Biotecnología Aplicada

EDITORIAL

Heberprot-P: experimental background and pharmacological bases

Heberprot-P is a novel drug intended to solve an unmet medical need: to heal high -grade, poor-prognostic ulcers which affect lower limbs of diabetic patients. The human recombinant epidermal growth factor (hrEGF) is the active pharmaceutical ingredient of Heberprot-P. EGF is a highly evolutionarily conserved polypeptide playing a significant role on the intra and extra-uterine life in mammals. Based on the early findings of its epitheliotropic and mitogenic effects, it was prematurely intended as healing agent for problematic wounds. Our Center for Genetic Engineering and Biotechnology manufactures (EGF) since 1988. About 1991, we unleashed an intense experimental research program on in vivo systems which somewhat mirrored a variety of human pathological conditions . Those studies accounted for the identification of novel pharmacological effects associated to the systemic or parenteral administration of EGF. Henceforth it enabled us to envision new therapeutic indications to treat processes requiring cytoprotective effects. We had demonstrated since 1995, that the local infiltration of EGF in the hindlimbs of rats, mitigated the degenerative process on peripheral nerves and soft-tissues undergoing the consecuenses of denervation. Further studies evidenced the ability of EGF to rescue tissues and organs from death by ischemia/reperfusion events, and also in models of multiorgan damage under acute preconditioning or therapeutic schedules. During that decade, we demonstrated the need to preserve EGF from the action of proteases released in full-thickness controlled wounds. All these aspects were pieces of knowledge supporting the hypothesis on the beneficial effect of the intralesional infiltration of EGF to rescue and perpetuate cells in diabetic ulcers ensuring an appropriate local bioavailability.

El Heberprot-P constituye un novedoso medicamento encaminado a solucionar una necesidad médica no cubierta: la cicatrización de la ulcera de alto grado de miembros inferiores de pacientes diabéticos. Su ingrediente farmacéutico activo es el factor de crecimiento epidérmico humano recombinante (EGF). Este polipétido ha sido conservado a lo largo del proceso evolutivo y desempeña un importante papel en la vida intra y extrauterina de los mamíferos. La identificación preliminar de sus efectos epiteliotropos y mitogénicos condujo a su prematura evaluación como cicatrizante. Nuestra institución el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, produce EGF humano recombinante desde 1988. A partir de 1991 desarrollamos un intenso programa de experimentos sobre sistemas in vivo que recreaban diversas patologías humanas. Estos estudios permitieron la identificación de novedosos efectos farmacológicos asociados a la administración sistémica o parenteral del EGF; y en consecuencia sugerir nuevas indicaciones terapéuticas para procesos tributarios de efecto cito-protector. Desde 1995 habíamos demostrado que el tratamiento infiltrativo local con EGF en las extremidades posteriores de ratas, mitigaba los efectos degenerativos en nervios periféricos así como los efectos necrogénicos sobre piel y planos blandos denervados. Estudios ulteriores evidenciaron la capacidad del EGF para rescatar órganos y tejidos de la muerte por isquemia/reperfusión y modelos de daño multi-orgánico bajo esquemas precondicionantes o terapéuticos agudos. Durante esa década demostramos la necesidad de preservar el EGF ante el efecto de proteasas derivadas de heridas controladas agudas. Todos estos aspectos constituyeron piezas de conocimiento que nutrieron la hipótesis acerca del efecto favorable de la infiltración intralesional del EGF en las ulceras, para rescatar y perpetuar células bajo adecuada biodisponibilidad local del EGF.

Heberprot-P-associated metabolic control in patients with diabetic foot ulcers

Diabetes mellitus is a unmet medical need of significant social and economical impact. Diabetic foot is a chronic and avoidable complication, and still the source of non-traumatic amputations, with metabolic imbalance, macroand micro-angiopathy, and ulceration or trauma contributing to its development. The introduction of Heberprot-P to treat diabetic foot ulcers has been a tremendous advance to reduce the amputation index and disability among patients. However, it is essential to guarantee an optimal and personalized glycemic control for achieving even more favorable results. This can be attained by implementing an intensive therapeutic strategy with multiple doses of insulin since the very first diagnose of the lesion. Due to the relevance of this topic for medical practice, here is reviewed how to establish such a therapy, and the goals for glycemic control to achieve a better quality of life when attending diabetic foot ulcer patients.

