Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos

Experiencia cubana en estudios de bioequivalencia: intercambiabilidad terapéutica de genéricos

Carlos González Delgado,1 Celeste A. Sánchez González2 y Santa Deybis Orta Hernández3

Resumen

Se brindaron elementos de la evolución en Cuba de los estudios de disolución, biodisponibilidad y bioequivalencia de respaldo para nuevos productos farmacéuticos. Se describió el entorno farmacéutico, clínico y sanitario del país que ha propiciado un empleo y fabricación de productos genéricos y la creación de adecuadas condiciones para la investigación y desarrollo de los medicamentos. Fueron relacionados los antecedentes de los estudios de equivalencia terapéutica en productos nacionales referidos a estudios in vitro e in vivo. Se citó la reglamentación básica vigente para establecer la intercambiabilidad terapéutica de los medicamentos en la práctica clínica, que fija las pautas de estos estudios en su condición de ensayos más empleados para demostrarla y se brindaron ejemplos de formulaciones investigadas. Fueron caracterizados los parámetros y condiciones generales bajo las cuales se han realizado estudios de bioequivalencia recientes en una de las instituciones especializadas del país. Se concluyó sobre el satisfactorio nivel alcanzado.

Palabras clave: bioequivalencia, equivalencia terapéutica, desarrollo de genéricos en Cuba, intercambiabilidad terapéutica de genéricos.

La Industria Farmacéutica Cubana ha sido por excelencia durante los últimos 37 años una industria que elabora formas terminadas, habiéndose favorecido a partir de la década de los 90 la obtención de moléculas originales como resultado de la investigación biológica, biotecnológica y de fuentes naturales. Esto ha permitido la puesta en el mercado de especialidades novedosas y que se disponga de productos en diferentes fases de estudio.

La infraestructura del país para la investigación, diseño y producción de medicamentos se ha desarrollado como indispensable soporte para ello, destacándose centros especializados en los estudios galénicos, redes de ensayos preclínicos toxicológicos y farmacológicos y un centro nacional coordinador de ensayos clínicos que contribuye con sus servicios a la satisfactoria ejecución de estos en las entidades de salud.

Los niveles de atención médico sanitaria del Sistema Nacional de Salud (SNS) dan cobertura nacional a la totalidad de la población y están organizados de forma tal que incluyen un nivel primario en la comunidad con policlínicos y médicos de la familia fundamentalmente, secundario en hospitales (clínico-quirúrgicos, pediátricos, ginecoobstétricos y otros) y nivel terciario en los institutos especializados (oncológicos, neurológicos y otros). La prescripción y dispensación de medicamentos se realizan por su Denominación Común Internacional o nombre genérico1 y el precio de estos es fijo, correspondiendo al estado la subvención de la diferencia entre el costo y el precio de venta en los casos de importaciones destinadas al SNS.

De la misma forma, los niveles reguladores y de control han sido fortalecidos, siendo relevantes las transformaciones que incluyen por parte del Ministerio de Salud Pública (MINSAP) la creación del Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED), (Resolución No. 73. del 21 de octubre de 1989), del Centro para el Control Estatal de Equipos Médicos (CCEEM), (Resolución No. 82 del 12 de mayo de 1992) y del Buró Regulatorio para la Protección de la Salud Pública (Buró), (Resolución No. 132. del 24 de agosto de 1996).

Aproximadamente el 85 % de las necesidades de medicamentos del país se satisfacen mediante la producción nacional y se importa el restante. Existe un programa de sustitución de importaciones como vía para disminuir gradualmente y de forma continua los niveles actuales de importación. Dentro de la producción farmacéutica los sólidos como tabletas, cápsulas, polvos y granulados constituyen la mayoría del surtido, lo que es característico por las ventajas de administración, dosificación y economía de estas formas de dosis. Estos productos son por excelencia, los tributarios de ensayos para demostrar su equivalencia terapéutica y con ello su intercambiabilidad en la práctica clínica con el innovador, por lo que la realización del presente trabajo se propone en aras de mostrar su papel en el aseguramiento de la calidad de los medicamentos en Cuba, caracterizar e ilustrar la experiencia nacional sobre los estudios de bioequivalencia y los aspectos relevantes bajo los cuales se han realizado. Para ello se revisaron las publicaciones, registros e informes finales de estudios de disolución comparativos, de biodisponibilidad y bioequivalencia y otros, y el soporte regulador.

