Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos

Normas farmacológicas cubanas: desarrollo e impacto

Celeste Aurora Sánchez González1 y Santa Deybis Orta Hernández2

Resumen

Se describió la importancia como instrumento de consulta, del compendio nacional de sustancias activas y asociaciones de uso farmacéutico industrial aceptadas y rechazadas en Cuba. Se identificó la información de seguridad para el uso racional que incorpora la clasificación terapéutica adoptada y la estructura organizativa de estas Normas Farmacológicas Cubanas (NFC). Se cuantificó su aplicación por el Centro para el Control de la Calidad de los Medicamentos (CECMED), usuarios cubanos y extranjeros durante el período 1996 al 2000, para determinar grados de novedad y caracterización terapéutica, mediante el análisis de Ensayos Clínicos Autorizados y Registros de Medicamentos otorgados. Se dimensionó el impacto en la Reglamentación Farmacéutica Nacional y la interacción con otras regulaciones. Se identificaron las perspectivas de desarrollo en su alcance y contenido. Se concluyó la utilidad de las NFC en la adecuada clasificación del grado de novedad de los productos, el ágil y preciso manejo y evaluación de trámites, así como en la caracterización del enfoque terapéutico.

DeCS: FARMACOLOGIA/normas; PREPARACIONES FARMACEUTICAS; LEGISLACION DE MEDICAMENTOS; CUBA.

Las Normas Farmacológicas constituyen un esfuerzo de las Autoridades Reguladoras de Medicamentos (ARM) en el campo regulador relacionado con el uso racional de medicamentos, con las que se da respuesta por una parte, a la necesidad de brindar productos con una justificación terapéutica, basados en normas y procedimientos aprobados y por otra, a desarrollar instrumentos de consulta para las actividades relacionadas con el lanzamiento de nuevos productos al mercado. Permiten establecer de manera transparente uno de los aspectos más importantes a tomar en cuenta para determinar el grado de novedad de los medicamentos en las solicitudes de Registro, que es el uso establecido en el país y enmarcar así decisiones técnicas para su aprobación. En ellas se recopilan los fármacos y sus asociaciones aceptados y rechazados para la producción de medicamentos y la información esencial para su seguridad, como resultado del estudio y revisión permanente de los Ministerios de Salud, lo que es práctica habitual en países latinoamericanos del Pacto Andino y Centroamérica. Son varios los países con experiencia en este trabajo, entre los que se pueden citar Venezuela, Colombia, República Dominicana, Nicaragua y Bolivia.1-5

Hasta 1994, Cuba no tenía antecedentes, ni había realizado un trabajo de este tipo. A partir de esta fecha se comienzan las actividades, contemplando no solo la elaboración del documento, sino también su mecanismo de actualización permanente. Son premisas de importancia al respecto la Reunión Iberoamericana sobre Registro, Inspección y Control de la Calidad de Medicamentos celebrada en Madrid en 1991, donde se incorporó Cuba al Área de Armonización del Pacto Andino y la realizada en 1993 en Santafé de Bogotá, que acordó la elaboración de las Normas Farmacológicas Andinas mediante el proceso de armonización de las ya existentes.

Las Normas Farmacológicas Cubanas (NFC) se confeccionaron a finales de 1995 gracias a un trabajo regional desarrollado conjuntamente con las ARM de Venezuela y Colombia y con el patrocinio de la Organización Mundial de la Salud (OMS). De ello resultó un compendio con formato y características propias, de las sustancias y sus asociaciones que han sido utilizadas para la fabricación de medicamentos, tanto aceptadas como rechazadas, de acuerdo con el uso histórico de estas; así como de las advertencias, contraindicaciones y precauciones trascendentes, asociadas con la acción farmacológica, que deben aparecer obligatoriamente en los textos para impresos e información para pacientes y profesionales de la salud. Durante su elaboración se realizaron consultas a los Grupos de Especialidades Médicas, Comisión del Formulario Nacional (Actas de la Comisión del Formulario Nacional. MINSAP. Ciudad de la Habana, 1981-1995), funcionarios del Ministerio de Salud Pública, especialistas que participan en la investigación y desarrollo de productos biofarmacéuticos, Industria Farmacéutica y personal especializado. El compendio obtenido se puso a disposición de los usuarios identificados para su explotación a partir de 19966 y como objetivo del presente trabajo se propusieron:

• Dar a conocer el alcance e importancia y estado actual de las NFC.
• Dimensionar el impacto de las NFC como instrumento de consulta en el ámbito de la Reglamentación Farmacéutica Nacional, así como el aporte realizado a los procesos de Registro y Autorización de Ensayos Clínicos.
• Identificar sus perspectivas de desarrollo.
  

