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INTRODUCCIÓN
El análisis de la producción documental sobre los comités de monitoreo de datos (CMD) en los ensayos clínicos, promueve el tema desde los investigadores del Centro Nacional de Toxicología (Cenatox), de los promotores de ensayos clínicos y del Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (Cencec) de Cuba.
En el acápite de responsabilidades del patrocinador, las normas de buenas prácticas clínicas establecen que “…el promotor puede / debe considerar establecer un comité de monitoreo de datos con la finalidad de que analice periódicamente los datos de seguridad y las variables críticas de eficacia y le asesore sobre la conveniencia de continuar, modificar o detener el ensayo clínico”.1,2,3A pesar de las ventajas que ofrece el establecimiento del comité en una investigación, algunos promotores cubanos no hacen una práctica sistemática de su nombramiento.
En Latinoamérica y Cuba, no existe evidencia de un uso extendido por los promotores de ensayos clínicos. Esta revisión es útil para investigadores y promotores de ensayos clínicos del país y la región. Su aporte se considera parte del proceso de construcción de conocimientos, para contribuir a mejorar la teoría y la práctica del tema en los ensayos clínicos.
La comunidad científica internacional coincide en la realización de ensayos clínicos a nuevos productos necesarios para solucionar problemas de salud. Se buscan alternativas que acorten los tiempos de investigación y desarrollo de medicamentos y abaraten los costos, con estrategias de investigaciones flexibles y empleo de novedosos diseños, en los cuales los CMD tienen un rol apreciable.
Se realizó una revisión bibliográfica sobre las tendencias, las características y los requisitos de uso de los CMD, debido a la necesidad de fomentar su utilización como herramienta que garantice la seguridad de los sujetos enrolados y la validez e integridad de los datos en los ensayos clínicos.
Los criterios de selección de las publicaciones fueron tres, basados en su contenido: las características de los CMD, guías y procedimiento normalizado o estandarizado de trabajo (PNO), el análisis de los datos, requisitos para establecerlos: clínicos y metodológicos; la fecha de publicación: entre los años 2000 y 2019; y en los idiomas de la producción documental: inglés y español.
Se utilizaron las fuentes de información de PubMed, MEDLINE, Scielo y EBSCO y las palabras clave comité de monitoreo de datos, ensayo clínico, buenas prácticas clínicas.
Fueron identificados 210 documentos que cumplieron con los criterios de selección.
Los objetivos de esta revisión son mostrar el desarrollo alcanzado en el uso de los CMD e identificar sus características fundamentales.
DESARROLLO
Con el auge de la industria farmacéutica, el promotor, responsable del inicio, dirección y/o financiación de un ensayo clínico, busca el apoyo de expertos externos que garanticen la calidad de sus estudios y con ello la validez en sus resultados. El equipo multidisciplinario que nombra el promotor para estos fines, es el CMD, también denominado comité independiente, externo o de seguridad.4,5
Se observa un marcado incremento de publicaciones del tema en los últimos cinco años (2015-2019), en los cuales están publicados más de la mitad de los artículos revisados (tabla 1).
El hallazgo de predominio de publicaciones sobre monitoreo de los comités independientes en el último quinquenio, se debe a:6,7
El incremento mundial del uso de los CMD.
La introducción de guías sobre su creación y funcionamiento, por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y las agencias reguladoras de países desarrollados.
Reconocimiento de su valor científico, ético, económico y social.
Avance vertiginoso de la industria biotecnológica y químico farmacéutica.
Un estudio realizado en 2015, comparó el establecimiento de los CMD en ensayos clínicos controlados aleatorizados conducidos en el año 2000, versus los conducidos en el 2010, según los reportes de revistas de alto impacto. Se encontró que en el año 2000, el 25 % de los ensayos clínicos establecieron los CMD. Se observó un incremento de hasta 69 % en el año 2010.8
El establecimiento de estos comités en los ensayos clínicos, está vinculado a la creciente necesidad de implementar nuevos diseños con vistas a disminuir los tiempos y costos en investigación y desarrollo de nuevos medicamentos. Los CMD resultan útiles para asesorar y recomendar qué hacer con la continuidad de los ensayos clínicos en los cuales se conforman.9,10,11
Casi la totalidad de los artículos revisados, están publicados en inglés y solo un pequeño porcentaje (6,2 %) está en español.
