degenerative lesions.