Métodos

1. Revisión bibliográfica. Se realizó la investigación mediante búsqueda y revisión intensa en diversas fuentes originales y literatura científica1-5,7-9 para identificar las sustancia y asociaciones aceptadas y no aceptadas. La magnitud y complejidad de la labor fue mayor por no existir trabajos previos, no estar disponible la información de todos los productos que habían sido utilizados en el país, no existir una fuente única para conocer su composición ni sus indicaciones principales, haberse utilizado criterios disímiles de clasificación farmacológica, así como no conservarse adecuadamente documentados los criterios por los cuales habían sido retirados o discontinuados.

2. La elaboración del compendio NFC requirió de un proceso técnico-organizativo, que incluyó:

1. Utilización de la Denominación Común Internacional o en su defecto el nombre genérico de la sustancia 10 especificando las sales en los casos procedentes.
2. Clasificación farmacológica. Clasificación de las sustancias compendiadas atendiendo a sus indicaciones principales en el país, según el Sistema Internacional de Clasificación Anatómico-Químico Terapéutico (ATC) del Consejo Nórdico de Medicinas11 empleado por su funcionalidad, fácil interpretación, flexibilidad, garantía de actualización permanente y la universalidad de su aplicación. El mismo es oficial para la OMS en los estudios de utilización de medicamentos y se emplea desde 1989 por nuestras ARM.
3. Justificación de las sustancias que no se aceptan, normalizada como: ventajosamente sustituida, falta de eficacia terapéutica y/o justificación farmacológica y/o no presenta ventajas terapéuticas. Selección de leyendas obligatorias para las especialidades farmacéuticas que contienen sustancias con advertencias, contraindicaciones y precauciones trascendentes a incluir en los textos de impresos e información del medicamento (Regulaciones para la elaboración de Textos de Impresos de Medicamentos y otros Productos de la Industria Farmacéutica. Dirección Nacional de Farmacia. MINSAP. Ciudad de La Habana. 1987 y Requerimientos para Textos de Materiales de Envase Impresos e Información en Medicamentos de Uso Humano de Producción Nacional. Regulación No.14.98. CECMED. Ciudad de La Habana, 1998).
4. Diseño del formato para presentar el documento en correspondencia con los 4 primeros niveles del ATC y su forma de identificación, seguidos de las normas particulares de aceptación, leyendas obligatorias y rechazo, tanto para sustancias como para asociaciones.

3. Para dimensionar el impacto de las NFC en la Reglamentación Farmacéutica Nacional y el aporte a los procesos de Registro y Autorización de Ensayos Clínicos:

1. Se cuantificó su aplicación desde 1996 hasta el 2000, para los Ensayos Clínicos Autorizados y los Registros de medicamentos otorgados
2. Se analizó y describió la repercusión en el entorno regulador de la actividad de Registro de Medicamentos, así como la interacción con otras regulaciones y normativas.

4. Se identificaron las perspectivas de desarrollo de las NFC mediante la evaluación del proyecto de investigación "Actualización de las NFC" del CECMED en el año 2001, al efecto.
   

Resultados y Discusión

Por tratarse de la primera edición, no se enjuició ni cuestionó el uso establecido para las sustancias, ya que el objetivo principal consistió en brindar el más fiel reflejo de la realidad, quedando para el futuro la depuración de algunas sustancias obsoletas y la reconsideración de otros aspectos que pudieran ser de utilidad. Con el mismo enfoque la clasificación se realizó atendiendo al principal uso histórico en Cuba.

Se recopilaron un total de 1 059 sustancias, de ellas 1 009 aceptadas y 50 no aceptadas, 184 asociaciones aceptadas y 136 no aceptadas y 886 normas para textos de información a pacientes y profesionales de la salud.

La estructura de la NFC se ejemplifica en el anexo. En el que se muestra la organización de las NFC,7 con un formato de 5 niveles; los cuatro primeros idénticos al ATC y como quinto la norma, a saber:

Primer nivel: grupo anatómico principal (14 en total) identificado por una letra, Ej. C
Segundo nivel: grupo terapéutico principal (86 en total), identificado por dos dígitos, Ej.C01
Tercer nivel: subgrupo terapéutico (199 en total), identificado por una letra, Ej. C01A
Cuarto nivel: subgrupo químico/terapéutico (451 en total), identificado por una letra, Ej. C01AA
Quinto nivel: normas identificadas con dos dígitos, las que pueden ser normas generales, de sustancias y asociaciones aceptadas, leyendas obligatorias y sustancias y asociaciones no aceptadas (Ej. 01, 02).

