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Introducción
La prevalencia de urolitiasis se ha incrementado de forma paulatina en las últimas cuatro décadas. (1,2) En 1994 los datos de la Tercera Encuesta Nacional de Salud y Nutrición de los Estados Unidos (NHANES III, por las siglas en inglés de U.S. National Health and Nutrition Examination Survey) mostraban un aumento en la prevalencia de litiasis autoreportadas en comparación con el periodo 1976 a 1980 (de 3,8 % a 5,2 %).1 Si bien la mayoría de los enfermos expulsan el cálculo, esta enfermedad genera 140 ingresos hospitalarios por cada 100 000 habitantes/año en Estados Unidos.2) Según diferentes estudios realizados la tasa de recidivas de la litiasis renal es alta, esto supone que el riesgo acumulado de padecer una litiasis renal a lo largo de la vida es de un 15 % en los varones y entre 5 % y 10 % en mujeres.3,4
Existen una serie de anomalías anatómicas que favorecen la litogénesis tanto a nivel renal como del tracto urinario, entre ellas la ERPAD ocupa un lugar preponderante, además tiene una importancia sui géneris por constituir la más frecuente de las enfermedades renales hereditarias y se sitúa como la cuarta causa de enfermedad renal crónica (ERC) estadio 5.5 A ello se suma que suele presentar trastornos en la composición de la orina (trastornos metabólicos) que propician la formación de litiasis urinarias.2,5
Durante mucho tiempo el estudio de la enfermedad litiásica se basó, sobre todo, en la determinación de la composición fisicoquímica de los cálculos.6) Sin embargo, en la década de los años 70 del siglo xx se introdujeron los estudios metabólicos renales en la práctica clínica; esto permitió diagnosticar la causa de la formación calculosa en alrededor del 95 % de los pacientes e instituir un tratamiento que sirviera para prevenir las recurrencias.7
En contraste con la población general, donde son más frecuentes los cálculos de contenido cálcico, en la población con ERPAD, los cálculos están compuestos en forma prepondrante por uratos y en menor grado por oxalato cálcico. Asimismo, se ha reportado que los trastornos metabólicos más comunes que predisponen a la formación calculosa en pacientes poliquísticos son la hipocitraturia, aciduria e hipomagnesuria, así como la disminución del flujo urinario.5,8,9
En Cuba no se dispone de trabajos previos que hayan estudiado los trastornos metabólicos urinarios en pacientes con ERPAD, en tanto los estudios en población general litiásica son limitados. En consecuencia se realiza esta investigación para identificar la frecuencia de presentación de los trastornos metabólicos urinarios en pacientes litiásicos cubanos con ERPAD y sin ella.
Métodos
Se realizó una investigación observacional, descriptiva, de corte transversal. Se estudió una muestra de 579 pacientes adultos sin ERPAD y los 21 pacientes con ERPAD, del total de pacientes con litiasis urinaria que se realizó estudio metabólico renal en el Laboratorio de Fisiopatología Renal del Instituto de Nefrología, en el periodo comprendido de enero de 2010 a diciembre de 2015.
Para el cálculo del tamaño de la muestra de los pacientes no poliquísticos se utilizó el programa MedCalc versión 12.1.0.0 y se tuvieron en cuenta los siguientes parámetros: proporción esperada (0,20), error mínimo admisible (0,05), error tipo 1 (0,05) y error tipo 2 (0,20). El tamaño mínimo de muestra obtenido (528) fue incrementado en un 10 % por posibles caída de la muestra. Estos pacientes no poliquísticos fueron seleccionados por muestreo simple aleatorio a partir del registro de estudios metabólicos del departamento.
