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EDITORIAL

Centro de Isótopos: continuidad, presencia y proyecciones en su Aniversario 15

Buenas Prácticas en la producción de radiofármacos

En el trabajo se expone la evolución de los criterios de calidad de las producciones farmacéuticas y su reflejo en la producción de radiofármacos en el Centro de Isótopos. Las tendencias se han movido desde el control de la calidad del producto final hasta el abarcador concepto de Gestión de la Calidad. Del análisis se concluye que el Centro de Isótopos cuenta con un adecuado sistema de Buenas Prácticas de Fabricación de Radiofármacos resultado de 15 años de atención sistemática, creciente y calificada en correspondencia con las tendencias en el mundo, la jerarquía dada al tema en la institución y al papel de control, educación y ayuda continua del órgano regulador cubano, el Centro Estatal para el Control de la Calidad de Medicamentos. Ello está avalado porque el Centro de Isótopos tiene licenciados todos sus procesos productivos y registrados los productos que comercializa. Se dan las condiciones para pasar al establecimiento y certificación de un sistema de gestión de la calidad.

In the paper the evolution of concepts regarding the quality of the pharmaceutical products is analyzed in the framework of the production of radiopharmaceuticals at CENTIS. The world trends range from the quality control of the final product to the comprehensive concept of quality management. It is concluded from the analysis that CENTIS has an appropriate system of Good Manufacturing Practice as a result of 15 years of systematic, growing and qualified attention to the issue, in correspondence with the world tendencies and the continuous support of CECMED, the Cuban regulatory authority. That is certified by the fact that all the production processes of CENTIS have been licensed and all the CENTIS products in the market have been registered. The existing conditions at CENTIS are favorable to establish and certificate a Quality Management System.

Soluciones tecnológicas e ingenieriles en la producción de radiofármacos

En el trabajo se examinan la concepción y el diseño original de las instalaciones del Centro de Isótopos y las modificaciones a que fueron sometidas durante 15 años de operación a los efectos de cumplir las regulaciones de Buenas Prácticas de Fabricación no existentes en el momento de su puesta en operación. Se presta particular énfasis a los cambios realizados a celdas calientes y cajas de guantes, también a algunos aspectos de los procesos tecnológicos. El trabajo realizado permitió que las producciones del Centro de Isótopos cumplan estándares internacionales y que sus instalaciones se hayan podido validar en correspondencia con las regulaciones nacionales. Se indican pasos encaminados no solo a cumplir los requisitos exigidos por las normas ISO 9000 y las BPF, sino a asegurar la optimización y flexibilización en la utilización de las instalaciones.

The paper discusses the conception and original design of the Isotope Centres facilities, and structural changes made to the centre over 15 years of operation with the aim of meeting the Good Manufacturing Practices Regulations nonexistent at the time of its commissioning. Particular emphasis is given to the changes made to hot cells, glove boxes, and also some aspects related to technological processes. As a result, the CENTIS productions fulfil international standards and its facilities have been validated in correspondence with the national regulations. Steps are directed not only to meet the requirements of ISO 9000 and GMP, but to ensure optimization and flexibility in the use of the facilities.

Aseguramiento metrológico en la producción y uso de radiofármacos

En el trabajo se presentan los principales resultados obtenidos por el Departamento de Metrología de Radionúclidos del Centro de Isótopos, concernientes al establecimiento de patrones de medición de la actividad (becquerel) de los radionúclidos emisores gamma y beta, así como la diseminación de la unidad hasta los usuarios finales. Se resume la participación del Departamento en los últimos 5 años en comparaciones claves y suplementarias del Órgano de Cooperación Euroasiática de Institutos Metrológicos Nacionales, en comparaciones bilaterales realizadas con laboratorios metrológicos de otros países, así como ejercicios de aptitud organizados por el Organismo Internacional de Energía Atómica. Se ofrece información acerca de la importancia del reconocimiento internacional alcanzado de las capacidades de medición y calibración del Departamento mediante su inclusión en el Anexo C de la base datos de comparaciones claves del Buró Internacional de Pesos y Medidas. Se señalan los proyectos actuales que se ejecutan como elementos fundamentales para garantizar el aseguramiento metrológico indispensable a los desarrollos previsibles en la medicina nuclear y la radioterapia con fuentes no encerradas.