Los países que más se destacan son EE.UU., Reino Unido y Australia (tabla 2), que sustentan el 82,4 % de la literatura revisada. Latinoamérica estuvo representada por Colombia, Chile y Argentina. No se encontraron documentos producidos por autores de otros países de la región, lo cual denota poco uso o poca divulgación de los CMD. Ningún artículo es de autores cubanos.
Los EE.UU. lideran los ensayos clínicos con establecimiento de CMD, desde su surgimiento en Carolina del Norte. Esto traduce largos años de experiencia en el desarrollo de investigaciones bajo este concepto y posibilidades de perfeccionamiento continuo. Los principales líderes de opinión en el tema son norteamericanos, sobre todo bioestadísticos, con empeño en perfeccionar la actividad de las investigaciones clínicas.12
Hasta el año 2016, el registro de ensayos clínicos a nivel mundial, tenía mayor participación de América del Norte (43,07 %) y Europa (28,01 %), mientras que América Latina solo tenía el 5,60 % de subscripción. Sin embargo, en los últimos años, el número de ensayos clínicos en países en desarrollo se ha incrementado. La industria farmacéutica y de dispositivos, observa un ahorro sustancial de costos con la realización de ensayos clínicos en países en desarrollo, cada vez más se conducen estudios fase II y III en Asia y América Latina.13
El pronóstico para el 2020 indica que 66,80 % de los estudios clínicos serán conducidos en países desarrollados -en contraste con el 76 % actual- y que 25,20 % se conducirán en países emergentes -en contraste con 15,70 % actual. En esta misma investigación, se acotan las razones que justifican la tendencia al descenso de ensayos clínicos en los EE.UU.: el alto costo financiero, largos plazos aprobatorios, dificultades en el reclutamiento y retención de los participantes, entre otras.13
En este sentido, se une la comunidad científica en la realización de investigaciones biomédicas, esenciales para enfrentar los retos del futuro, con resultados que producen nuevos conocimientos y mejores formas de prevenir y tratar las enfermedades. En la actualidad, aparecen cambios sociales vertiginosos con grandes desafíos para la ciencia, como la globalización, el cambio climático, el incremento de la población anciana con aumento de la prevalencia de las enfermedades crónicas, y la aparición de enfermedades emergentes y reemergentes.
Con relación a la temática de la información (tabla 3), fue más común la relacionada con las características de los comités, con 93 artículos (44,3 %), seguida de las guías y procedimientos con 49 artículos (23,3 %). Los referidos al análisis de los datos y a otros aspectos, como históricos, regulatorios, monitoreo de riesgo y costos, fueron menos comunes.
Con respecto a las características de los comités, existe acuerdo en relación con su estructura y composición, que se describen de manera similar en las guías de los CMD, emitidas por las autoridades reguladoras de diferentes países. Como regla general, se plantea que los comités deben estar conformados por 1 - 20 miembros, con una media de 3 - 15.6,14
En relación con la composición del comité, varios grupos de estudio de los CMD, tanto de EE.UU. como del Reino Unido, declaran que debe estar conformado por clínicos con experiencia en el área médica que se estudia, bioestadísticos entrenados en ensayos clínicos y en monitoreo de datos, bioeticistas y por otros profesionales, como farmacólogos y toxicólogos, todos con experiencia en investigaciones clínicas.14,15,16
Acerca del funcionamiento y organización de los comités, consideran que se necesita crear una infraestructura de recursos materiales y humanos, que garanticen el buen desempeño del comité. Entre los recursos materiales importantes se debe garantizar privacidad, medios de comunicación en buen estado funcional y procedimientos para la comunicación expedita con el promotor, que permitan asegurar el funcionamiento en condiciones óptimas.15,16
También se debe asegurar el completamiento de la documentación necesaria en la carpeta del comité, que incluye una copia del de la última versión del protocolo, el plan de monitoreo, los registros de las actividades del equipo, las actas de reuniones abiertas y cerradas, procedimientos, guías y el currículo actualizado de los miembros, donde conste su formación y capacitación.16,17
El surgimiento de novedosos tipos de diseño de ensayos clínicos, impone nuevas demandas, desafíos y limitaciones al funcionamiento de los CMD. Existe un amplio consenso en varios principios y procedimientos relacionados con su funcionamiento, pero también importantes aspectos en los cuales actualmente no hay uniformidad de criterios, por ejemplo, en ensayos donde existen conflictos éticos.12
En el año 2013, el Multi-Regional Clinical Trials Center (MRCT Center) comenzó un programa internacional con la participación de varios expertos, que trata, entre otros, aspectos regulatorios y relacionados con los principios del funcionamiento de los CMD, con particular atención a los países en desarrollo.14) Robustecer los CMD en los ensayos clínicos, desde todos los puntos de vista, y reconocer su valor, son fortalezas para las investigaciones, en tanto se garantiza la seguridad de los sujetos participantes y la validez e integridad de los datos.17,18,19
En función de la uniformidad en los procedimientos de los CMD, las agencias reguladoras de países y regiones, como EE.UU., la Unión Europea, Japón, Australia, entre otros, poseen guías para la creación, organización y funcionamiento de los CMD;20,21,22,23,24,25) van destinadas a promotores de ensayos clínicos y aportan beneficios, al estandarizar la labor de los comités desde la perspectiva regulatoria. Esto constituye una garantía de los resultados, beneficio para la comunidad científica internacional y de los investigadores, que se favorecen con su uso.
