Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia

Avances en el diagnóstico y tratamiento de la leucemia promielocítica en Cuba

Razones para un banco de sangre de cordón umbilical en el Instituto de Hematología e Inmunología de Cuba

Durante los últimos 45 años, el trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas ha sido una modalidad de tratamiento cada vez más utilizada en la curación de hemopatías malignas y otras enfermedades genéticas como la drepanocitosis y algunas inmunodeficiencias primarias. Sin embargo, la falta de donantes adecuados, por carecer los pacientes de hermanos que puedan ser histocompatibles, ha hecho necesaria la búsqueda de alternativas en donantes "no relacionados" para garantizar la eficacia y seguridad del trasplante. Una fuente muy utilizada es la sangre de cordón umbilical (SCU); el primer trasplante con SCU se realizó en 1989 y en los últimos 25 años este tipo de trasplante se ha aplicado ampliamente en los países desarrollados. Los bancos de SCU se han convertido en una reserva de importancia para estos tratamientos y para la terapia celular regenerativa, por sus múltiples ventajas. Contar con un banco público de SCU en Cuba es una necesidad para el desarrollo del Sistema Nacional de Salud que permitiría unir nuestros esfuerzos a la comunidad científica internacional en la lucha por una salud pública mejor para nuestro pueblo y otros pueblos del mundo, en particular para la América Latina.

During the last 45 years, alogenic stem cell transplant has been an every day most used form of treatment for the cure of malignant hemopathies and other genetic disorders such as sickle cell disease and some primary immunodeficiencies. Nevertheless, the lack of adequate donors caused by not having the patients possible histocompatible relatives has made it necessary to look for alternatives in "non related"donors to guarantee the efficacy and security of the transplant. A commonly used source is cord blood (CB); the first transplant was made in 1989 and in the last 25 years it has been widely applied in developed countries. CB banks have become an important reserve for these treatments and for regenerative cell therapy, due to their multiple advantages. Having a public CB bank in Cuba is a need for the development of our National Health System which will allow us to join our efforts with the international scientific community in the struggle for a better health care for our people and other countries of the world, particularly Latin America.

Evolución de la nomenclatura de los factores del sistema de antígenos leucocitarios humanos

La nomenclatura del sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA, del inglés human leukocyte antigens) ha sido objeto de numerosas modificaciones según se han descubierto y caracterizado sus factores. Los avances en el campo de la biología molecular motivaron las variaciones nominales más importantes en el llamado complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex). En la actualidad, un nombre de alelo se forma por el prefijo "HLA", seguido por un guión (-) y luego el nombre del gen A, B, C, DP, DQ o DR. Después del encabezamiento se coloca un asterisco (*) como separador y cuatro campos numéricos delimitados entre sí por dos puntos (:). El primer campo describe el grupo del alelo, que corresponde frecuentemente con la denominación serológica; y el segundo campo indica la proteína específica. Los alelos que difieren solo por sustituciones de nucleótidos sinónimos en la secuencia codificadora se muestran en un tercer campo; los que solo presentan diferencias en una región no codificadora, se precisan por el cuarto campo. Se puede incorporar además, un sufijo para indicar el estado de expresión del alelo: "N" para "nulo", "L" para "bajo", "S"para "secretado" sin expresión en membrana, "C" para "citoplasmático", "A" para "aberrante" por dudas en la expresión del antígeno y "Q" para "cuestionable", en el caso de mutaciones que afecten los niveles normales de expresión.

The nomenclature for the Human Leukocyte Antigen (HLA) system has been modified as its factors were been discovered and characterized. The progress in the molecular biology field led the most important nominal changes in the so call Major Histocompatibility Complex (MHC). At present, an allele name is formed by the prefix "HLA" followed by a hyphen (-) and the name of the gene A, B, C, DP, DQ or DR. After the lead an asterisk (*) is used as a separator and it is followed by four numeric fields delimited each other by two colons (:). The first field describes the allele group and frequently corresponds with the serology name, and the second field indicates the specific protein. The third field shows a synonymous nucleotide substitution; the fourth one shows differences in a non-coding region. Suffixes could be used to denote changes in the antigen expression: "N" for null, "L" for "low", "S" for secreted without membrane expression, "C" for cytoplasmatic, "A" for aberrant, when doubts in the expression; and «Q» for questionable, in case of mutations that could affect the normal expression levels.