The paper presents the main achievements of the Department of Radionuclide Metrology at the Isotope Centre, concerning the establishment of measurement standards of the activity (Bq) of gamma and beta emitting radionuclides, as well as the dissemination of the unit to end users. It highlights the participation of the department in the last five years in key and supplementary comparisons organized in the frame of the regional Euro-Asian Cooperation of National Metrological Institutes and bilateral inter-laboratory comparisons, as well as in proficiency tests organized by International Atomic Energy Agency. It provides information about the importance of international recognition achieved, and the calibration and measurement capabilities of the department through its inclusion in Annex C of the database of key comparisons of the International Bureau of Weights and Measures. Current projects that are being implemented as basic elements for metrological assurance essential to foreseeable developments in nuclear medicine and radiation therapy with unsealed sources are identified.

Experiencias de seguridad y protección radiológicas durante la operación del Centro de Isótopos

Debido a la importancia que tiene para la comunidad radiológica las experiencias de trabajo de seguridad y protección radiológicas adquiridas durante la implantación del Programa de Seguridad y Protección Radiológica para la operación segura de una planta de producción de isótopos como es el Centro de Isótopos, en este trabajo se presentan la evolución de los requisitos que conforman este programa y las experiencias valiosas aportadas que pueden ser útiles para otros centros de Cuba y Latinoamérica con riesgos radiológicos similares durante el uso de materiales radiactivos.

The present paper deals with the experience acquired during the implementation of Radiation Safety and Protection Program for the safe operation of a plant for production of isotopes such as the Isotope Centre. Considering the importance for the radiology community of that experience, this paper presents the evolution of requirements for this program and provided valuable experience that can be useful for other centres in Cuba and Latin America with similar radiation hazards during the use of radioactive materials.

Logística de la producción y comercialización de radiofármacos

En el trabajo se caracterizan los distintos aspectos que comprenden la gestión logística de los procesos productivos y de servicios del Centro de Isótopos, organizados como parte del Sistema de Calidad de la institución. Se examinan las distintas facetas de esta actividad, relacionadas con los aseguramientos para la operación de las instalaciones, la realización de la producción y su comercialización. Se da una visión de cómo se integra a la actividad del Centro, dado su carácter generador de beneficios y la importancia de continuar su desarrollo. Se señalan algunas de las dificultades que afronta en la etapa actual.

In the paper, the different aspects of the logistical management of the productive processes and services at the Isotope Centre are characterized as part of the quality system of the institution. Different sides of this activity are also considered, especially those aspects aimed at ensuring the operation of facilities and developing the production and its commercialization. An overview is given about how the logistic is integrated to the activity of the Isotope Centre, generating benefits, as well as the importance of continuing its development. Some of the difficulties faced at the present stage are also pointed out.

Investigaciones no clínicas en el Centro de Isótopos en función de la industria biotecnológica y farmacéutica

La producción de medicamentos es hoy muy demandada debido al alto rigor que imponen las regulaciones y normativas actuales. Ese rigor no es solo aplicable a las facilidades de fabricación, sino que también es exigido en la fase de investigación y desarrollo. Nuestro país se destaca actualmente por una industria biotecnológica creciente que ha puesto ya en el mercado nacional e internacional importantes medicamentos de probada eficacia en el tratamiento de patologías como el cáncer. El Centro de Isótopos es una institución, cuyas instalaciones están a disposición de esa industria, brindando una plataforma de trabajo para llevar a cabo investigaciones que permitan dar respuesta a estudios de biodistribución y farmacocinética en modelos experimentales relevantes. Durante los años de experiencia en estas actividades se ha contribuido a la investigación y desarrollo de productos de diversa naturaleza como los biotecnológicos, experimentando una evolución hacia la puesta a punto de nuevas tecnologías y a la incorporación de metodologías más adecuadas a los estándares actuales. La aplicación del marcaje de moléculas con isótopos radiactivos ha demostrado su vigencia, especialmente en su conveniencia para obtener imágenes de distribución de los fármacos y su cinética. Se dispone de técnicas para dar respuesta a las más importantes investigaciones que se demanden.