Para facilitar la consulta y manejo del documento las NFC incluyeron 2 índices, uno por niveles del ATC y otro por sustancias ordenadas alfabéticamente, se anexaron las relaciones de sustancias ventajosamente sustituidas y de asociaciones aceptadas y no aceptadas.

Desde 1993 se establecieron en Cuba las Categorías de Novedad de los medicamentos para su Registro y Autorización de Ensayos Clínicos atendiendo al uso establecido en el país (Requisitos para las Solicitudes de Inscripción, en el Registro de Medicamentos de Uso Humano. República de Cuba. CECMED. Ciudad de La Habana, 1993, 1996, 1998 y 2000) y en función de estos la magnitud de la documentación requerida para la solicitud de estos trámites, sin embargo, no estaban recopiladas en ningún documento oficial publicado las sustancias con uso reconocido.

La importancia de las NFC se manifiesta por hacer disponible a los usuarios, todas las opciones de sustancias aprobadas para cada una de las indicaciones terapéuticas, expresadas en un lenguaje de reconocimiento y empleo internacional, por primera vez en el país, dando solución a esta problemática, tanto para los solicitantes de trámites, como para el CECMED mismo.

En la tabla 1 se resumen los grados de novedad para los 492 productos registrados y los 82 ensayos clínicos autorizados en este período.

TABLA 1. Productos Registrados y Ensayos Clínicos Autorizados por Grado de Novedad según NFC

Categorías	AEC	Registro	Total
A	43	10	53
B	5	1	6
C	32	64	96
D	2	417	419
Total	82	492	574

AEC: Autorización de Ensayos Clínicos; Registro: Productos Registrados; Categorías: establecen el grado de novedad de las sustancias; A: nuevas entidades moleculares; B: nuevas asociaciones; C: productos que circulan por primera vez en Cuba; D: productos genéricos.

Resulta lógico el comportamiento numérico que se observa en la tabla 1, donde se destaca el mayor número de estudios clínicos (43) en las nuevas entidades moleculares y los productos de uso reconocido en el extranjero pero que se utilizan por primera vez en Cuba (32), mientras que la aprobación mediante el Registro para la comercialización es fundamentalmente a expensas de los productos genéricos (417). Todas las cifras que se han mencionado tienen un respaldo de aseguramiento de calidad en la NFC para el proceso de evaluación de los productos, a partir de su correcta clasificación.

En la tabla 2 se muestra la ubicación en las NFC de los productos que fueron evaluados para el Registro y Autorización de Ensayos Clínicos, este aspecto constituye un elemento importante en la caracterización terapéutica de los medicamentos, productos biológicos y naturales, lo que permite identificar el campo de la farmacología clínica a que se dirige el desarrollo de la investigación clínica y la comercialización de productos nacionales y extranjeros en Cuba.

TABLA 2. Ubicación en las NFC de los productos registrados y ensayos clínicos autorizados. CECMED. 1996-2000

Grupo anatómico	AEC	Registro	Total
A (alimentario y metabólico)	5	48	53
B (sangre y derivados)	4	26	30
C (cardiovascular)	4	70	74
D ( dermatológicos)	10	34	44
G (genitourinario)	0	36	36
H (hormonas)	0	12	12
J (antiinfecciosos)	11	77	88
L (antineoplásicos e inmunomoduladores)	41	24	65
M (músculo-esquelético)	2	22	24
N (nervioso)	1	68	71
P (antiparasitarios)	1	18	17
R (respiratorio)	1	27	28
S (órganos sensoriales)	0	10	10
V (varios)	2	20	22
Total	82	492	574

AEC: Autorización de Ensayos Clínicos; Registro: Productos Registrados

Se destacan los estudios clínicos en el grupo de los antineoplásicos e inmunomoduladores (41), a expensas del desarrollo de anticuerpos monoclonales y vacunas terapéuticas contra el cáncer, y el grupo de antiinfecciosos (11) con el desarrollo de las vacunas profilácticas, incluyendo las combinadas. En cuanto a la aprobación de productos para la comercialización, el mayor número de productos a estado dirigido a las enfermedades más frecuentes causadas por infecciones (77) y afecciones cardiovasculares (70).