La diabetes mellitus constituye un problema sanitario con una importante repercusión social y económica. El pie diabético es una complicación crónica prevenible y aún es la causa de la mayoría de las amputaciones no traumáticas; el descontrol metabólico, la macro y la microangiopatía, y la ulceración o trauma, contribuyen a su desarrollo. La introducción del Heberprot-P para el tratamiento de la úlcera del pie diabético ha sido un formidable avance en la reducción del índice de amputaciones y discapacidad de estas personas. Sin embargo, para percibir resultados más favorables, es imprescindible garantizar un control glucémico óptimo e individualizado mediante el uso de la terapéutica intensiva con múltiples dosis de insulina desde el diagnóstico de la lesión. Por la importancia de este tema para la práctica médica, se hace una revisión acerca de cómo establecer esta terapia, así como las metas del control glucémico, con vistas a una mejor calidad en la atención a los pacientes con úlceras del pie diabético.

Experiences of integral care program for patients with diabetic foot in the state of Zulia, Venezuela

La implementación y desarrollo del Programa de atención integral a pacientes con pie diabético en el estado Zulia, Venezuela, desde septiembre de 2008 ha tenido resultados satisfactorios. En él se han incluido 1218 pacientes con pie diabético del estado Zulia, que fueron tratados con Heberprot-P y otros elementos del programa. La mayoría de los pacientes beneficiados presentaron lesiones clasificadas de grados 2 y 3 según la escala de Wagner, para los que está indicado el producto. La evolución de las lesiones en estos pacientes fue satisfactoria (con el 68.45% de altas) con granulación o cierre total. Los pacientes amputados por el fracaso del tratamiento fueron menos del 2%. Se realizaron 152 intervenciones quirúrgicas ambulatorias en las que se aceleró e hizo más efectiva la cicatrización posquirúrgica con la utilización inmediata del Heberprot-P. La terapéutica fue efectiva en las úlceras isquémicas, que son las de mayor riesgo de amputación. Fue vital la creación de Unidades de atención al pie diabético para facilitar el acceso de los pacientes de la población general, los cuales se incluían en unidades especializadas y adjuntas. La pesquisa activa de úlceras en pie diabético evidenció una prevalencia del 26.74% y un alto riesgo de desarrollo de la enfermedad en la población evaluada. Las estrategias de formación académica de los especialistas y el resto de los profesionales, así como la función de las Unidades de pie diabético de la Red Tradicional y la Red de Barrio Adentro, fueron muy importantes en los resultados de este trabajo.

The implementation and development of an integral care program for patients with diabetic foot have had relevant results in the state of Zulia, Venezuela during September 2008. It included 1218 patients who were treated with Heberprot-P and other elements of the program. Most patients with lesions grade 2 and 3 based on Wargners classification were benefited from this product. The evolution of the patients lesions was satisfactory (with 68.45% of released patients) with granulation or total closure. Less than 2% of patients undergo an amputation because of treatment failure. A total of 152 outpatient operations were performed in which post-surgical healing with the immediate use of Heberprot-P was accelerated and more effective. The therapy in ischemic ulcers was effective which is the highest amputation risk. It was vital to create Diabetic foot care units easing patients access to the population who were included in specialized and adjunct units. Active investigation of diabetic foot ulcers evidenced a prevalence of 26.74% and a high risk of developing this illness in the studied population. Strategies for academic training of specialists and other professionals as well as the role of diabetic foot Units of traditional and neighborhood network.