Drugs production is a highly demanding industry because of the high rigor of current regulations and standards which apply to manufacturing facilities. They are also required in the research and development stage. Our national biotechnological industry is developing and producing important drugs for national and international market to treat diseases like cancer. The Isotope Centre is an institution supporting such a development by means of a work platform to carry out researches in the field of pharmacokinetic and biodistribution in experimental models. Accumulated experience allows us to contribute to research and development of different kind of products (i.e. biotechnological), what represents a move towards the development of new technologies and the incorporation of appropriate methodologies to current standards. Radiolabeling is still a convenient choice to obtain images of drug distribution and kinetics. With the techniques currently available and those to be used in a near future, we can undertake to the most important researches required.

¿Murió o permanece con vida el Tecnecio 99m? Una panorámica de desarrollos recientes con énfasis en la imagen de perfusión del miocardio

Despite the advances associated with the introduction of PET technology, reasons to consider that SPECT, particularly with radiopharmaceuticals will continue playing an important role in Nuclear Medicine, are presented. The details examined are the following ones. An improvement of the technology SPECT is appreciated with the development of new detection systems and the advantages of the appearance of the hybrid systems SPECT / TAC. The biggest half-life of the main SPECT radionuclides like and in comparison with PET radionuclides, facilitates its transportation at larger distances, allow the realization of studies with radiopharmaceuticals with different radionuclides in the same patient, and the possibility of the detection of lesions of low tracer accumulation. Finally the main base core for complex formation with different ligands are reviewed, as a background that assure the appearance of new radiopharmaceuticals of practical interest. The oncological and cardiological potential applications are examined with emphasis in these last ones. It is clear that radiopharmacy will continue playing an important role in nuclear medicine.

En el trabajo se exponen razones para considerar que el SPECT, particularmente con radiofármacos de continuará teniendo un importante papel en medicina nuclear, no obstante los avances asociados a la incorporación de la tecnología PET. Las razones que se examinan son las siguientes. Se aprecia un mejoramiento de la tecnología SPECT con el desarrollo de nuevos sistemas de detección y las ventajas de la aparición de los sistemas híbridos SPECT/TAC, la mayor vida media de los principales radionúclidos SPECT como y en comparación con los radionúclidos PET, lo que posibilita su traslado a mayores distancias, la realización de estudios con radiofármacos con más de un radionúclido en el mismo paciente y la posibilidad de detectar lesiones de baja captación, favorecido por lo indicado de las vidas medias. Finalmente se examinan los principales núcleos base de formación de complejos de con distintos ligandos que aseguran la aparición de nuevos radiofármacos de interés. Se examinan las potenciales aplicaciones oncológicas y cardiológicas con énfasis en estas últimas. Se considera que la radiofarmacia del continuará jugando un importante papel en medicina nuclear.

Radiofármacos en el tratamiento del dolor por metástasis óseas

En el trabajo se revisa el estado actual de la utilización de radiofármacos en el tratamiento del dolor provocado por metástasis óseas con énfasis en las dosis utilizadas, la efectividad y seguridad de los productos existentes en el mercado y en desarrollo. Se constata la conveniencia de su uso rutinario, en el caso de múltiples metástasis, ya que los resultados son adecuados y los riesgos aceptables. Se examinan las dosis, los efectos adversos y se indica la importancia de los costos y relacionado con ello, la disponibilidad de los radionúclidos de partida. Se hace referencia, tanto al estado de la práctica en países desarrollados como en países de menores recursos. Se reseña la experiencia cubana y las perspectivas de la utilización en el país.