Antecedentes

Los primeros estudios destinados a la demostración de la bioequivalencia de los productos nacionales, así como el estudio de métodos in vivo e in vitro para asegurar un efecto clínico satisfactorio en correspondencia con los alcanzados por los innovadores -incluyendo los de liberación prolongada-, se remontan a finales de la década del los 70, al comenzar a realizarse los primeros trabajos e iniciarse una cultura al respecto.2-4 Para los estudios in vitro se constituyó por la Industria una Comisión Nacional de Evaluación de los Estudios de Disolución, que trabajó sistemáticamente en el diseño de métodos analíticos y las reformulaciones necesarias en los productos para cumplir con este parámetro.

Las evaluaciones clínicas nacionales de los medicamentos dieron positivos pasos en la década de los 80,5 habiéndose favorecido notablemente con el desarrollo de la industria, las positivas condiciones creadas por la organización del SNS y su interrelación con las entidades que desarrollan medicamentos. Desde el punto de vista de la investigación-producción, el fortalecimiento en la década de los 90 de los polos científicos del país y en particular el Polo Científico del Oeste de la Ciudad de La Habana, intensificó el rigor científico y la calidad en la obtención de productos más novedosos. Los principales centros vinculados a esta actividad se vieron en la necesidad de crear grupos especializados de trabajo, entre ellos los dedicados a los estudios de bioequivalencia.

Reglamentación farmacéutica de respaldo

Para establecer la intercambiabilidad de los productos genéricos conforme al enfoque de la OMS, se requiere satisfacer requisitos referidos a Buenas Prácticas de Fabricación y Control de la Calidad, Estándares de Calidad y Rotulado de los Productos y Demostraciones Específicas de la Equivalencia Terapéutica.6 Al respecto han sido elementos indispensables en nuestro país, la implementación de las normas cubanas sobre Buenas Prácticas de Producción Farmacéutica y de Laboratorio en 19927,8 y actualizadas en octubre de 2000 por la Resolución del MINSAP No. 167; las Buenas Prácticas Clínicas que han tenido emisiones en los años 1992, 1995 y 2000. También es premisa reguladora relevante para la conducción de este tipo de estudios que involucran seres humanos, la aprobación obligatoria por el CECMED de todos los ensayos clínicos que se realizan en el país en las fases I, II y III oficializada mediante la Resolución del MINSAP No. 178 de octubre de 1991.

Los estándares a cumplimentar por el producto y su rotulado se encuentran establecidos en el reglamento vigente para el registro sanitario de medicamentos de uso humano, y los requisitos vigentes para las solicitudes de inscripción, renovación y modificación en el Registro, implementados respectivamente con las Resoluciones del MINSAP No. 169/2000 y 168/2000, ambas de octubre del 2000. Referidos a la demostración específica de equivalencia terapéutica es la Regulación del CECMED No. 18-99, puesta en vigor mediante la Resolución No. 13/99 en julio de 1999 titulada "Requerimientos para estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia" así como también los "Requerimientos para la demostración de intercambiabilidad Terapéutica para el Registro de Productos Multiorigen," implementada por la Resolución No. 20/2001 del CECMED de junio de 2001.

Características del desarrollo de estudios de equivalencia en Cuba

Tanto los estudios in vitro de disolución como los in vivo de bioequivalencia, se fortalecieron en el país en la década del los 80, a la que también corresponden las primeras formas de liberación prolongada desarrolladas nacionalmente del salbutamol-4 y 8 LP, tabletas. (Registro de Medicamentos No. 1214 y 1215, respectivamente. Archivos del CECMED) y que fueron aprobadas para su comercialización en 1988. Entre las investigaciones pioneras de esta época, con marcado enfoque in vitro e iniciando las correlaciones in vivo/in vitro se encuentran las realizadas en formulaciones de nitrofurantoína,9,10 ácido acetilsalicílico,11 cloranfenicol,12 y glibenclamida.13 Las determinaciones de bioequivalencia fueron acometidas fundamentalmente a partir de la década de los 90, transitando por diferentes etapas y en diferentes instituciones, por lo que no presentan un tratamiento uniforme.