La dimensión del impacto de las NFC en la Reglamentación Farmacéutica Nacional está dada en primera instancia, porque fue completado el marco regulador cubano y se dotó de mayor transparencia a partir de la emisión y adopción de las NFC. Estas constituyen el principal documento en el que se brinda orientación técnica y de mercado a los solicitantes nacionales y extranjeros en cuanto a las sustancias y su uso reconocido en el país. El entorno regulador adquirió un nivel superior, por haberse incorporado a los procesos de Registro de Medicamentos y Autorización de Ensayos Clínicos un material de consulta indispensable.

Las NFC se encuentran interrelacionadas con los documentos normativos y reguladores inherentes a su alcance, entre los que se encuentran los requisitos para el registro como se señaló, los requisitos para los ensayos clínicos (Requisitos de Autorización y Modificación Ensayos Clínicos. CECMED. La Habana, 2000), las regulaciones para la confección de textos para impresos e información de medicamentos, y la Opción de Consulta del Sistema Automatizado para el Registro de Medicamentos de la OMS SIAMED, en su Versión Nacional (Sistema Automatizado de Medicamentos de la OMS. SIAMED. CECMED. La Habana, 1996).

De esta forma los Requisitos de Registro y Autorización de Ensayos Clínicos establecen las Categorías de Novedad, que pueden ser identificadas solo con el empleo de las NFC, las Regulaciones para Textos e Información del Medicamento, norman la ubicación y formato de los textos obligatorios, lo que desde el punto de vista de seguridad terapéutica solo se describe de manera uniforme y precisa en las NFC, y la consulta computadorizada de las NFC se realizan mediante el SIAMED. Por todo ello resulta evidente el nivel superior alcanzado en el entorno regulador y la contribución a la continuidad y coherencia de los procesos de Autorización de Ensayos Clínicos y Registro de Medicamentos, así como al uso racional de estos, que las NFC han brindado. En la figura se muestra un esquema ilustrativo de las NFC y su impacto en el marco regulador nacional de medicamentos.

FIG. Dimensión del impacto de las NFC en el Marco Regulador.

Perspectivas

El hecho de contar con un compendio de estas características permite el continuo ascenso en la espiral de calidad del trabajo del CECMED y una proyección de trabajo futura que incluye aspectos como:

• Confección del 1er Addendum o la Segunda Emisión de las NFC, con la nueva edición de la clasificación ATC y la actualización de las sustancias, asociaciones y textos de impresos que comprende:
  • Las nuevas sustancias y asociaciones, contraindicaciones, precauciones y advertencias necesarias de los textos de impresos e información de medicamentos que anteriormente no aparecían, correspondientes a los nuevos registros.
  • Ampliación de las contraindicaciones, advertencias y precauciones que constituyen leyendas obligatorias para las sustancias correspondientes al sistema cardiovascular, seleccionado por estar dirigido a la terapéutica de las enfermedades que constituyen una de las primeras causas de muerte en el país.
  • Inclusión de los límites de ingestión diaria para las vitaminas y minerales, lo que permite distinguir los valores a partir de los cuales un producto se debe considerar como un medicamento y no como un complemento dietético.
• Desarrollo a corto plazo de la consulta computadorizada de las NFC, preferiblemente en la Red Nacional de Salud INFOMED, para facilitar y generalizar sus consultas a lo largo del territorio nacional.
• Empleo de las NFC en los procesos de armonización con otras ARM (Informe Final 1ra Reunión de ARM de ALADI. La Habana, Agosto de 1997).
  

Conclusiones

• La adopción de las NFC para productores, comercializadores e importadores, tanto nacionales como extranjeros, investigadores y funcionarios del CECMED, resulta una herramienta indispensable para la adecuada clasificación del grado de novedad para las solicitudes de Registro y Autorización de Ensayos Clínicos que permite la adecuada orientación de los solicitantes y un manejo y evaluación de las solicitudes más ágil y preciso.
• Las NFC garantizan la normalización de las contraindicaciones, advertencias y precauciones de textos para impresos e información para pacientes y profesionales de la salud, en forma y contenido, que favorecen la transmisión del mensaje deseado y el uso racional de los medicamentos.
• La aplicación de las NFC durante 5 años ha permitido la caracterización en grado de novedad y enfoque terapéutico de un total de 574 Autorizaciones de Ensayos Clínicos y Productos Registrados.
• La incorporación de las NFC en el marco de la Reglamentación Farmacéutica Nacional contribuye a la articulación del Sistema Regulador de Medicamentos, interrelacionando eslabones necesarios para el completamiento y coherencia del entorno regulador.