The paper reviews the current status of the use of radiopharmaceuticals in the treatment of pain caused by bone metastases putting emphasis on the doses used, the effectiveness and safety of developing and on-the-market products. The convenience of the routine use in the case of multiple metastasis is established, since the results are adequate and the risks acceptable. The doses and the adverse effects are considered. The importance of the costs is given, as well as the availability of radionuclides. Reference is made to both the practice in developed countries and those with limited resources. The Cuban experience and the perspectives of the use in our country are pointed out.

131I-MIBG y tumores neuroendocrinos

Los tumores neuroendocrinos constituyen un amplio grupo de neoplasias que tienen su origen en diversos tejidos estrechamente ligados por su origen embriológico común a la cresta neural. Estos tumores tienen la capacidad de sintetizar péptidos neurotransmisores y hormonas, además de almacenar catecolaminas. Algunos expresan receptores de somatostatina en sus membranas, lo cual ha permitido que la medicina nuclear pueda participar en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de estas. Dichos tumores por tener su origen en diferentes y variados tipos de tejidos presentan una gran diversidad de signos y síntomas que son diferentes para cada uno de ellos. Estos signos y síntomas dependen fundamentalmente de sus características bioquímicas, dadas por las sustancias que segregan; por su localización, por tanto, del sitio de aparición del tumor, la infiltración local y las posibles metástasis a distancia provocadas por él. El diagnóstico de los tumores neuroendocrinos se realiza por medio de imágenes de medicina nuclear, las cuales se obtienen por diferentes técnicas y radiofármacos como el ácido-dimercapto-succínico (-DMSA(V)), la metoxi-iso-butil-isonitrilo (-MIBI), la meta-iodo-bencil-guanidina marcada con o (-MIBG o -MIBG), el octreotido marcado con , la tomografía de emisión de positrones, empleando análogos de somatostatina marcados con , así como anticuerpos monoclonales anti antígeno carcinoembrionario. Para el tratamiento de estos tumores en medicina nuclear se emplean fundamentalmente los análogos de somatostatina marcados con o con . El presente trabajo tiene como objetivo mostrar nuestra experiencia en la utilidad de la -MIBG en el diagnóstico y tratamiento de los tumores neuroendocrinos.

Neuroendocrine tumours are neoplasms that arise from various tissues closely linked to the neural crest by their common embryological origin. These tumours have the ability to synthesize neurotransmitter peptides and hormones, as well as to store catecholamines. Some of these tumours express somatostatin receptors at their membranes, what have allowed nuclear medicine to be involved in their diagnosis, treatment and monitoring. Since they arise from different and varied types of tissues, these tumours have a wide range of signs and symptoms different for every one of them. These signs and symptoms mainly depend on their biochemical characteristics, given by the substances they secrete, as well as by their location, and consequently, they also depend on the place where the tumour appears, its local infiltration, and potential long-distance metastasis resulting from the tumour). Neuroendocrine tumours are diagnosed by means of nuclear medicine images, which are obtained by using different techniques and radiopharmaceuticals such as dimercaptosuccinic acid (DMSA(V)), -methoxy-isobutyl-isonitrile (MIBI), metaiodobenzylguanidine (MIBG) labelled with or (-MIBG or -MIBG), -labelled octreotide, positron emission tomography, using -labelled somatostatin analogues and carcinoembryonic antigen monoclonal antibodies. Nuclear medicine uses mainly somatostatin analogues labelled with or for the treatment of these tumours. This paper is aimed at showing our experience in the use of -MIBG for the diagnosis and treatment of neuroendocrine tumours.

Itrio 90 como radionúclido para terapia

El es un emisor beta puro con período de semidesintegración de 64.1 horas y 2.28 MeV de energía, características apropiadas para su uso como radionúclido terapéutico. Radiofármacos de han sido efectivos en el tratamiento de diferentes enfermedades como sinovitis crónica, cáncer de hígado, dolor por metástasis óseas y tumores de origen neuroendocrino. Mención aparte merecen los resultados en el tratamiento de los linfomas no-Hodgkin, que combinan la especificidad de un anticuerpo monoclonal por el antígeno CD20 y la energía beta pura del . Aunque el período de semidesintegración del permite su transportación, se comercializa a precios elevados para una utilización sistemática o a gran escala. El hecho de que se pueda obtener a través de un generador radisotópico, basado en el equilibrio secular que se establece con el , hace que su producción local sea atractiva, pues reduciría significativamente los costos y facilitaría su disponibilidad. En este trabajo se exponen las vías para obtener , aspectos relacionados con la calidad del producto final, sus principales aplicaciones y los resultados obtenidos en el Centro de Isótopos.