Dosis moderadas de hidroxiurea en niños con drepanocitosis y accidente vascular encefálico. Resultados preliminares

Twenty children with sickle cell anemia, two with SC hemoglobinopathy and one with S/â0 thalassemia were treated, with a previous stroke or abnormal ultrasound transcranial Doppler (TCD) flow velocities more than 170 cm/s. The mean follow-up was of 41 ± 19 months. Hydroxyurea (HU) at a dose of 25 mg/kg/day associated with chronic transfusion therapy, was administrated during one year to patients with stroke. Patients with abnormal TCD received only HU at the same dose. There was a significant decrease of stroke (p <0.02) and TCD flow velocities in the right middle cerebral artery (p <0.003). It was necessary to associate chronic transfusion therapy in three children with high velocities in TCD without stroke, due to the lack of response to the treatment with HU. The combination of HU and transfusions during one year can be useful for stroke therapy and prevention.

Se trataron 20 niños con anemia drepanocítica, dos ellos con hemoglobinopatía SC y uno con S/â0 talasemia con accidente vascular encefálico o Doppler transcraneal con velocidades del flujo sanguíneo mayor de 170 cm/s. La media de seguimiento fue de 41 ± 19 meses. En los pacientes con accidente vascular encefálico se administraron 25 mg/kg/día de hidroxiurea y se realizó régimen de transfusión crónica por un año. En los niños con Doppler transcraneal patológico se administró la hidroxiurea sola en igual dosis. Hubo una disminución significativa del número de accidentes vasculares encefálicos (p <0.02) y de la velocidad del flujo sanguíneo en la arteria cerebral media derecha (p <0.003). En tres niños con velocidades de flujo muy aumentadas en el Doppler transcraneal sin accidente vascular encefálico fue necesario asociar régimen de hipertransfusión por no respuesta al tratamiento. La asociación de hidroxiurea y transfusiones de glóbulos rojos durante un año pueden ser útiles en el tratamiento y prevención del accidente vascular encefálico.

Caracterización inmunofenotípica de pacientes con leucemia mieloide aguda

Introducción: la leucemia mieloide aguda incluye un grupo heterogéneo de neoplasias caracterizadas por una expansión clonal de mieloblastos, cuya clasificación involucra varios criterios, incluidos los inmunológicos. Objetivo: caracterizar el inmunofenotipo de los pacientes con leucemia mieloide aguda evaluados en el Instituto de Hematología e Inmunología. Métodos: se realizó un estudio descriptivo transversal de los pacientes diagnosticados con este tipo de leucemia, cuyas muestras de sangre fueron procesadas en el Departamento de Inmunología en el período 2008-2012. Se usó un ultramicrométodo inmunocitoquímico que utiliza un panel de anticuerpos monoclonales específicos de antígenos mieloides y linfoides. Las variables analizadas fueron: edad, sexo, subtipo de leucemia y expresión de marcadores inmunológicos, cuyas asociaciones fueron analizadas con los estadígrafos Chi-cuadrado y coeficiente de correlación de Spearman. Resultados: se estudiaron 58 pacientes, 28 del sexo femenino y 30 del masculino. El grupo de edad predominante fue de 0 a 9 años con una mediana de 26 años. El subtipo M4 resultó el más frecuente (30,4 %). Los subtipos M4 y M7 predominaron en niños, mientras que el M0, predominó en adultos, con diferencias estadísticamente significativas (p d»0,05). La combinación de los antígenos panmieloides CD13 y CD33 se presentó en el 91 % de los enfermos. Las combinaciones de CD13/CD33, CD14/CD15, CD33/CD14 y CD33/CD15 mostraron correlación significativa. En el 20,6 % de los pacientes evaluados, fueron detectados, además, antígenos linfoides. No se encontraron diferencias significativas en cuanto al sexo y la edad. El antígeno CD7 fue el más expresado, seguido de los antígenos: CD3, CD20, CD22 y CD79, en igual proporción. Conclusiones: el inmunofenotipaje celular demostró ser un procedimiento útil para confirmar el diagnóstico morfológico y clínico de la leucemia mieloide aguda.