ANEXO. Ejemplo del Formato de las NFC

C	SISTEMA CARDIOVASCULAR
C01	TERAPIA CARDíACA
01 (Norma General)	En los textos de los materiales de envase impresos de los productos elaborados con sustancias de este grupo deberá aparecer en Advertencias: producto de uso delicado que debe ser administrado bajo estricta vigilancia médica
C01A	GLUCÓSIDOS CARDÍACOS
C01AA	Glucósidos digitálicos
01 (Norma de Aceptación de Sustancias)	Se aceptan: Deslanósido                    Digitoxina                    Digoxina
C01AC	Glucósidos del estrofanto
01	Se acepta: Ouabaína
02 (Norma de No Aceptación de Asociación)	No se acepta la estrofantina K por estar ventajosamente sustituida
C01B	ANTIARRÍTMICOS, CLASE I Y III Las sustancias que se incluyen en estos grupos son clasificadas teniendo en cuenta la clasificación de Vaughan Williams. La división de la clase I de antiarrítmicos puede variar en dependencia de la literatura que se utilice
01 (Norma de No Aceptación Asociación)	No se aceptan asociaciones de antiarrítmicos con otros de medicamentos, ni de antiarrítmicos entre sí, ya que estos requieren manejo individual de las dosis a administrar
C01BA	Antiarrítmicos, clase IA
01 (Norma de Aceptación de Sustancia)	Se aceptan: Clorhidrato de procainamida Disopiramida (base y fosfato) Quinidina (sulfato y poligalacturonato)
02 (Norma de No Aceptación de Sustancia)	No se acepta la ajmalina por estar ventajosamente sustituida

 

Summary

The importance as a consultation tool of the National Compendium of active ingredients for industrial pharmaceutical use and its combinations that are accepted and refused in Cuba was described. The safety information for their rational use that includes the adopted therapeutic classification and the organizational structuring of the Cuban Pharmacological Standards were identified. Its application was quantified by the Center for Drug Quality Control (CECMED) , by national and foreign users in the period 1996-2000, in order to identify the degree of novelty of products and the therapeutical characterization by analysing the authorised clinical trials and the register of provided drugs. The impact on the National Pharmaceutical Regulation, and the interrelation with other regulations were shown. The scope and contents of the development prospects were stated. It was concluded that Cuban Pharmacological Standards are useful for the correct classification of the degree of novelty of products, the precise and quick management and assessment of the procedures and their therapeutical characterisation.

Subject headings: PHARMACOLOGY/standars; PHARMACEUTICAL PREPARATIONS; LEGISLATION; DRUGS; CUBA

Referencias Bibliográficas

1. Normas Farmacológicas. Ministerio de Sanidad y Asistencia Social. República de Venezuela. 1985.
2. Normas Farmacológicas. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Productos Biológicos. Subdirección de Medicamentos y Productos Biológicos. Bogotá. D.C., República de Colombia. 1995.
3. Normas Farmacológicas para el Registro de Medicamentos. Secretaría de Estado de Salud Pública y Asistencia Social. División de Drogas y Farmacias. Santo Domingo, República Dominicana. 1994.
4. Normas Farmacológicas. Ministerio de Salud. División de Farmacia. Managua, Nicaragua. 1996.
5. Normas Farmacológicas. Ministerio de Desarrollo Humano. Secretaría Nacional de Salud. OPS/OMS. La Paz, Bolivia. 1997.
6. Sánchez C, Orta S, Domínguez R. Normas Farmacológicas Cubanas. La Habana: Editorial de Ciencias Médicas (ECIMED); 1998.
7. Cuba. Ministerio de Salud Pública. Guía terapéutica. 2 ed. la Habana: Editoril Científico-Técnica;1981.
8. Guía Terapéutica para la Atención Primaria de Salud en Cuba. La Habana: Editorial José Martí; 1995.
9. Consolidated List of Products whose Consumption and/or Sale have been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or not Approved by Governments. 4 ed. New York: United Nations Publication.; 1991.
10. Denominaciones Comunes Internacionales (DCI) para Productos Farmacéuticos. Ginebra: OMS; 1992.
11. Guidelines for ATC Classification. WHO Collaboration Centre for Drug Statistics Methodology, Norway, and Nordic Council of Medicines; Sweden:1997.
    

Recibido: 2 de febrero de 2003. Aprobado: 27 de febrero de 2003.
M. Celeste Aurora Sánchez González. Avenida 1era e/ 168 y 170, Edificio D-1, Apartamento 13, Reparto Flores, municipio Playa, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Master en Tecnología y Control de Medicamentos.
2 Especialista en Biotecnología.