Revista Cubana de Farmacia

Benefits and risks of calcium supplements

Development of Compvit-B^® injectable formulation

Introducción: el incremento de la incidencia de las polineuropatías en Cuba a principio de la década de los 90 del pasado siglo, hizo necesario la aplicación de medicamentos con propiedades antineuríticas, compuestos por vitaminas del grupo B, que hasta el momento no existían en el país por los altos precios a los que se comercializan internacionalmente. Objetivo: obtener una formulación que en su composición contenga una asociación de altas dosis de las vitaminas B1, B6 y B12, cuyos efectos positivos en el tratamiento de las neuropatías ya son conocidos. Métodos: se evaluaron integralmente ocho variantes diferentes de una formulación inyectable, con la presencia o no de etilendiaminotetraacético (EDTA) y alcohol bencílico, y el proceso de liofilización incluido o no en su flujo productivo de acuerdo con la propuesta de la tecnología del fabricante. Resultados: se seleccionó la variante 8, la que cumple con los parámetros establecidos por la tecnología del fabricante y el Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED). Se obtuvo un producto farmacéutico inyectable, liofilizado de factura nacional llamado Compvit-B®, compuesto por 100 mg de B1, 100 mg de B6 y 5 000 µg de B12, que cumple con las especificaciones propuestas y que exigen los órganos regulatorios en la producción de medicamentos para uso humano. Conclusiones: La variante seleccionada permitió desarrollar el producto farmacéutico Compvit-B® que es un medicamento farmacológicamente estable y de calidad, y cuya licencia sanitaria para su generalización y producción fue otorgada por el CECMED.

Introduction: at the beginning of the 1990´s, the increased incidence of polyneuropathies in Cuba made it necessary to apply vitamin B group-derived drugs with neuroprotective properties. this kind of drugs was infrequent in the country at that time because of their high prices at the international market. Objectives: to obtain a formulation containing a combination of high dose of vitamins B1, B6 and B12 which have known positive effects on the treatment of neuropathies. Methods: comprehensive assessment of eight different variants of injectable formulation, with or without ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and benzyl alcohol, and of the lyophilization process included in the flow of production or not, in line with the technology suggested by the manufacturer. Results: the variant number 8 was selected since it meets the set parameters according to the manufacturer's technology and to the Center for the State Quality Control of Drugs. A Cuban-made injectable and lyophilized pharmaceutical called Compvit-B®, made up of 100 mg B1, 100 mg B6 and 5 000 µg B12, was obtained. It meets the established specifications and the requirements by the regulatory bodies for the manufacture of drugs for human use. Conclusions: the selected variant allowed developing the Compvit-B ® pharmaceutical, which is a pharmacologically stable drug of quality, and the health licensing for the general use and the production of this drug was granted by the Center for the State Quality Control of Drugs (CEDMED)

Validation of a chromatographic method for quantitation of 50 µg/mL Latanoprost in a Cuban eye drops

Introducción: el latanoprost está indicado para el tratamiento de la presión intraocular elevada en pacientes con hipertensión ocular o glaucoma de ángulo abierto. Objetivo: desarrollar y validar un método analítico por cromatografía líquida de alta resolución, aplicable al control de la calidad del latanoprost 50 µg/mL, colirio. Métodos: para cuantificar el principio activo en el producto terminado, la separación se realizó a través de una columna cromatográfica Altima C-18 (10 µm) (250 × 4 mm), con detección ultravioleta a 205 nm, empleando una fase móvil compuesta por acetonitrilo-buffer fosfato pH 4,5 (650:350) y la cuantificación de este frente a una muestra de referencia con el método del estándar externo. Resultados: los resultados de los parámetros evaluados en la validación del método se encontraron dentro de los límites establecidos. Conclusiones: el método analítico desarrollado y validado por cromatografía líquida de alta resolución para el control de la calidad del colirio de latanoprost 50 µg/mL, resultó específico, lineal, exacto y preciso en el rango de concentraciones estudiadas, por lo que puede emplearse de manera confiable y segura.