Introduction: Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous group of diseases characterized by clonal expansion of myeloblasts; its classification involves several criteria, including the immunological one. Objective: To characterize the immunophenotype of patients with acute myeloid leukemia who were evaluated at the Institute of Hematology and Immunology. Methods: A descriptive study of patients diagnosed with this kind of leukemia, whose blood samples were processed at the Department of Immunology during 2008-2012. An immunocytochemical ultramicromethod that uses a panel of monoclonal antibodies specific for myeloid and lymphoid antigens was applied. The variables analyzed were age, sex, subtype of leukemia and expression of immunological markers; their association was analyzed with the Chi-square test and Spearman's rank correlation coefficient. Results: The study covered 58 patients; 28 were males and 30 females. The predominant age group was 0 - 9 years with a median of 26 years. M4 subtype was the most common (30,4%). M4 and M7 subtypes predominated in children, while M0 predominated in adults with statistically significant differences (p d» 0,05). The combination of pan-myeloid antigens CD13 and CD33 was present in 91% of patients. Combinations of CD13/CD33, CD14/CD15, CD33/CD14 and CD33/CD15 showed significant correlation. In 20,6 % of patients tested, lymphoid antigens were also detected. In this group, no significant differences by gender and age. CD7 antigen was the most expressed followed by antigens: CD3, CD20, CD22 and CD79, in equal proportion. Conclusions: Immunophenotyping of leukemia cells appeared as a useful tool to confirm the morphological and clinical diagnosis of acute myeloid leukemia.

Resultados del tratamiento de la Leucemia Linfoide Aguda del niño en Cuba

Introducción: la leucemia linfoide aguda (LLA) es la enfermedad maligna más frecuente en la infancia y la primera que se trató con un protocolo común en Cuba. Se han aplicado diferentes protocolos a lo largo del tiempo y actualmente existen en el país 10 centros que tratan niños con LLA. Objetivo: presentar los resultados alcanzados en el tratamiento de la LLA desde 2002 hasta 2008 con el protocolo del grupo ALLIC (Acute Lymphoblastic Leukemia Intercontinental). Métodos: se trataron 166 niños menores de 18 años al inicio de la enfermedad. Para conformar los grupos pronóstico se utilizaron diferentes criterios que incluyeron la edad y el número de leucocitos en el momento del diagnóstico, las alteraciones moleculares y la respuesta al tratamiento. Resultados: la supervivencia libre de eventos (SLE) a los 4 años fue del 69 % y la supervivencia global del 78 %. La SLE en los diferentes grupos pronósticos fue del 85 % para los pacientes de riesgo estándar, 77 % para los de riesgo intermedio y 59 % para los de riesgo alto. El porcentaje de remisión inicial fue inferior al obtenido por el grupo total. La mayoría de las muertes ocurrieron al inicio de la aplicación del protocolo. La recaída hematológica fue la causa más frecuente de terminación de la remisión completa. Las recaídas del sistema nervioso central, las testiculares y las combinadas fueron inferiores al 5 %. La presencia de reordenamientos genéticos del tipo bcr/abl o MLL/AF4 se confirmaron como elementos de muy mal pronóstico. Conclusiones: estos resultados, aunque son susceptibles de ser mejorados, muestran un nivel adecuado, sobre todo si se tiene en cuenta que se han logrado en un país en vías de desarrollo.