Los datos utilizados fueron tomados de la historia clínica individual y del informe de estudio metabólico renal, en todos los casos se tomó el primer estudio metabólico renal realizado a los pacientes
Para la estimación de la superficie corporal se empleó la ecuación de Dubois-Dubois.10 Los pacientes fueron subdivididos por estadios de ERC según aclaramiento de creatinina de acuerdo a la clasificación de las Guías K-DOQI.11 Los valores de corte para la definición de los trastornos metabólicos identificados fueron: aclaramiento aumentado de ácido úrico (> 11 mL/min), hipercalciuria (excreción de calcio > 4 mg/kg/día), hiperuricosuria (excreción urinaria de ácido úrico > 800 mg/día en hombres y 750 mg/día en mujeres), hipofosfatemia (fósforo plasmático < 2,7 mg/dL), hipocitraturia (excreción urinaria de citrato < 320 mg/día), hiperoxaluria (excreción urinaria de oxalato > 45 mg/día), hiperfosfaturia (excreción urinaria de fosfato > 920 mg/día), hiperfosfatemia (fósforo plasmático > 4,7 mg/dL), flujo urinario disminuido (diuresis < 0,7 mL/min), aclaramiento aumentado de fósforo (> 27 mL/min), índice Ca2+/Mg2+ urinario aumentado (> 3,64), cistinuria (cualitativa), infección del tracto urinario (ITU) (germen gram positivo o gram negativo ≥ 100 000 UFC/mL).
La información se procesó de forma automatizada, se utilizó el programa SPSS, versión 22.0. A las variables edad, índice de masa corporal (IMC), superficie corporal (SC) y aclaramiento de creatinina (AcCr), se les calculó la media y la desviación estándar. En las variables cualitativas fue utilizada la técnica estadística de análisis de distribución de frecuencias. Para cada una de las categorías de las variables se calcularon las frecuencias absolutas y relativas (porcentajes).
Además, se utilizó el test de homogeneidad para probar la hipótesis nula de igualdad de la distribución de cada uno de los trastornos metabólicos y de la función renal, entre pacientes con ERPAD y sin ella. Para estas pruebas de hipótesis se fijó un nivel de significación α = 0,05.
Resultados
Al analizar la edad y sexo de los dos grupos de pacientes estudiados (Tabla 1) se puede observar que entre los pacientes con ERPAD existió un predominio del sexo femenino, con una relación hombre/mujer de 0,75 y una edad promedio de 38 años. Por el contrario, entre los pacientes sin ERPAD el predominio fue del sexo masculino sobre el femenino (relación de 1,73/1), con una edad promedio de 42 años. Además, en el grupo de pacientes con ERPAD primaron los sujetos comprendidos entre 30 y 49 años de edad y en el de los pacientes sin ERPAD los correspondientes a los grupos de 30 a 59 años.
Tabla 1 Distribución de los dos grupos de pacientes estudiados según edad y sexo.
| Edad (años) | ERPAD | No ERPAD | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Masculino | Femenino | Masculino | Femenino | |||||
| № | % | № | % | № | % | № | % | |
| 18-29 | 0 | 0,0 | 2 | 100 | 55 | 64,7 | 30 | 35,3 |
| 30-39 | 5 | 55,5 | 4 | 44,5 | 107 | 62,2 | 65 | 37,8 |
| 40-49 | 3 | 33,3 | 6 | 66,7 | 86 | 63,2 | 50 | 36,8 |
| 50-59 | 1 | 100 | 0 | 0,0 | 79 | 61,2 | 50 | 38,8 |
| 60-69 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 30 | 66,7 | 15 | 33,3 |
| ≥70 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 10 | 83,3 | 2 | 16,7 |
| Total | 9 | 42,86 | 12 | 57,14 | 367 | 63,40 | 212 | 36,60 |
Leyenda: ERPAD: enfermedad renal poliquística autosómica dominante.
La tabla 2 muestra las variables antropométricas y de función renal de los pacientes estudiados y resulta evidente que en ambos grupos los sujetos estaban sobrepeso, con superficies corporales medias similares de 1,75 m2 y 1,77 m2, y con AcCr promedios por encima de 85 mL/min/1,73 m2SC.
Tabla 2 Media y desviación estándar del índice de masa corporal, la superficie corporal y el aclaramiento de creatinina de los dos grupos de pacientes
| Grupo de pacientes | Índice de masa corporal (kg/m2) | Superficie corporal (m2) | Aclaramiento de creatinina (mL/min/1,73m2SC) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Media | DE | Media | DE | Media | DE | |
| ERPAD | 25,97 | 4,39 | 1,75 | 0,17 | 85,15 | 24,42 |
| No ERPAD | 26,41 | 4,41 | 1,77 | 0,2 | 86,53 | 23,11 |
Leyenda: ERPAD: enfermedad renal poliquística autosómica dominante. Cr: creatinina, DE: desviación estándar.