Treatment and recovery of Wagner 5 diabetic foot with Heberprot-P

To improve the quality of life of diabetic patients suffering from diabetic foot ulcers, and trying to diminish or avoid major amputations among them, we tested the use of Heberprot-P® (epidermal growth factor) in seventy of those patients having Wagners grade 5 diabetic foot. The product was administered by intralesional injection, three times a week. Twelve patients (17.1%) were amputated and seven (9%) abandoned the treatment. Otherwise, twenty eight patients (40%) saved their legs, and 23(32.8%) are currently being administered with 75 µg of Heberprot-P (EGF), with good results. Until this moment, Heberprot-P constitutes an answer for diabetic patients having diabetic foot grade 5 in the Wagner scale.

Para mejorar la calidad de vida de los pacientes diabéticos que presentan pie diabético, y con ello disminuir o eliminar amputaciones mayores en las piernas de estos pacientes, se ensayó el uso del Heberprot-P® (factor de crecimiento epidérmico) en 70 pacientes con pie diabético clasificado como grado 5 según la escala de Wagner. Se administró el producto por vía intralesional, tres veces a la semana. De los pacientes, 12 (17.1%) fueron amputados, 7 (10%) decidieron no recibir el tratamiento, 28 (40%) salvaron sus piernas al ser tratados, y en este momento hay 23 pacientes (32.8%) recibiendo el tratamiento con Heberprot-P de 75 µg con buenos pronósticos de salvar la extremidad. Hasta este momento, el Heberprot-P constituye una respuesta eficaz para los pacientes con pie diabético de grado 5 según la escala de Wagner.

Non-surgical but efficacious technique for diabetic foot treatment

An increasing portion of diabetic foot ulcer (DFU) patients does not positively responds to common treatments, resulting in partial or complete amputation of the affected limb. DFUs become a health problem, involving several medical specialties, especially Angiology and Endocrinology. There are no products available in the market to treat Wagner grade 3 and 4 ulcers, neither extensive, nor ischemic ulcers. For this purpose, an observational, descriptive, longitudinal and prospective study was carried out to evaluate the therapeutic response of DFU patients who were admitted at the angiology service of the General Teaching Hospital Julio Trigo, from January to June 2010. This report also shows clinical evidences of a representative case, and results achieved in 45 patients who were treated with Heberprot-P. This product becomes a valuable tool in expertise hands for treating patients suffering from that condition. The study was aimed to evaluate the efficacy and safety of the intralesional administration of Heberprot-P in DFUs. It was demonstrated that Heberprot-P improves the quality of life and decrease the amputation rates among these patients.

Una porción creciente de pacientes con úlceras del pie diabético (UPD) no responden favorablemente a los tratamientos habituales, lo que como resultado ocasiona la amputación parcial o total de una extremidad. Las UPD son un problema de salud que comprometen a diferentes especialidades médicas; en especial la Angiología y la Endocrinología. En el mercado no existen productos para el tratamiento de las úlceras grados 3 y 4, según la clasificación de Wagner, ni para úlceras extensas o con aspecto isquémico. Se efectuó un estudio observacional, descriptivo, longitudinal y prospectivo en 45 pacientes ingresados en el servicio de Angiología del hospital Julio Trigo López, con diagnóstico de UPD, desde enero a junio de 2010. Este reporte de casos aborda las evidencias clínicas de un caso y los resultados relevantes en 45 pacientes tratados con Heberprot-P, como una herramienta más en manos expertas para el tratamiento de los pacientes con esta enfermedad. El objetivo es evaluar la eficacia y seguridad de la administración intralesional del Heberprot-P, en las UPD. Se concluyó que el Heberprot-P está contribuyendo a la mejoría de la calidad de vida y a disminuir las amputaciones en estos pacientes.

Postmarketing effectiveness and safety of Heberprot-P for diabetic foot ulcer treatment in Cuba

Postmarketing effectiveness and safety of Heberprot-P for diabetic foot ulcer treatment in Cuba. Heberprot-P is a novel and unique drug developed in Cuba to treat diabetic foot ulcers. Its efficacy has been demonstrated in clinical trials, those data requiring to be enriched with the evidences coming from the common medical practice. For that purpose, an observational, longitudinal and multicentered phase IV trial was carried out in 1851 adult patients, who were treated in 85 health institutions where this product is being applied since June 2007. At the end of treatment, 75.6% (IC 95%, 73.6-77.6) of patients showed their lesions completely granulated. One or more adverse events were present in 47.2% of cases during treatment, predominantly mild. The most frequent adverse events included malaise and disorder at the administration site. The clinical evolution of patients treated with Heberprot-P in Cuba together with its drug safety elements contributed to establish its pharmacoepidemiological profile within the context of the common medical practice. All these corroborate the therapeutic window of opportunity for using Heberprot-P to treat diabetic foot ulcers and the relevance of the postmarketing surveillance for patients, manufacturers, sanitary systems and all the society.