Introduction: Acute lymphoid leukaemia (ALL) is the most frequent malignant disease in childhood and the first one to be treated with a common protocol in Cuba. Different protocols have been used and at present there are 10 health centers in Cuba treating children with ALL. Objective: To present the results achieved in the treatment of ALL from 2002 to 2008 with protocol ALLIC (Acute Lymphoblastic Leukemia Intercontinental). Methods: 166 children under 18 years old at the beginning of the disease were treated. Different criteria were used to make prognostic groups which included age and leukocyte counts in the peripheral smear at diagnosis, DNA molecular rearrangements and response to therapy. Results: Event free survival (EFS) after 4 years for the whole group was 69 % and overall survival (SV) was 78 %. EFS in the different prognostic groups were 85 % for standard risk patients, 77 % for the intermediate risk group and 59 % for high risk children. Percentage of initial remission in our patients was lower than the one obtained for the whole group. The majority of early deaths occurred at the beginning of the protocol application. Bone marrow relapses were the more frequent ones. Central nervous system, testicular or combined relapses were lower than 5 %. DNA rearrangements for bcr/ abl or MLL/AF4 were signs of very bad prognosis. Conclusions: These results, even when susceptible to be better, show an adequate level considering that they were achieved in a developing country.

Aspectos diagnósticos, evolutivos y terapéuticos de la leucemia mieloide crónica

Introducción: la leucemia mieloide crónica (LMC) es un síndrome mieloproliferativo crónico caracterizado por la presencia de una alteración citogenética en las células proliferantes, el cromosoma Filadelfia (Ph), que da lugar a la formación de un gen híbrido BCR-ABL, fundamental en la patogénesis de la enfermedad. Objetivo: describir el comportamiento de esta enfermedad en los pacientes tratados en el Instituto de Hematología e Inmunología. Métodos: se estudiaron las características de esta enfermedad en sus aspectos diagnósticos, evolutivos y terapéuticos, en los pacientes atendidos desde marzo de 1974 hasta junio de 2012. Resultados: el grupo de edad que predominó para ambos sexos fue de 30 a 39 años. El 21 % de los pacientes se encontraban asintomáticos en el momento del diagnóstico. La esplenomegalia fue el signo predominante en el 64 % de los pacientes. Los hallazgos iniciales más significativos del hemograma consistieron en leucocitosis, basofilia y anemia. El 81 % de los casos se encontraba en fase crónica al inicio de la enfermedad. La mayoría de los pacientes debutaron con niveles de LDH elevados. Se observó el cromosoma Filadelfia en el 68 % de los pacientes a quienes se les realizó estudio citogenético. El estudio del reordenamiento del gen BCR/ABL se realizó en el 70 % de los casos, siendo positivo en su totalidad. La media de supervivencia en relación con el tratamiento fue mayor en los pacientes tratados con mesilato de imatinib desde el momento del diagnóstico (11.7 años). La media de supervivencia global es de 11.44 años y la mediana es de 8.18 años. Conclusiones: todos los parámetros demográficos, clínicos, de laboratorio y terapéuticos coincidieron con lo descrito en la literatura, excepto la edad de aparición de la LMC que evidenció una disminución.

Introduction: Chronic myeloid leukemia (CML) is a chronic myeloproliferative syndrome characterized by the presence of a citogenetic alteration in proliferant cells, the Philadelphia chromosome (Ph), giving rise the formation of a hybrid gene BCR-ABL, with a fundamental role in the pathogenesis of the disease. Objective: To describe the clinical behavior of the illness in patients treated at the Institute of Hematology and Immunology. Methods: Characteristics according to diagnose, evolution and therapeutic aspects of the patients treated at from March 1974 to June 2012 were studied. Results: The age group that prevailed for both sexes was 30-39 years; 21 % of the patients were asintomatic at diagnosis. Splenomegaly was the predominant sign in 64 % of the patients. The most significant initial discoveries on blood film were leucocytosis, basophillia and anemia; at debut 81 % of the patients were in chronic phase. Most patients debuted with high levels of LDH. Ph chromosome was observed in 68 % of individuals with cytogenetc studies. The BCR/ABL gene was detected in every patient with molecular studies. The mean of survival in relation to treatment was higher in patients treated with imatinib mesilate at diagnosis (11.7 years). The mean of global survival was 11.44 years with the median of 8.18 years. Conclusion: All demographic, clinical, laboratory and therapeutic parameters coincided with the literature with the exception of a lower age at onset of CML.