is a pure beta emitter with a half-life of 64.1h and 2.28 MeV of energy, suitable properties for its use as a therapeutic radionuclide. Radiopharmaceuticals based on have been effectively used in the treatment of different diseases such as chronic synovitis, liver cancer, pain caused by bone metastases and neuroendocrine tumors. The results in the treatment of no-Hodgkin lymphoma, that combine the specificity of a monoclonal antibody for CD20 antigen and the pure beta energy of , deserve a particular distinction. Although the half-life of makes possible its transportation, it is sold at high prices for a systematic or large-scale use. The fact that can be produced through a radionuclide generator system, based on the secular equilibrium of decaying to , is very attractive for developing a local production because the cost could be significantly reduced and availability could be guaranteed. The present work shows the ways to obtain , the aspects related to the quality of final product, the main applications and the results achieved by the Isotope Centre in this area.

Radiofármacos en inmunocentelleografía y radioinmunoterapia

La alta morbilidad y letalidad del cáncer, hacen que esta enfermedad se considere, tanto en Cuba como en el mundo, un serio problema de salud. La radioimmunodiagnosis y la radioinmunoterapia, basadas en los crecientes avances en biotecnología y el conocimiento que hoy aportan la biología molecular y celular, devienen herramientas muy prometedoras en la lucha contra el cáncer. En este trabajo se hace una breve revisión de los radiofármacos desarrollados en Cuba, a partir de biomoléculas producidas y una panorámica de una serie de anticuerpos monoclonales y radionúclidos utilizados en aplicaciones clínicas. Las aplicaciones en radioimmunodiagnosis, se han basado en radiofármacos de obtenidos a partir de kits liofilizados de anticuerpos monoclonales murinos. Se examinan también las perspectivas de la aplicación de radioinmunoterapia a partir de las experiencias internacionales, particularmente en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, teniendo en cuenta la disponibilidad de diferentes anticuerpos monoclonales ya humanizados y de a partir de tecnologías existentes en centros cubanos de investigación-producción.

The high morbidity-mortality of cancer makes this condition in Cuba, and at international level, a serious health problem. Radioimmunodiagnosis and radioimmunotherapy based in the growing biotechnological advances, and the actual knowledge of molecular and cellular biology, become a highly promising tools in the fight against cancer. In this work we present a brief review of the radiopharmaceuticals developed in our country starting from biomolecules produced en Cuba, as well as a panoramic of several monoclonal antibodies and radionuclides used in clinical applications. Radioimmunodiagnosis applications are based on murine monoclonal antibodies, produced in form of lyophilized kits for labeling. We also examined the perspectives of the application of radioimmunotherapy in Cuba starting from the international experiences, particularly in non-Hodgkins lymphoma treatment, keeping in mind the availability of different monoclonal antibodies already humanized, as well as of from the existing technologies in Cuban research-production centers.

4to Seminario Internacional y 4to Taller Nacional "Uso y desarrollo de productos de la industria isotópica para la salud"

El trabajo presenta una reseña científica de los principales temas abordados en el 4to Seminario Internacional y 4to Taller Nacional "Uso y Desarrollo de Productos de la Industria Isotópica para la Salud" celebrado los días 7, 8 y 9 de diciembre de 2010 en conmemoración al XV Aniversario del Centro de Isótopos.

The paper presents an analysis of the main topics discussed at the 4th International Seminar and 4th National Workshop on "Use and Development of Health-Related Industrial Isotope Products" held on December 7th, 8th and 9th 2010 to commemorate the Fifteenth Anniversary of the Isotope Centre.