Heberprot-P es un fármaco desarrollado en Cuba, novedoso y único de su tipo para la terapia de úlceras en pies diabéticos. En estudios clínicos se ha comprobado su eficacia y seguridad, datos que necesitan ser enriquecidos con las evidencias de su uso en la práctica médica habitual. Con tal propósito se efectuó un estudio observacional, longitudinal y multicéntrico, fase IV con 1851 pacientes adultos, que acudieron a recibir tratamiento en 85 instituciones de salud donde se administra el medicamento desde junio de 2007. Al finalizar el tratamiento, las lesiones del 75.6% (IC 95%, 73.6-77.6) de los pacientes habían granulado completamente. El 47.2% del total de casos presentaron al menos un evento adverso durante el ciclo de tratamiento, con predominio de los de intensidad leve. Los sistemas de órganos que agrupan los mayores porcentajes de eventos adversos fueron: trastornos generales del organismo y trastornos en el punto de aplicación. En el contexto de la práctica médica habitual, la evolución clínica de los pacientes tratados con Heberprot-P en Cuba y los elementos de seguridad del medicamento, han contribuido a conformar su perfil farmacoepidemiológico y corroboran el espacio terapéutico del Heberprot-P en el tratamiento de la úlcera de pie diabético, así como la importancia de la vigilancia poscomercialización desde la perspectiva de los pacientes, los productores, los sistemas sanitarios y la sociedad.

Impact of epidermal growth factor on the treatment of diabetic foot ulcers

Human Epidermal Growth Factor (hEGF), obtained through recombinant DNA technology and formulated as Heberprot-P at a dosage of 75 µg, can stimulate the granulation and cicatrization of different tissues. This work is aimed mainly at the evaluation of the impact of the intralesional administration of hEGF in diabetic foot ulcers (DFU) treated with the optimized insulin scheme, in terms of whether it facilitates granulation and cicatrization or decreases the number of amputations. An evaluative, longitudinal intervention method was applied in 32 patients with a diagnosis of Diabetic Foot that complied with the inclusion criteria (Wagner grade 3 and 4 ulcers, patient older than 18 years, signed informed consent form), excluding cases where ulcer area was smaller than 1 cm2 or there were decompensated chronic diseases: diabetic coma, ischemic cardiopathy, CRI (creatinine > 200 mmol/L, oligoanuria and antecedents or suspicions of malignant disease) and applying the treatment intralesionally, thrice per week. Both granulation and cicatrization of the lesions were achieved in 90.62% of the cases in an average time of 46.5 days ± 8.9. Amputation was necessary only in 9.38% of the cases. The most frequent adverse events were pain, burning sensations, and shivering. The therapeutic scheme of intralesional administration of Heberprot-P can complete lesion closure and is a convenient and safe alternative in the treatment of advanced diabetic foot ulcers, constituting a unique therapeutic modality for a critical and incapacitating disease.