Hemocromatosis hereditaria tipo I: a propósito de cuatro casos confirmados

La hemocromatosis hereditaria es un trastorno genético. En los últimos años se ha profundizado en el conocimiento de su fisiopatología y diagnóstico. Estos síndromes se caracterizan por sobrecarga de hierro y se distinguen varios subtipos de acuerdo con la mutación existente. Dentro de ellas, las mutaciones en el gen HFE o hemocromatosis hereditaria tipo I es la más común. Esta enfermedad tiene una gran morbilidad y mortalidad asociada a la sobrecarga del mineral. Se presentan 4 pacientes en los que por primera vez en Cuba se identificaron las mutaciones del gen HFE.

Hereditary hemochromatosis is a genetic disorder. Detailed studies on its physiopathology and diagnosis have been carried out over the last years. The syndromes are characterized by iron overload and several subtypes are distinguished according to the existing mutation. Among them, the mutations in HFE gene or hereditary hemochromatosis type I is the most common. This disease has a great morbidity and mortality associated to mineral overload. For the first time in Cuba, we report four patients with confirmed mutations in HFE genes.

Desarrollo normal del embarazo en dos pacientes con leucemia mieloide crónica tratadas con interferón-a

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un trastorno clonal que generalmente se diagnostica con facilidad porque las células leucémicas en más del 95 % de los pacientes presentan una anomalía citogenética característica, el cromosoma Filadelfia (Ph). El embarazo no tiene un efecto adverso sobre la enfermedad, pero esta puede comprometer potencialmente la circulación placentaria por leucoestasis, puede provocar bajo peso al nacer, nacimiento prematuro y aumento de la mortalidad. El mesilato de Imatinib se usa como terapia de primeria línea en estos pacientes pero existen numerosos reportes sobre su acción teratogénica. El interferón-á es considerado la droga de elección en el tratamiento durante el embarazo. Se describen dos pacientes con diagnóstico de LMC y embarazo tratadas con interferón-a; la primera al diagnóstico de la enfermedad y la segunda a los 3 años de tratamiento con mesilato de Imatinib, el cual suspendió un mes antes de la gestación. Los dos embarazos se desarrollaron satisfactoriamente al igual que los fetos y nacieron dos niños con buena vitalidad que actualmente están sanos y con un desarrollo psicomotor normal.

Chronic myeloid leukemia (CML) is a clonal dysfunction with easy diagnosis since more than 95 % of the leukemia cells present a citogenetic chromosome Philadelphia (Ph) anomaly. The pregnancy has no adverse effect on the illness, but the leucoestasis potentially can commit the placental circulation and cause underweight born, premature birth and the increase of mortality. The imatinib mesylate is the first line therapy for the disease but there are numerous reports about its teratogenic action. The alpha-interferon is the drug of election for treatment during pregnancy. Two patients with CML and pregnancy treated with alpha-interferon are described. The first one treated at diagnosis and the second one after 3 years of treatment with imatinib mesylate which was suspended one month before. The two pregnancies developed satisfactorily same as the fetuses and two children were born with good vitality and healthy with normal psychomotor development.

Hipoplasia tímica en un niño con fibrosis quística

La fibrosis quística es la enfermedad autosómica recesiva más frecuente en poblaciones caucásicas; en Cuba, uno de cada 5 000 recién nacidos están afectados. En 1989 fue clonado el gen regulador de la conductancia transmembranal de la fibrosis quística e identificada su mutación principal, F508del. Desde entonces han sido descritas más de 1 300 mutaciones diferentes en este gen. El timo es el principal órgano de maduración de los linfocitos T, es relativamente grande y muy activo al nacer. El síndrome de Di George, descrito en 1965, incluye varias malformaciones congénitas y déficit inmunológico, principalmente de células T por hipoplasia del timo. Actualmente existen criterios definitivos, probables y posibles que diagnostican la entidad y se reportan síndromes completos y parciales en dependencia de los síntomas y signos presentes en el enfermo; sin embargo, puede observarse hipoplasia severa del timo en pacientes sin diagnóstico de Di George. Se presenta el caso de un paciente pediátrico en el que se define el diagnóstico de fibrosis quística por estudios moleculares y se identifica como homocigótico para la mutación F508del con hipoplasia severa del timo.