Otra característica de los comités, son los requisitos para crearlos. Al respecto, se plantean criterios clínicos y metodológicos que deben cumplirse.26
Son criterios clínicos:
Se establece que el comité se nombra en ensayos clínicos con pocos datos disponibles sobre seguridad, o cuando hay información previa que sugiere la posibilidad de toxicidad del producto innovador, lo cual puede generar preocupaciones inusualmente altas. También, si hay razones a priori para una preocupación de seguridad particular, como cuando el procedimiento para administrar el tratamiento, es particularmente invasivo.
La investigación es la variable principal de la mortalidad o morbilidad mayor, bien porque se evalúen los tratamientos destinados a prolongar la vida o para reducir el riesgo de un resultado de salud adverso importante, como un evento cardiovascular, sida, ictus, recurrencia de cáncer o progresión de un tumor.15,26,27
Si los estudios se realizan en población de alto riesgo de muerte u otra enfermedad con resultados serios, aunque el objetivo del estudio se dirija a un punto final menor, como el alivio de un síntoma. También se establecen los CMD cuando el estudio se realiza en poblaciones potencialmente frágiles, como niños, embarazadas, analfabetos, ancianos u otras poblaciones vulnerables, como enfermedad terminal o capacidad mental disminuida.5,27,28
Como criterios metodológicos se establecen:
La necesidad de conformación del CMD para los ensayos en los cuales se planea, en el análisis interino, la posibilidad de detención temprana o antes de la fecha prevista; en estudios en los que el punto final es tal que un resultado altamente favorable o desfavorable, o incluso un hallazgo de futilidad, pueda requerir éticamente la terminación del ensayo antes de su finalización planificada.29,30
Los estudios extensos, multicéntricos, multinacionales e intercontinentales, en los cuales se espera involucrar gran cantidad de voluntarios; en los ensayos con diseños flexibles, como los estudios adaptativos, secuenciales, bayesianos, con diseños enriquecidos; en la fusión de protocolos exploratorios y confirmatorios; en las alternativas a los ensayos clínicos controlados paralelos y también en los estudios de larga duración.5
Las nominaciones o invitaciones para formar un CMD, deben considerarse desde el principio, en el período de organización y planificación del ensayo, o al menos, tan pronto como sea posible, incluso después de que se haya otorgado la autorización por la agencia reguladora, pero siempre debe ser antes del inicio del proceso de reclutamiento.
En su desempeño como equipo de monitoreo, el CMD se crea, organiza y funciona, de acuerdo a una guía nacional o internacional, aprobada por la agencia reguladora de medicamentos del país en que se efectúa la investigación, o al menos, por un PNO y un plan de monitoreo, que se incluye o adjunta al protocolo del estudio, en el cual se declara el trabajo del comité dentro de ese ensayo clínico.