Introduction: Latanoprost is indicated to treat high intraocular pressure in patients suffering from ocular hypertension or from open angle glaucoma. Objective: to develop and to validate a high performance liquid chromatography-based analytical method for quality control of 50 µg/mL Latanoprost eye drops. Methods: to quantify the active principle of the final product, the separation was performed through Altima C-18 chromatographic column (10 µm) (250 × 4 mm), with ultraviolet detection at 205 nm, and a mobile phase made up of acetonitryle-phosphate buffer of pH= 4.5 (650:350). The quantification of the principle against a reference sample was carried out with the external standard method. Results: the results of the evaluated parameters in the validation of the method were found to be within the set limits. Conclusions: the developed and validated high performance liquid chromatography-based analytical method for the quality control of 50 µg/mL Latanoprost eye drops proved to be specific, linear, exact and precise within the range of the studied concentrations; therefore, it may be safely and reliably used.

Stability study of a Cuban formulation of Albendazole tablets

Introducción: el albendazol es un medicamento cuya acción farmacológica lo define como un antihelmíntico de amplio espectro. Como parte del proceso de desarrollo de la industria farmacéutica cubana, se ha investigado e introducido una tecnología para la producción de tabletas de 200 mg de albendazol. Objetivo: evaluar la estabilidad química y microbiológica del medicamento. Métodos: tres lotes de 5 kg cada uno fueron preparados acorde con el proceso tecnológico desarrollado previamente. Los lotes elaborados se dividieron a la mitad; una parte se envasó en frascos plásticos de polietileno de alta densidad (formato No. 8), con tetina, tapa de rosca y sello de inviolabilidad por 10 tabletas, y la otra parte, en sobres termoconformados de PVC y aluminio por 10 tabletas. Estudios de estabilidad acelerada y de vida de estante se realizaron, aplicándose un método de análisis por cromatografía líquida de alta resolución descrito en la farmacopea americana, al cual previamente se le evaluó su especificidad. Las muestras se colectaron a tiempo 0, 1, 2, 3 y 6 meses para el estudio de estabilidad acelerado y a tiempo 0, 6, 12, 18 y 24 meses para la estabilidad por vida de estante. Resultados: se comprobó que los lotes al inicio cumplieron con los parámetros de calidad establecidos para el producto según la técnica de análisis. Los estudios de estabilidad acelerada a la temperatura de 40 ºC, del comportamiento del producto frente a la luz y del comportamiento frente a la humedad mostraron que el medicamento no sufrió variaciones apreciables en estas condiciones. Conclusiones: los estudios de estabilidad realizados demostraron que la tecnología cubana desarrollada para la elaboración de tabletas de albendazol es idónea, lo que garantiza que el medicamento mantenga sus parámetros de calidad química y microbiológica durante 24 meses.

Introduction: Albendazole is a medication whose pharmacological action defines it as wide-spectrum anti-helminthic. As part of the process of the Cuban pharmaceutical industry development, a new technology for the production of 200 mg Albendazole tablets was researched and implemented. Objective: to evaluate the chemical and microbiological stability of the drug. Methods: three batches of 5 kg each were prepared according to the previously developed technological process. They were divided into two parts. One half was packed in high density plastic polyethylene reservoirs (format number 8) containing 10 tablets, with threaded cap and tamper-proof seal, whereas the other half was placed in 10-tablet thermoformed PVC and aluminum packets. Chemical stability and shelf-life studies were conducted on the basis of the high performance liquid chromatography method described in the US Pharmacopea, the specificity of which was previously determined. The samples were collected at 0, 1, 2, 3 and 6 months for the accelerated stability study whereas they were gathered at 0, 6, 12, 18 and 24 months for the shelf-life stability study. Results: it was confirmed that the batches met at the beginning the set quality parameters for the product as per the analysis technique. The studies of accelerated stability at 40° and of the product's behavior on light and on humidity showed that Albendazole did not suffer sizeable variations under these conditions. Conclusions: the stability studies proved that the technology developed in Cuba for Albendazole tablet manufacture is optimal, which assures the chemical and microbiological quality of the drug for 24 months.