La creación del Centro Nacional de Toxicología (CENATOX) del Polo Científico del Oeste, mediante Resolución MINFAR/ MINSAP del 12 de abril de 1987, ha tenido una función preponderante en estas investigaciones, entre las que se destacan las realizadas a las formulaciones tabletas de aspirina de liberación prolongada, de 1992; carbamazepina, en 1994; labetalol, en 1995; lobenzarit, en 1996 y pentoxifilina del año 2000, todos con informes finales inéditos en el CENATOX. Estos estudios pasaron a formar parte de los expedientes para el registro de los respectivos productos como evidencias in vivo e in vitro y de su desarrollo farmacéutico. Otros productos investigados corresponden a estudios biofarmacéuticos de la quitina, en 198814 y estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos y de bioequivalencia en tabletas de quinidina de liberación prolongada en 1993.15,16

Más recientemente se han realizado varios estudios con productos biológicos y formas farmacéuticas diferentes de tabletas, como son: Interferón alfa 2 beta-rh, inyectable, en el 2000 y el factor estimulador de colonias de granulocitos, inyección subcutánea, en el 2001, y un estudio fase I de la vacuna antihepatitis B recombinante solución, en forma de gotas por vía nasal como novedosa vía de administración en el 2002, todos ellos en informes finales inéditos en el CENATOX.

Caracterización de estudios de bioequivalencia recientes

De modo ilustrativo referiremos a continuación la experiencia de trabajo en el CENATOX con estudios de bioequivalencia, contemplando los aspectos más importantes, descriptivos de los estudios realizados y de su aseguramiento de calidad.

• Infraestructura. Este centro ha empleado su servicio clínico de hospitalización, que dispone de suficiente número de camas, laboratorio de farmacocinética, personal entrenado en la realización de ensayos clínicos fase I y equipamiento adecuado para la determinación y cuantificación de fármacos en fluidos biológicos.
  
• Diseño de los estudios. En todos los casos se ha empleado el diseño cruzado completo y aleatorizado en la formulación, períodos y secuencia de administración, conforme lo recomendado y aceptado internacionalmente por las instituciones académicas, la industria y el CECMED.
  
• Número de sujetos (n). La "n" empleada se ha determinado por el coeficiente de variación del parámetro fundamental de evaluación, el área bajo la curva (AUC) de referencia y la diferencia a detectar (20 %), siendo en general entre 12 y 24 sujetos.
  
• Administración. La práctica adoptada ha sido la de un ingreso previo la noche anterior para administrar las formulaciones de prueba y referencia en el horario de la mañana. Los sujetos han recibido la nutrición recomendada para cada tipo de estudio, con una dieta balanceada e ingerida en el horario establecido.
  
• Toma de muestras. El período de lavado entre las administraciones de los medicamentos se ha determinado por el tiempo medio de eliminación del fármaco (t ½) y siempre ha sido superior que 5 t ½. La muestra biológica empleada ha sido el plasma en todos los casos y la secuencia de extracción de las muestras de sangre en cada estudio ha estado determinado por el t ½; de forma tal que al realizar el cálculo de AUC desde t = 0 hasta t = a que es el último tiempo de concentración cuantificable, esta área represente al menos el 80 % del AUC total, así el área extrapolada no ha sido mayor del 20 % del AUC total, como está establecido.
• Reclutamiento. El reclutamiento y selección de los voluntarios sanos para cada uno de estos estudios se ha realizado cumpliendo con las buenas prácticas clínicas vigentes y la Declaración de Helsinki.17 El CENATOX posee bancos de voluntarios bien caracterizados y organizados en su carácter de hospital docente, formados en su mayoría por estudiantes de medicina y de enfermería.
• Organización. Las facilidades relevantes disponibles para la realización de los ensayos no señaladas con anterioridad son:
  

- Servicio clínico con 24 camas;
- Personal médico y de enfermería como parte del equipo de trabajo en cada estudio;
- Guardia médica las 24 h;
- Laboratorio de farmacocinética y farmacodinamia;
- Unidad de garantía de calidad.
- Servicios hospitalarios complementarios: unidad de terapia intensiva, laboratorio clínico y de microbiología,    farmacia, cocina, lavandería, transporte y otros.

