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Introducción
Hay pocos datos sobre la presentación clínica de la COVID-19 en poblaciones específicas, como niños y embarazadas.1
En Cuba, el 22 de marzo de 2020 se reportó el primer niño contagiado con el virus SARS-CoV-2, se trataba de un lactante de 18 meses de edad, que en 23 días egresa de institución hospitalaria sin complicaciones. En la Habana se diagnosticó el primer caso en edad pediátrica el día 31 de marzo, y de igual forma evolucionó sin complicaciones, como la mayoría de los niños en Cuba que presentaron la enfermedad en la primera etapa de la pandemia. Hasta el día 13 de enero de 2021 se registró que 10,1 % del total de pacientes positivos correspondían a edad pediátrica, y de ellos 91 % se encontraban de alta hospitalaria.2
Desarrollar investigaciones que contribuyan al esclarecimiento de la evolución de la infección en grupos de edades y de riesgos específicos, es de vital importancia para los sistemas nacionales de salud porque permite el diseño de estrategias para el desarrollo de medidas preventivas y evitar el contagio, las manifestaciones o complicaciones de la infección; en otras palabras, son imprescindibles para la aplicación de las terapias y vacunas que se encuentran en pleno desarrollo y fases de ensayo clínico en el mundo.
El presente estudio se propuso caracterizar desde el punto de vista clínico, epidemiológico e inmunológico a los pacientes pediátricos de Cuba infectados por SARS-CoV-2 a partir del 11 de marzo y que se encontraban de alta epidemiológica el 11 de junio de 2020.
Métodos
Se realizó un estudio observacional, de corte transversal, sobre las características clínico-epidemiológicas-inmunológicas de los pacientes en edad pediátrica positivos al virus SARS-CoV-2 en Cuba. La muestra quedó conformada por 137 pacientes que cumplieron con los siguientes criterios: edad entre 1 y 18 años con diagnóstico confirmado por PCR-RT (polymerase chain reaction real time, siglas en inglés) para la enfermedad en el periodo definido para este estudio, con alta epidemiológica (PCR-RT negativo a SARS-CoV-2, 14 días después del alta clínica), que sus padres dieran el consentimiento para participar en la investigación y que pudieron ser visitados en su área de salud y obtener los datos necesarios para completar el cuestionario aplicado durante la entrevista.
Se excluyeron los niños menores de un año, los niños que sus padres no dieron el consentimiento para incluirlos en la investigación, los que no se encontraban de alta epidemiológica y a aquellos cuya residencia no pudo ser visitada.
Las variables estudiadas fueron: municipio de residencia, edad, sexo, color de la piel (referida por los familiares de los niños), hemoclasificación (de acuerdo al sistema sanguíneo ABO), síntomas al diagnóstico y durante el ingreso (utilizando el mismo protocolo de atención en los niños cubanos infectados y normado en el protocolo de actuación nacional para La COVID-19 (Versión 1.4),3) presencia de comorbilidades. También se describió la respuesta de anticuerpos frente antígenos vacunales para el tétano, difteria y Haemophilus influenzae tipo B, y la específica de anticuerpos totales frente al SAR-Cov-2, se cuantificaron las concentraciones en suero de IgG antitoxoide tetánico y antitoxoide diftérico, mediante ensayo inmunoenzimático indirecto en fase sólida (ELISA) cuantitativo estandarizado y validado en el laboratorio de inmunología del Centro Nacional de Genética Médica(CNGM).4,5 Se informaron en UI/ml y según sus resultados se consideraron 3 niveles de protección:
Niveles de antitoxina para una protección no confiable: concentración < 0,1 UI/ml.
Niveles de antitoxina para una protección confiable: concentración de 0,1 a 1,0 UI/ml.
Niveles de antitoxina para una protección confiable de larga duración: concentración >1,0 UI/ml.
La cuantificación de anticuerpos IgG contra el Haemophilus influenzae tipo B se realizó mediante ELISA indirecto estandarizado y validado en el CNGM y se informó en μg/ml. Según los resultados de la concentración de anticuerpos IgG obtenida, las concentraciones de protección se clasificaron como:
˂ 0,15 μg/ml: protección insuficiente.
0,15-1 μg/ml: nivel de protección adecuado.
˃ 1 μg/ml: nivel de protección de larga duración.
Se estimó la distribución de frecuencias en valores absolutos y porcentuales. Con el fin de valorar asociaciones relevantes de riesgo, se calculó el odds ratio (OR) en los indicadores que correspondió durante el estudio.