The redox state of VIH/AIDS patients suffering chronic renal failure and undergoing hemodyalisis

Introducción: el balance redox alterado en el curso de la insuficiencia renal crónica ha sido considerado un factor contribuyente a la morbilidad y mortalidad de la enfermedad y un factor asociado a la progresión de la infección por sida. Objetivo: valorar el estado redox en pacientes infectados por VIH con insuficiencia renal crónica que requirieron hemodiálisis. Métodos: se realizó un estudio de casos y controles en 20 pacientes VIH/sida con insuficiencia renal crónica y 40 individuos aparentemente sanos. Se realizaron determinaciones de malonildialdehído, glutatión, superóxido dismutasa, catalasa, productos avanzados de la oxidación de proteínas, hidroperóxidos y potencial de peroxidación, conjuntamente con los marcadores de progresión: conteo de linfocitos T CD4+ y carga viral y una serie de determinaciones hemoquímicas y hematológicas. El análisis se realizó antes, a los 30 min y a los 240 min del tratamiento dialítico. Estadísticamente se verificaron los supuestos de igualdad de varianza y normalidad de las variables, y en dependencia se aplicó una prueba paramétrica o no paramétrica. El resultado fue significativo para p< 0,05. Resultados: los indicadores del estado redox se encontraron alterados en los pacientes estudiados con respecto al grupo supuestamente sano antes de la hemodiálisis. Se mostró un valor mayor significativo (p< 0,05) de los índices malonildialdehído, productos avanzados de la oxidación de proteínas, superóxido dismutasa, y un valor menor de catalasa y glutatión a los 240 min de realizada la diálisis, con la excepción de los hidroperóxidos que no mostraron cambios. La carga viral plasmática disminuyó de manera significativa en el proceso. Conclusiones: los resultados sugieren que el proceso dialítico en este tipo de pacientes favorece el estrés oxidativo, conjuntamente con una disminución de la carga viral plasmática. El estudio aporta valor metodológico en el manejo de estos pacientes y en la búsqueda por mejorar su calidad de vida.

Introduction: the altered redox balance in chronic renal failure has been considered a contributing factor to morbidity and mortality from this disease and as an AIDS progression-associated factor. Objective: to assess the redox state in HIV patients suffering chronic renal failure that requires haemodialysis. Methods: a case-control study was conducted in 20 HIV/AIDS patients with chronic renal failure and in 40 apparently healthy individuals. Estimations of malonildialdehyde, gluthatione, superoxide dismutase, catalase, advanced products from protein oxidation, hydroperoxides and peroxidation potentials, as well as progression markers such as T CD4+ lymphocyte count, viral load and a series of hemochemical and hematological determinations were all made. The analysis was made before, 30 minutes and 240 min after the dialysis. The assumptions of variance equality and variable normality were verified, and accordingly, a parametric or non-parametric test was applied. The result was significant for p< 0,05. Results: the redox state indicators were found to be altered in the studied patients when they were compared to the supposedly healthy group before hemodialysis. It was shown that the values of malondialdehyde, advanced products from protein oxidation, superoxide dismutase were high and significant whereas catalase and gluthatione had lower values after 240 minutes of dialysis, except for hydroperoxides that did not change. The plasma viral load decreased significantly in this process. Conclusions: the results suggested that the dialysis in this type of patients favors the oxidative stress, together with the reduction of the plasma viral load. The study grants some methodological value to the management of these patients and to the search for a better quality of life.