Algunos autores resaltan por su contribución en el tema, con aportes de alto valor científico que es literatura de consulta obligada para los interesados en este asunto. Entre los más relevantes destaca Susan Ellenberg de la universidad de Pensilvania, coautora junto a Thomas R. Fleming y David L. de Mets del libro Data monitoring committees in clinical trials: a practical perspective, en su segunda edición.12
El libro aborda los antecedentes de los CMD, desde su surgimiento en 1967, en el Instituto Nacional de Salud de EE.UU., en un ensayo clínico de mortalidad cardiovascular, hasta su fortalecimiento con investigaciones en otras enfermedades, como cáncer, sida y en poblaciones vulnerables. También detalla los principios por los cuales se rigen los investigadores en la conformación, organización y funcionamiento de los comités, especialmente las responsabilidades, composición, conflictos de intereses y confidencialidad de la información.
En la nueva edición de 2019, se añade información actualizada sobre las operaciones del CMD, experiencias de publicaciones recientes, decisiones relevantes sugeridas al curso del ensayo clínico y recomendaciones especiales relacionadas con el monitoreo del comité en ensayos clínicos, con diseños nuevos o emergentes. También se agrega un capítulo enfocado al asunto legal, en relación con los miembros del comité, motivado por el incremento de litigios en las investigaciones clínicas en general.12
Igualmente resulta útil la lectura del texto DSMB Training Manual de 2018, actualizado en casi una decena de capítulos. Aborda aspectos de la organización y el funcionamiento de los comités de seguridad y monitoreo de datos, con especial énfasis en el monitoreo basado en riesgo, aspecto que cobra auge en la actualidad.31
Se advierte en este manual, que en ocasiones un ensayo se debe garantizar con observadores externos e independientes, con experiencia adicional en manejo de datos. Para estudios extensos o con elevado riesgo, se requiere un CMD para determinar la conducta en términos de seguridad y efectividad; recomendar la modificación o sugerir la terminación temprana cuando el beneficio es significativo o se desarrollan riesgos; o apuntar si el ensayo puede concluir satisfactoriamente.31
La agencia reguladora de los EE.UU. se pronuncia a favor de la declaración necesaria y oportuna de los CMD en los ensayos clínicos que lo requieran. Esto se debe a la intercesión de Karim A. Calis, quien junto a otros investigadores, lidera el grupo de trabajo “Ensayos clínicos: iniciativa transformadora” (CTTI, por sus siglas en inglés) en cuyas reuniones de expertos, tratan los aspectos metodológicos, regulatorios y sus recomendaciones; y advierten sobre la importancia de la preparación de la nueva generación de miembros del comité.32
En el Reino Unido se fundó el grupo de estudio DAMOCLES (Data Monitoring Comittee Lesson Ethical Statistical). El grupo sustenta las bases de la organización y funcionamiento de los CMD en el entorno europeo, cuándo y por qué establecerlo en determinados ensayos, su estructura, organización, funciones y responsabilidades, qué información se necesita para hacer los respectivos informes y los requisitos de la toma de decisiones finales, para hacer las sugerencias al promotor sobre la continuidad del estudio.16
Como reto para Cuba, se defiende el criterio de utilidad de los CMD en los ensayos clínicos confirmatorios, extensos, multicéntricos, realizados a medicamentos de los que se espera un impacto en la mortalidad. Se añade el beneficio económico por la reducción de los costos, debido al menor tiempo en investigación, con el ahorro por inversión. Los comités representan un alto beneficio para los enfermos que esperan la evaluación y llegada al mercado de los nuevos fármacos, con la oportuna y mejor terapia a su problema de salud.
Sistematizar el establecimiento de los CMD en Cuba, pondría al país a la altura del panorama internacional en el terreno de las investigaciones, se mejorarían los estándares de calidad de los sitos clínicos y por encima de todo, se aportaría a la prevención de enfermedades, a tratar a los enfermos con evidencias propias y no con datos importados, que a veces no se ajustan a las características sociodemográficas de Cuba.
En las fuentes revisadas, se evidencia una elevada utilización de los CMD en los ensayos clínicos, con tendencia al incremento de su uso en los últimos años a nivel mundial. Los CMD de ensayos clínicos tienen un carácter multidisciplinario, se establecen a partir de criterios clínicos y metodológicos y su función es analizar periódicamente los datos de seguridad y las variables críticas de eficacia, para asesorar al promotor sobre la conveniencia de continuar, modificar o detener la investigación.