La guardia médica consiste en personal especializado en toxicología; el laboratorio se encarga de realizar el diseño, la validación de los métodos analíticos, el procesamiento de las muestras y el análisis de los resultados obtenidos y la Unidad de Garantía de Calidad realiza inspecciones planificadas para asegurarse de que el estudio se conduce conforme el protocolo de estudio y las Buenas Prácticas de Laboratorio, Clínicas y los Procedimientos Normalizados de Trabajo en vigor.

• Procesamiento estadístico. Los resultados se han procesado mediante los programas PKCAL, BIOPAK y WinNonlin profesional, todos aceptados por el CECMED. Tras el análisis estadístico de los principales parámetros farmacocinéticos que son AUC, Concentración Máxima (Cmáx) y tmáx; se procede a establecer la bioequivalencia conforme o no a los criterios aceptados en el país que son concordantes con los reconocidos internacionalmente.
  

Consideraciones generales

La experiencia alcanzada con los estudios realizados ha permitido estructurar una estrategia de trabajo y alcanzar resultados confiables. El equipo de trabajo resultante de la interrelación del área clínica y el laboratorio posee experiencia, conocimiento y habilidades individuales y la labor conjunta con los especialistas de los centros productores y de investigación ha facilitado realizar el correcto diseño a partir de las características particulares de cada producto.

Los criterios seguidos para la realización de los ensayos de bioequivalencia, con independencia de las fechas en las que han sido ejecutados se encuentran en correspondencia con los vigentes a la luz de los ensayos in vivo para establecer la intercambiabilidad, así como los parámetros a medir y el rango de aceptación de bioequivalencia, todo lo que permite una continuidad en el desarrollo. En el país se ha comenzado a trabajar con el amplio enfoque de intercambiabilidad terapéutica a partir de la promulgación por la OMS de su regulación al respecto, y el CECMED ha incorporado a sus rutinas de trabajo la exigencia y evaluación de estos aspectos, el que ha sido también materia de armonización con su homólogo venezolano el Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel." en un proceso que recién concluye en el 2003.

Conclusiones

• Es amplio y mantenido a través del tiempo el desarrollo nacional en la realización de estudios de equivalencia terapéutica in vitro de disolución e in vivo de biodisponibilidad y bioequivalencia, y se ha alcanzado una favorable infraestructura y especialización.
  
• Se dispone de un cuerpo regulador vigente en el país, que le brinda respaldo a estos estudios en todas las áreas requeridas.

Summary

Some elements on the evolution of the disolution, bioavailability and bioequivalence studies, which serve as support for new pharmaceuticals, are dealt with. The pharmaceutical, clinical and health setting of the country that has propitiated the use and manufacture of generic products and the creation of adequate conditions for the research and development of drugs was described. The antecedents of the therapeutical equivalence studies conducted in national products referred to in vitro and in vivo studies are exposed. Reference was made to the standing basic regulation that establishes the therapeutical interchangeability of the drugs in clinical practice and sets the guidelines of these studies in their quality of being the most used to show this condition. Examples of the investigated formulations were given. The paremeters and general conditions under which recent bioequivalence studies have been conducted in one of the specialized institutions of the country were characterized. It was concluded that the level attained was satisfactory.

Key words: bioequivalence, therapeutical equivalence, development of generic products n Cuba, therapeutical interchangeability of generic products.

Referencias Bibliográficas

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17. Declaración de Helsinki VI. Adoptada en la 52ª Asociación Médica Mundial. Edimburgo, Escocia, 2000. Disponible en: www.ufrgs.br/HCPA/gppg/helsin6.htm.
    

Recibido: 8 de noviembre de 2003. Aprobado: 11 de diciembre de 2003.
Dr. Carlos González Delgado. Calle 222 No. 104 entre 35 y 37, Apto G-12, municipio La Lisa, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista en Farmacología Clínica.
2 Master en Tecnología y Control de Medicamentos.
3 Especialista en Bioestadística.