Factors related to the use of several antibiotics in clinical patients

Objetivo: identificar factores asociados con el empleo de varios antibióticos en pacientes clínicos. Métodos: se realizó un estudio de casos y controles en pacientes con infección, egresados de los servicios clínicos en el Hospital Docente Clínicoquirúrgico "Joaquín Albarrán" entre mayo de 2008 y diciembre de 2011. Se consideró caso al paciente que utilizó tres o más antibióticos. Se obtuvo la siguiente información: edad, sexo, antecedentes patológicos personales, tiempo de inicio de los síntomas sugestivos de un proceso infeccioso, uso previo de antibióticos, signos vitales y estado de conciencia al ingreso, resultados de estudios hematológicos y de química sanguínea, estudios radiográficos de tórax, diagnóstico de infección nosocomial y uso inadecuado de antimicrobianos. Se compararon las frecuencias mediante las pruebas de homogeneidad y prueba exacta de Fisher, pruebas t y de Wilcoxon. Se empleó la regresión logística para la identificación de los factores de riesgo. Resultados: Se estudiaron 92 casos y 184 controles. El riesgo de empleo de varios antibióticos se incrementó 2,68 veces por cada grado centígrado que se encontró elevada la temperatura del paciente (OR= 2,68; IC 95 % 1,21-5,94), 7 veces si existió alteración del nivel de conciencia (OR= 7,32; IC 95 % 1,88-28,55), 3,88 veces si se diagnosticó infección nosocomial y 9,98 veces si se consideró inadecuado el uso de antimicrobianos. Conclusiones: Los factores de riesgo para el uso de varios antibióticos identificados pueden contribuir a elaborar estrategias de control de la calidad de prescripción de antimicrobianos.

Objective: to identify the factors associated to the use of several antibiotics in clinical patients. Methods: a case-control study of patients with infection, who were discharged from the clinical services at "Joaquín Albarrán" hospital from May, 2008 to December 2011. The patient who used three or more antibiotics was considered as a case. The following data was gathered: age, sex, personal pathological history, onset of suggestive symptoms of an infectious process, previous use of antibiotics, vital signs and state of consciousness on admission, results of hematological and blood chemistry studies, chest X-rays, nosocomial infection diagnosis and inadequate use of antimicrobials. The frequencies were compared by means of the homogeneity test, Fisher´s exact test, t and Wilcoxon tests. Logistic regression for the risk factor identifications was also used. Results: ninety two cases and 184 controls were studied. The risk of using several antibiotics rose by 2,68 times per each additional centigrade degree that was found to increase the patient's body temperature(OR= 2.68; IC 95 % 1.21-5.94), by 7 times if the level of consciousness was altered (OR= 7.32; IC 95 % 1.88-28.55), by 3.88 times in patients with nosocomial infections and by 9.98 times when the antimicrobials were inadequately used. Conclusions: the risk factors of the use of several antibiotics can contribute to draw monitoring strategies for the quality of antimicrobial prescription.

**Effect of extracts from the calcareous sponge Leucetta aff. floridana on the cell cycle of leukemoid cell lines**

Introducción: la esponja Leucetta aff. floridana produce compuestos con actividad antiproliferativa diferencial en células tumorales de pulmón y mama, la cual no ha sido explorada en otras líneas tumorales y se desconoce si su potencial antiproliferativo está relacionado con la progresión de células a través del ciclo celular. Objetivo: evaluar el potencial antiproliferativo, anticlonogénico y el efecto sobre el ciclo celular de los extractos hexánico y metanólico de la esponja Leucetta aff. floridana del Caribe colombiano en las líneas celulares leucemoides Jurkat y K562. Métodos: la viabilidad y proliferación celular se determinaron mediante el ensayo de azul de tripano a 0, 24, 48, 72 y 96 h. La eficiencia de clonación y el efecto sobre el ciclo celular se evaluaron a 10 y 100 µg/mL. Los datos se analizaron usando ANOVA multifactorial y la prueba Tukey. Resultados: el extracto hexánico presentó actividad antiproliferativa en ambas líneas celulares siendo Jurkat más sensible que K562, lo cual se corroboró con los ensayos de clonogenicidad. Este extracto también mostró un efecto de acumulación de células Sub-G1 dependiente de la dosis, el cual fue diferencial entre las dos líneas celulares. La duración del tratamiento con el extracto hexánico no fue significativa para las células K562 pero sí para la línea celular Jurkat. Además, el porcentaje de acumulación de las células Sub-G1 fue mayor para células K562 comparado con Jurkat. El extracto metanólico presentó un efecto antiproliferativo similar al hexánico, pero fue más potente con la menor concentración (10 µg/mL) en la clonogenicidad de K562. El efecto sobre el ciclo celular, también fue similar al hexánico, pero la duración del tratamiento no fue significativa en la acumulación de células en Sub-G1. Conclusiones: los resultados muestran el potencial diferencial de los extractos sobre el ciclo celular de las líneas leucemoides evaluadas.