El factor de crecimiento epidérmico humano (FCEH) obtenido con tecnología recombinante en su formulación Heberprot-P de 75 µg puede estimular la granulación y cicatrización en distintos tejidos. El objetivo fundamental de este trabajo investigativo fue evaluar el impacto de la administración intralesional del FCEH en úlceras de pie diabético (UPD), en pacientes tratados con esquema optimizado de insulina, para comprobar si facilitaba la granulación y cicatrización; y si al mismo tiempo disminuían las amputaciones. Se utilizó un método de intervención, evaluativo, longitudinal y prospectivo en 32 pacientes con diagnóstico de pie diabético, con criterios de inclusión (úlceras de grado 3 y 4, según la clasificación de Wagner, mayor de 18 años y voluntariedad del paciente con la firma del consentimiento informado). Se excluyeron los casos con úlceras con un área menor que 1 cm2, enfermedades crónicas descompensadas: coma diabético, cardiopatía isquémica, IRCr (creatinina > 200 mmol/L, oligoanuria, y antecedentes o sospecha de enfermedades malignas. El Heberprot-P se aplicó 3 veces por semana de forma intralesional. La granulación como la cicatrización de las lesiones se lograron en el 90.62%, en un término promedio de 46.5 días ± 8.9. La amputación solo fue necesaria en el 9.38% de los casos. Los eventos adversos más frecuente fueron el dolor, ardor y tiriteo. El esquema terapéutico de la administración intralesional del Heberprot-P puede completar el cierre, ser seguro y conveniente para sanar las úlceras del pie diabético avanzado. Representa una modalidad terapéutica singular para enfermedades críticas y discapacitantes.

Experiences in the nationwide program for the integral care of the patient with diabetic foot ulcer using Heberprot-P

Experiences in the nationwide program for the integral care of the patient with diabetic foot ulcer using Heberprot-P. The Cuban product Heberprot-P is indicated for the treatment of complex diabetic foot ulcers (DFU). After its registration in 2006, the product was included into the Cuban List of Medicines and a nationwide program for the integral care of the DFU patient began. To date Heberprot-P is available in more than 85 Cuban health institutions and more than 3 800 diabetic patients with ulcers in their feet have received the benefits of this unique product. An integral program has been established for the attention of the patient with DFU, including the advanced technology of Heberprot-P. This program relies on the closely linked and coordinated interaction between the primary and secondary levels of health, in which prevention and therapy merge each other. The Ministry of Public Health of Cuba has established impact indicators in order to control and assess the performance of the program.

El novedoso producto cubano Heberprot-P está indicado para el tratamiento de las úlceras complicadas del pie diabético (UPD). Una vez aprobado su registro sanitario, pasó a formar parte del Cuadro Básico de Medicamentos de Cuba, y se inició el proceso de extensión nacional. Más de 3800 pacientes diabéticos con úlceras en sus pies en Cuba han recibido las bondades de este medicamento, que se administra en más de 85 instituciones de salud del país. Se ha establecido un Programa de atención integral al paciente con úlcera del pie diabético que incluye el uso del Heberprot-P. Este programa está organizado sobre la base del trabajo coordinado del nivel primario y secundario de salud, en el que se funden el papel preventivo y terapéutico de la atención al paciente diabético. El Ministerio e Salud Pública cubano ha establecido indicadores de impacto para medir y controlar el desarrollo de este programa.

Implementation of an integral health program for diabetic foot ulcer patients by using Heberprot-P at the primary health attention level in the municipality of Playa, in Havana, Cuba

A model was introduced within the Program of Integral Attention to the Diabetic Patient (PIADP), in each policlinic of the Playa municipality in Havana, Cuba, and implemented under the integral treatment of patients with less complicated diabetic foot ulcers (DFU) and by using Heberprot-P to accelerate wound granulation and healing in an ambulatory manner. Since January of 2010, a strategy was developed in the primary health attention (PHA) of that municipality, constituted by three stages and including organizational elements such as: the elaboration of a Situational Room of the municipality, the qualification theoretical-practice of the human resources, the logistic securing, the redispensarization of diabetic patients, the programmed investigation in consultations and domiciliary visits; as well as elements of implementation: action of communitary promotion and mass media use. The application of the Heberprot-P started with the characterization of patient with DFU in the municipality and the selection of the human resources that would execute the treatment. All the 33 health professionals were prepared at each area, in the PIADP room, a system of filter for a suitable classification of the DFU was implemented. To date, 233 patients were treated, 28 of them (12.1%) requiring treatment with Heberprot-P, and their data being registered in pharmacovigilance models; 65 (27.8%) were sent to the secondary level of health, with complicated DFU and other vascular affections (60.1%). All except two of those patients, who completed treatment at the hospital, completed treatment at the PHA. The feasibility of the model by using Heberprot-P was demonstrated and an integral approach was established under intensive pharmacovigilance.