Consideraciones éticas
Este estudio se inserta dentro del proyecto de investigación: “Factores de riesgo genético asociados a la severidad clínica de la COVID-19 en pacientes cubanos y sus familiares de primer grado” que fue aprobado por el Comité de Ética del CNGM, y conducido por esta institución en todos los municipios y provincias del país. Todos los datos obtenidos se utilizaron con fines estrictamente investigativos. Se cumplieron los principios éticos establecidos y se procedió a la firma de un consentimiento informado por parte de las madres, padres, o tutores de los menores.
Resultados
Hasta el 11 de junio de 2020, 10,4 % del total de casos positivos para el SARS-CoV-2 en Cuba, correspondió a pacientes menores de 18 años, de ellos 137 (58,8 %) se incluyeron en esta investigación. De los incluidos, 56,9 % no tuvieron manifestaciones de la enfermedad. Tal como se observa en la figura, la provincia con mayor número de casos fue la Habana, seguida de Villa Clara y Pinar del Río, en ese orden.
El municipio más afectado fue Taguasco (11 casos), seguido de Santa Clara (8), Arroyo Naranjo, San José, Pinar del Río y Venezuela, con 6 casos cada uno.
En la tabla 1 se muestra que el rango de edades osciló entre 1 y 18 años, con una media de:11,3 años. En el grupo de edad de 1 a 4 años se halló el menor número de casos diagnosticados con COVID-19, seguido por los niños con edades comprendidas entre 11 a 14 años, y con mayor número de pacientes los rangos de edades entre 5 a 10 y 15 a 18 años.
El sexo masculino fue ligeramente más afectado que el femenino, y de manera general los pacientes masculinos, entre 15 y 18 años de edad, mostraron una mayor incidencia para la enfermedad.
Los niños con color dela piel blanca tuvieron una mayor representación dentro de los niños afectados (65,4 %), seguidos por los mestizos (25,0 %) y en menor número los del color de piel negra (9,6 %), consecuentemente los pacientes asintomáticos que fueron el 57,4 % de los casos, se vieron mayormente representados en los niños de piel blanco y mestizos, mientras que los niños con color de piel negra fueron el grupo menos representados y los que invierten esta relación, con mayor porcentaje en los casos sintomáticos (69,2 %). Dentro de su grupo, se obtuvo un OR de 3,40 con un intervalo de confianza de 0,99 a 11,65 para los casos de piel negra en relación con el desarrollo de los síntomas, comparado con el resto de la muestra.
Tabla 2 Color de la piel y presentación clínica como asintomáticos y sintomáticos
*De un paciente del grupo de los sintomáticos no se recogió el color de la piel.
De los individuos estudiados, 53,3 % presentaron grupo sanguíneo O, seguido en orden de frecuencia por el grupo A en 29,9 % de los casos, el grupo B en 8,8 % de los niños afectados, y el grupo sanguíneo AB en 7,3 %. En 61,0 % de los casos con grupo sanguíneo O se presentaron síntomas clínicos de la enfermedad.
De los niños incluidos en esta investigación, 59 (43,1 %) tuvieron síntomas por la infección; el más frecuente fue la fiebre (46,8 %), seguida por la tos (22,0 %), diarrea y manifestaciones digestivas (15,2 %), dolor de garganta y cefalea (13,6 %), respectivamente; alteraciones del gusto y el olfato 11,9 %, rinorrea (10,2 %), dificultad respiratoria y fatiga (8,5 %) y alteraciones renales, fotofobia y manifestaciones neurológicas (1,7 %), respectivamente. Todos los pacientes tuvieron una evolución clínica favorable durante el ingreso y ningún paciente sufrió complicaciones.
Se presentaron 12 comorbilidades en el grupo de pacientes estudiado: la rinitis alérgica se observó en 24,8 % (34) de los casos y el asma bronquial en 17 % (23), la distribución de estas enfermedades en los grupos de asintomáticos y sintomáticos no aportó diferencias significativas, sin embargo, en tres pacientes con enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso, artritis reumatoide y estado de inmunodeficiencia) y en los dos con antecedentes de hipertensión arterial, tuvieron formas sintomáticas ante la infección; las demás comorbilidades encontradas fueron: gastritis y enfermedades digestivas crónicas (8 casos), trastornos neurológicos, epilepsia, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oncológicas y enfermedades renales en 2 casos cada una, diabetes mellitus y obesidad, 1 caso en cada una.
La tabla 3, expone que la presencia de comorbilidades en los niños no se relacionó con la manera en que expresaron clínicamente la infección por SARS-Cov-2, pues la mayoría de los casos que desarrollaron alguna manifestación clínica, no presentaron comorbilidades.
En la tabla 4 se muestra que los niños estudiados, presentaron una buena respuesta inmunológica para el tétano y el Haemophilus influenzae tipo B, en cuanto a la presencia de anticuerpos en el suero, a su vez, para la difteria 34 niños no tuvieron protección confiable y en ningún caso se obtuvo una concentración de anticuerpos para conferir una protección de larga duración.