Introduction: Leucetta aff. floridana sponge produces compounds with differential antiproliferative activity on lung and breast cancer. Nevertheless, this activity in other tumour cell lines has not yet been tested and it remains unknown whether its antiproliferative potential is correlated with the cell progression through cell cycle or not. Objective: To evaluate the antiproliferative and anticlonogenic potential and the effect of methanolic and hexanic extracts of sponge L. aff. floridana from the Colombian Caribbean region on the cell cycle of Jurkat and K562 leukemoid cell lines. Methods: The viability and antiproliferative effect were determined using trypan blue assay at 0, 24, 48, 72 and 96 hours. Clongenicity and effect on cell cycle were assayed at 10 and 100 µg/mL Data obtained were analyzed using multifactorial ANOVA and Tukey's test. Results: The hexanic extract presented antiproliferative activity in both Jurkat and K652 cell lines; Jurkat being more sensitive than K652. These results were confirmed by clongenicity assays. The hexanic extract also showed its effect on the dose-dependent accumulation of Sub-G1 cells, although it was different in the two cell lines. The duration of the treatment with the hexanic extract was not significant for K562 cell line, but it was for Jurkat cells. Additionally, the percentage of cell accumulation in Sub-G1 was higher in K562 than in Jurkat cells. The methanolic extract showed antiproliferative effect similar to that of the hexanic extract, but more potent at the lowest concentration (10 µg/mL) in K652 cell line clonegenicity. The effect on cell cycle was also similar to that of the hexanic extract, but in this case the duration of treatment was not significant in the cell accumulation in Sub-G1. Conclusions: Altogether these results show the differential potential of the extracts on the cell cycle of the evaluated leukemoid cell lines.

**Long-term stability of a Rhizophora mangle L. (red mangrove) gel for wounds and burns**

Objetivo: evaluar la estabilidad en anaquel de un gel elaborado a partir del extracto acuoso de la corteza de Rhizophora mangle L. (mangle rojo). Métodos: los tres lotes pilotos del gel (GM01, GM02 y GM03) se almacenaron a temperatura de refrigeración (5 ± 3 °C) durante 12 meses. Se realizó una evaluación físico-química y microbiológica a tiempo inicial y a los 3, 6, 9 y 12 meses. Resultados: todos los lotes mantuvieron una apariencia de geles homogéneos, viscosos, libres de grumo, brillantes y de un color pardo-rojizo oscuro y mostraron amplias áreas de extensibilidad. El pH estuvo entre 6 y 7 y la reología fue característica de un fluido no newtoniano del tipo Herschel Bulkley con potencial modificado en todos los tiempos evaluados. Los tres lotes cumplieron el límite microbiano establecido, así como la concentración mínima inhibitoria que estuvo entre 8 y 10 mg/mL y la concentración de taninos entre 13 a 30 mg/g. Conclusiones: se demostró que todos los lotes del gel fueron estables durante el período de estabilidad en anaquel, por lo que se propone que se almacene de 2-8 ºC durante 1 año.