Cystic fibrosis is the most common autosomal recessive disease in Caucasian populations; in Cuba, one in 5 000 newborns are affected. In 1989, the conductance regulator gene for cystic fibrosis transmembrane was cloned and its main mutation F508del was identified. Since then, over 1 300 different mutations in the gene have been described. The thymus is the primary organ of T cell maturation, is relatively large and very active at birth. DiGeorge syndrome, described in 1965, includes several birth defects and immune deficits, mainly of T cells by thymic hypoplasia. Currently, definitive, probable and possible criteria to diagnose the entity exist as well as reports of full and partial syndromes depending of symptoms present in the patient; nevertheless, severe thymic hypoplasia can be observed in patients without diagnosis of Di George. We report the case of a pediatric patient with diagnosis of cystic fibrosis by molecular studies identified as homozygous for the mutation F508del with severe thymic hypoplasia.

Síndrome de Evans Fisher asociado con esclerodermia

El síndrome de Evans Fisher, descrito por primera vez en 1951, es un desorden autoinmune caracterizado por la presencia simultánea o secuencial de anemia hemolítica, trombocitopenia inmune y, en ocasiones, neutropenia inmune; con una prueba de antiglobulina directa positiva. Puede ser de causa primaria o secundaria a otras condiciones, como el lupus eritematoso sistémico, los síndromes linfoproliferativos o inmunodeficiencias primarias. Es muy rara su asociación con la esclerodermia. Con el término esclerodermia, que en sentido literal significa piel dura, se designa un grupo de enfermedades y síndromes que tienen como característica común la induración y el engrosamiento cutáneos. Se caracteriza por la presencia de un depósito excesivo de los componentes del tejido conjuntivo, expresado en forma de fibrosis hística, y por alteraciones estructurales del lecho vascular. Con un cuadro clínico muy amplio, afecta fundamentalmente la piel y ciertos órganos internos, como tubo digestivo, pulmón, corazón y riñón. Se presenta una paciente femenina de 75 años de edad, piel negra, con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, cardiopatía isquémica y esclerodermia, esta última diagnosticada seis meses antes de su ingreso. Acudió por decaimiento marcado, palidez cutáneo-mucosa intensa y petequias generalizadas. En los estudios realizados se detectó anemia y trombocitopenia severas, reticulocitosis, prueba de antiglobulina directa positiva e hipercelularidad medular con hiperplasia severa de los sistemas megacariopoyético y eritropoyético. Se diagnosticó un síndrome de Evans Fisher y se trató con esteroides e inmunomoduladores; se logró la mejoría clínica y la remisión hematológica.

The Evans syndrome, first described in 1951, is an autoimmune disorder characterized by the simultaneous or sequential development of hemolytic anemia and immune thrombocytopenia or immune neutropenia. It may be of primary origin or secondary to other diseases or conditions such as systemic lupus erythematosus, lymphoproliferative disorders or primary immunodeficiencies. Its association with scleroderma is considered very rare. The word scleroderma, which literally means hard skin, designates a group of diseases and syndromes of common feature in induration and thickening the skin. It is characterized by the presence of excessive deposition of connective tissue components, expressed as histic fibrosis, and structural alterations of the vascular bed. With a broad clinical view, it primarily affects the skin and certain internal organs such as gastrointestinal tract, lung, heart and kidney. We present a 75 year-old female, black skin, with a history of hypertension, type 2 diabetes, ischemic heart disease and scleroderma, the latter diagnosed six months before admission. The patient referred marked weakness, pale skin and generalized petechiae. The complete blood count detected severe anemia, thrombocytopenia and reticulocytosis. Other studies showed positive direct Coombs test and severe hypercellularity. Evans Fisher syndrome was diagnosed and treated with steroids and immunomodulators; clinical improvement and hematologic remission was achieved.

El hemograma: nueva clasificación y perspectivas

Un breve análisis que lleva implícita una convocatoria