Dentro del Programa de atención integral al paciente diabético (PAID) de cada policlínico del municipio Playa de Ciudad de La Habana, Cuba, se estableció un modelo para el tratamiento integral a pacientes con úlceras de pie diabético (UPD) menos complicadas, que incorpora el uso del Heberprot-P para favorecer la granulación y curación de las lesiones en menor tiempo y de forma ambulatoria. Desde enero de 2010 se desarrolla una estrategia en la atención primaria de salud (APS) del municipio de Playa, en tres etapas que incluyen elementos organizativos, como la elaboración de una Sala situacional del municipio la capacitación teórico-práctica de los recursos humanos, el aseguramiento logístico, la redispensarización de pacientes diabéticos, la pesquisa en consultas y las visitas domiciliarias programadas; así como elementos de implementación: acciones de promoción comunitaria y uso de medios de comunicación. La aplicación del Heberprot-P partió de la caracterización de las úlceras de los pacientes diabéticos del municipio y la selección de los recursos humanos que ejecutarían el tratamiento. Se prepararon los 33 (100%) profesionales de la salud. En la consulta del PAID de cada área de salud se implementó un sistema de filtro para una adecuada clasificación de las UPD hasta la fecha. Se han atendido 233 pacientes, 28 (12.1%) que requieren tratamiento con Heberprot-P, cuyos datos se registraron en modelos de farmacovigilancia, 65 (27.8%) se remitieron al nivel secundario de salud, con UPD complicadas y otras afecciones angiológicas (60.1%). Salvo dos de estos pacientes que completaron el tratamiento en el hospital, los demás se atendieron en la APS. Se demostró la factibilidad del modelo con el uso del Heberprot-P, con un enfoque integral bajo farmacovigilancia intensiva.

Can Heberprot-P change the surgical concepts on treating diabetic foot?

Fourteen patients having diabetic foot ulcers on their limbs and who received amputation criteria at certain degree were included in this study, giving their consent to be treated. They were subjected to traditional medical-dietary and hygienic medical care, together with injections of Heberprot-P of 75 µg per vial being administered intralesionally in alternate days. A useful granulation tissue was developed in all the cases. All the patients preserved their limbs, regardless of the previous amputation criteria, following the ambulatory treatment.

El estudio incluyó catorce pacientes que presentaban úlceras de pie diabético, con criterio de amputación de cierto grado, quienes dieron su consentimiento para ser tratados. Se les aplicó los cuidados médico-dietéticos e higiénicos tradicionales, de conjunto con la administración de Heberprot-P de vial de 75 µg mediante inyección intralesional en días alternos. En los casos se pudo inducir tejido de granulación útil. Todos los pacientes preservaron sus extremidades, independientemente del criterio de amputación previo al tratamiento.

Could it be possible that the Anti-vector brigades, in charge of controlling Aedes aegypti mosquito infestation levels play a role in reducing the rate of amputations caused by diabetic foot ulcers in Cuba?

New ways to socialize knowledge about a product: School of advanced studies of Heberprot-P

Heberprot-P: use in diabetic foot

Here is described the treatment of a Venezuela female patient, who was diagnosed whith an ischemic diabetic foot, caused by a lasion on the top of the left foot. The metabolic parameters were stabilized after treatment. The infection of the lesion was controlled, and the wound was debrided, and further treated with 75 µg Heberprot-P until complete closure for 92 days, with 29 doses of the product.

Se describe el tratamiento a una paciente venezolana con diagnóstico de pie diabético isquémico causado por una lesión en la parte superior del pie izquierdo. Luego del tratamiento se logró la estabilización de los parámetros metabólicos de la paciente. Se controló la infección en el sitio de la lesión, y la herida se desbridóo y trató con Heberprot-P de 75 µg hasta el cierre total durante 29 dosis del producto tras 92 días.

Joaquín Albarrán Clinic-Surgical Teaching Hospital, Havana city