Tabla 4 Respuesta de anticuerpos frente antígenos vacunales antitoxina tetánica, diftérica y Haemophilusinfluenzae tipo b
Los resultados expresan el número de pacientes en cada caso; *tres casos sin muestra para realizar las determinaciones; ATT: antitoxina tetánica; ATD: antitoxina diftérica; AHib: antitoxina para Haemophilus influenzae tipo b.
Fuente: Base de datos a partir de resultados de laboratorio realizados a los pacientes incluidos en el estudio.
En el análisis de los niños que desarrollaron la forma sintomática de la enfermedad, del total de la muestra estudiada se obtuvo el resultado referido en 68 pacientes en el momento de concluido este estudio, de ellos 37 resultaron positivos a la presencia de anticuerpos totales específicos frente al SARS-CoV-2 (20 pacientes sintomáticos y 17 asintomáticos) y 31 resultaron negativos (12 sintomáticos y 19 asintomáticos); se verificó de manera general, que los niños que desarrollaron la forma sintomática de la enfermedad tuvieron presencia de anticuerpos en 54,4 % versus 45,6 % de los asintomáticos.
Discusión
Es importante esclarecer el mecanismo subyacente que puede ayudar a tratar a los pacientes con COVID-19, enfocados principalmente en el diseño de estrategias de salud para desarrollar medidas preventivas a distintos niveles, que a su vez estén en relación con la edad de los pacientes y particularizar los riesgos, con la premisa de evitar enfermar, identificar tempranamente las manifestaciones dela enfermedad y tratar las complicaciones que pueden presentarse.6
Resulta notable la baja incidencia de COVID-19 encontrada en edades pediátricas en el año 2020, así; 2,1 % de 44 672 enfermos en Zhejiang, China, fueron niños;7) similares resultados se encuentran en datos de Corea que informan, de 75 465 casos, 2,4 % de pacientes en este grupo de edad.8
En Cuba, desde el inicio de la epidemia la frecuencia de niños afectados, oscila entre 10 y 12 % del total de casos.9
El mayor número de casos se ha encontrado en la provincia La Habana, en correspondencia con el hecho de que es la de mayor densidad de población del país,10 y dentro de este territorio el municipio que más pacientes aportó fue Arroyo Naranjo, que además, registró en la primera y segunda ola epidémica el mayor número de niños infectados por COVID-19, incluso no solo en comparación con otros municipios de la Habana, sino con el total de municipios afectados en el país.9
En estos resultados se observaron individuos afectados en todos los grupos de edad. Estudios similares sugieren que todas las edades de la infancia son susceptibles a la infección por COVID-19,11) el hecho que en este estudio, en el grupo de edad entre 15 y 18 años se encontró el mayor número de casos, puede obedecer a la autonomía de los adolescentes y a lo difícil que resulta el aislamiento social en el seno familiar dentro de los grupos de edad con los que se relacionan. Aunque no se observaron diferencias de sexo notables, predominaron los varones y la diferencia se marca por encima de los 11 años.
Hubo predominio de niños de piel blanca, pero en una investigación similar realizada en pacientes ingresados en un hospital de nuestra capital, hubo superioridad de individuos con piel mestiza.12) Aquí, el dato sobre el color de la piel fue referido por los propios padres de los pacientes durante la entrevista y es bien conocido que la población cubana se caracteriza precisamente por su mestizaje,13) y nos parece importante comentar que a pesar del reducido número de pacientes con color de piel negra, del resultado del cálculo de odds ratio se infiere que el riesgo de presentar síntomas de la enfermedad cuando presentan color de piel negra es 3,4 veces mayor que para el resto de la muestra con color de piel blanca y mestiza, hecho que corresponde con estudios realizados sobre el tema.14
Se señala que los individuos con el grupo sanguíneo A presentan un mayor riesgo, y que los del grupo O tienen un efecto protector a la COVID-19.15,16) Esto podría estar relacionado con el hecho de que el anticuerpo anti-A neutraliza la unión de la proteína S del virus al receptor de la enzima convertidora de angiotensina II (ACE2), paso necesario para que la infección de la célula se consuma.16) En la muestra estudiada, el grupo sanguíneo O fue el de mayor representación con 53,3 %, y no se encontró asociación entre el grupo sanguíneo y la presentación clínica de la enfermedad.