Objective: to evaluate the long-term stability of a gel obtained from the aqueous extract of the Rhizophora mangle L. (red mangrove) bark. Methods: the three gel pilot batches (GM01, GM02 and GM03) were stored under refrigeration (5 ± 3 °C) for 12 months. Physical-chemical and microbiological evaluations were made at the beginning and after 3, 6, 9 and 12 months. Results: All these batches kept their appearance of homogeneous, viscous, lump-free and bright gels with dark reddish-brown color and wide areas of extensibility. The pH ranged 6 to 7 and the rheology reflected a non-Newtonian Herschel Bulkley-type fluid with modified potential at all evaluated times. The three batches met the established microbial limit and the minimum inhibitory concentration (MIC) of 8 to 10 mg / mL and the tannin concentration of 13 to 30 mg/g. Conclusions: it was demonstrated that all the gel batches were stable during the long-term stability study, so it was suggested that the gel should be stored at 2-8 °C for one year.

Use of bisphosponates in bone-related diseases

Los bifosfonatos son medicamentos que ayudan a fortalecer los huesos, reducen el riesgo de fracturas y dolor en los que han sido debilitados por el cáncer metastásico. Estos disminuyen la reabsorción ósea de modo general por vía oral; por vía intravenosa se suelen utilizar como tratamiento coadyuvante de algunos tipos de cáncer y, por ende, es necesario tener presente los efectos adversos asociados a su uso. El presente trabajo tiene como objetivo realizar una revisión bibliográfica sobre este grupo de fármacos, los cuales se emplean en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con los huesos, para esto se efectuó una búsqueda en la que se utilizaron algunas de las bases de datos disponibles en la web tales como Google, Scirus y Medline durante los últimos 10 años. Se concluye que los bifosfonatos inhiben la reabsorción ósea mediada por osteoclastos y debido a este mecanismo de acción se han empleado en el tratamiento de la osteoporosis.

Bisphosphonates are drugs that help to fortify bones, reduce the risk of fractures and relieve pain in those patients who suffered metastatic cancer. These drugs generally decrease bone reabsorption when orally administered; they are also intravenously used as coadjuvant to treat certain types of cancer, hence, it is necessary to take into account the adverse effects associated to their use. This paper presented a literature review about this group of drugs for the treatment of bone-related diseases, to this end, some available databases in Google, Scirus and Medline for the last 10 years were used. It was concluded that bisphosphonates inhibit osteoclast-mediated bone reabsorption, and based on this mechanism of action, they are prescribed for the treatment of osteoporosis.

Revista Cubana de Farmacia

Benefits and risks of calcium supplements

Development of Compvit-B^® injectable formulation

Validation of a chromatographic method for quantitation of 50 µg/mL Latanoprost in a Cuban eye drops

Stability study of a Cuban formulation of Albendazole tablets

The redox state of VIH/AIDS patients suffering chronic renal failure and undergoing hemodyalisis

Factors related to the use of several antibiotics in clinical patients

**Effect of extracts from the calcareous sponge Leucetta aff. floridana on the cell cycle of leukemoid cell lines**

**Long-term stability of a Rhizophora mangle L. (red mangrove) gel for wounds and burns**

Use of bisphosponates in bone-related diseases

PACLITAXEL

Terbinafina 1 %

Revista Cubana de Farmacia

Benefits and risks of calcium supplements

Development of Compvit-B® injectable formulation

Validation of a chromatographic method for quantitation of 50 µg/mL Latanoprost in a Cuban eye drops

Stability study of a Cuban formulation of Albendazole tablets

The redox state of VIH/AIDS patients suffering chronic renal failure and undergoing hemodyalisis

Factors related to the use of several antibiotics in clinical patients

Effect of extracts from the calcareous sponge Leucetta aff. floridana on the cell cycle of leukemoid cell lines

Long-term stability of a Rhizophora mangle L. (red mangrove) gel for wounds and burns

Use of bisphosponates in bone-related diseases

PACLITAXEL

Terbinafina 1 %

Development of Compvit-B^® injectable formulation

**Effect of extracts from the calcareous sponge Leucetta aff. floridana on the cell cycle of leukemoid cell lines**

**Long-term stability of a Rhizophora mangle L. (red mangrove) gel for wounds and burns**