Las manifestaciones clínicas de la COVID-19 suelen ser más leves en niños que en adultos.17) Se han notificado pocos casos confirmados de COVID-19 en lactantes, quienes también padecen la enfermedad en su forma leve.18
En edades pediátricas la fiebre es el síntoma predominante, tal cual se observó en esta investigación, lo que coincide con otros estudios, seguida de la tos que es el segundo signo referido con frecuencia.12,19
Las alteraciones sensoriales en niños son menos frecuentes, en este estudio solo presente en 11,9 % de los casos sintomáticos. Se describieron síntomas gastrointestinales, que incluyeron dolor abdominal, diarrea y vómitos, lo que pudiera estar relacionado con una expresión elevada o diferentes funciones de la enzima convertidora de angiotensina 2 en el tracto gastrointestinal, aunque se plantea que presenta una menor frecuencia en las edades pediátricas. El hecho de haberse identificado el ARN_SARS-CoV-2 en heces fecales, sugiere la posibilidad de trasmisión fecal-oral.20
Recientemente se ha descrito la presentación aguda de un síndrome hiperinflamatorio que produce insuficiencia multiorgánica y shock, el que se ha denominado síndrome inflamatorio multisistémico, temporalmente asociado a la COVID-19 en niños y adolescentes. Todavía no hay evidencias sólidas que asocien la enfermedad grave con afecciones subyacentes en niños,21) en estos pacientes no fue observado esta condición.
Dentro de las comorbilidades más frecuentes se encontraron las rinitis alérgicas y el asma bronquial, lo que coincide con lo descrito por otros autores.12) Los tres pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunes y los dos con antecedentes de hipertensión arterial desarrollaron síntomas.
En una investigación realizada en Estados Unidos se encuentra en 345 pacientes menores de 18 años con COVID-19 confirmada mediante pruebas de laboratorio, que 23 % presenta alguna afección subyacente, entre las más frecuentes, las neumopatías crónicas (especialmente el asma), las enfermedades cardiovasculares y la inmunodepresión,22 sin embargo, presentar alguna comorbilidad no fue un factor que condicionó la aparición de síntomas en los niños infectados por SARS-CoV-2. Las razones de la relativa resistencia de los niños a algunas enfermedades infecciosas siguen siendo incomprensibles poco claras, dudosas e ininteligibles.6
En los adultos, especialmente mayores, algunas enfermedades infecciosas pudieran favorecer la mayor susceptibilidad y severidad ante la infección por SARS-CoV-2, incluye, además de los fenómenos de inmunosenescencia, la mayor prevalencia de afecciones crónicas como la diabetes mellitus, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedades cardiovasculares, factores que predisponen a la condición crítica en el curso de la COVID-19.15
Se platea que las características clínicas más leves de la COVID-19 en niños, en comparación con los adultos, se debe a las particularidades del sistema inmunológico pediátrico, que acarrea una respuesta cualitativamente distinta al virus SARS-CoV-2, con una menor probabilidad de una reacción inmune/inflamatoria; la frecuente exposición e infección por virus comunes, dotan a la población pediátrica de un repertorio de linfocitos T, de memoria altamente heterogénea y flexible, con probabilidad de respuesta cruzada contra SARS-CoV-2,23 así como a las diferencias de desarrollo en la ubicación, cantidad y estado de activación de los receptores virales.
Se conoce que la ACE2 es el receptor celular para el SARS-CoV 2.11,24) Se ha observado que en edades pediátricas los neumocitos tipo II se hallan en proceso de maduración y existen menos receptores de ACE2, además, en los niños existen rara vez factores de riesgo, como enfermedades subyacentes y obesidad.20
Los resultados de la respuesta de anticuerpos frente antígenos vacunales: antitoxina tetánica (ATT), diftérica (ATD) y Haemophilus influenzae tipo b (AHib) en esta investigación, coincidieron con lo planteado en la literatura. La población infantil cubana presenta altos títulos de anticuerpos que confieren protección confiable para tétanos y Haemophilus influenzae tipo b,25,26) y alrededor de 75 % presentaron esta condición para la difteria, no existió asociación entre los casos no protegidos y la presentación clínica sintomática para el nuevo coronavirus 2.
El mayor porcentaje de pacientes con presencia de anticuerpos totales frente a SARS-CoV-2, se recogió en los casos sintomáticos en comparación con los asintomáticos. La respuesta inmunológica con esta diferencia se expone en varios estudios realizados, que dejan claras evidencias que a formas más graves de la enfermedad corresponde una mayor respuesta en cuanto a títulos de anticuerpos con respecto a los menos graves.27
Las limitaciones de esta investigación se basan fundamentalmente en el pequeño número de casos estudiados; pero ello se correspondió con los afectados en edades pediátricas de alta epidemiológica en el país.
Se concluye que los pacientes en edades pediátricas pueden contribuir de manera importante a la dinámica de la transmisión. La protección confiable por vacunas específicas, el desarrollo de anticuerpos totales frente a SAR-Cov-2 y el pronóstico general favorable sin complicaciones, obliga a continuar las investigaciones para identificar las diferencias biológicas e inmunológicas entre niños y otros grupos de edades.