Según los estadios de la ERC (Tabla 3) se observa que el 9,7 % de los pacientes no poliquísticos presentó una ERC estadio 3, así como el 14,3 % de los poliquísticos, solo el 1,0 % de los no poliquísticos presentó ERC estadio 4, en tanto el resto de los pacientes de ambos grupos tuvo un aclaramiento de creatinina por encima de 60 mL/min/1,73m2SC. No se encontraron diferencias estadísticas significativas al comparar la distribución de los estadios de la ERC entre los dos grupos de pacientes (p = 0,85).
Tabla 3 Estadios de la enfermedad renal crónica de los dos grupos de pacientes estudiados
| Estadio de ERC aclaramiento de creatinina (mL/min/1,73m2SC) | ERPAD | No ERPAD | ||
|---|---|---|---|---|
| N | % | N | % | |
| Estadio 1 (≥90) | 8 | 38,1 | 252 | 43,5 |
| Estadio 2 (60-89) | 10 | 47,1 | 265 | 45,8 |
| Estadio 3 (30-59) | 3 | 14,3 | 56 | 9,7 |
| Estadio 4 (15-29) | 0 | 0,0 | 6 | 1,0 |
| Estadio 5 (<15) | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
Leyenda: ERPAD: enfermedad renal poliquística autosómica dominante.
La tabla 4 muestra la frecuencia de presentación de los diferentes trastornos metabólicos en ambos grupos. Los trastornos más frecuentes encontrados entre la población litiásica no poliquística fueron la hipercalciuria (45,3 %), la hipofosfatemia (17,1 %) y el aclaramiento del ácido úrico aumentado (15,4 %), seguidos de la hiperuricosuria (13,0 %), la disminución del flujo urinario (11,2 %) y la hiperfosfaturia (11,2 %). En los poliquísticos primaron el aumento del aclaramiento de ácido úrico (38,1 %), la hipercalciuria (23,8 %), la hipofosfatemia (19,0 %) y la hiperuricosuria (19,0 %). La ITU se presentó en un 19,7 % de los sujetos no poliquísticos y en un 28,6 % de los pacientes con ERPAD.
La diferencia de presentación de los trastornos al comparar ambos grupos fue estadísticamente significativa en los casos del aumento del aclaramiento de ácido úrico (p = 0,01) y de la hiperfosfatemia (p = 0,04).
Tabla 4 Trastornos metabólicos urinarios de los dos grupos de pacientes estudiados.
| Trastornos metabólicos | ERPAD | No ERPAD | p | ||
|---|---|---|---|---|---|
| N | % | N | % | ||
| Aclaramiento aumentado de ácido úrico | 8 | 38,1 | 89 | 15,4 | 0,01 |
| Infección del tracto urinario | 6 | 28,6 | 114 | 19,7 | 0,40 |
| Hipercalciuria | 5 | 23,8 | 262 | 45,3 | 0,09 |
| Hiperuricosuria | 4 | 19,0 | 75 | 13,0 | 0,50 |
| Hipofosfatemia | 4 | 19,0 | 99 | 17,1 | 0,77 |
| Hipocitraturia | 3 | 14,3 | 33 | 6,7 | 0,12 |
| Hiperoxaluria | 2 | 9,5 | 27 | 4,7 | 0,27 |
| Hiperfosfaturia | 2 | 9,5 | 65 | 11,2 | 1,00 |
| Hiperfosfatemia | 2 | 9,5 | 8 | 1,4 | 0,04 |
| Flujo urinario disminuido | 0 | 0,0 | 65 | 11,2 | 0,15 |
| Aclaramiento aumentado de fósforo | 0 | 0,0 | 16 | 2,8 | 1,00 |
| Índice Ca2+/Mg2+ aumentado | 0 | 0,0 | 13 | 2,2 | 1,00 |
| Cistinuria | 0 | 0,0 | 4 | 0,7 | 1,00 |
Leyenda: ERPAD: enfermedad renal poliquística autosómica dominante.
Discusión
El hallazgo en este trabajo de que la mayoría de los estudios metabólicos fueran indicados a los pacientes entre la cuarta y sexta décadas de sus vidas (30 a 59 años), no significa que se corresponda con el primer episodio litiásico, sino con la primera indicación de realización del estudio, lo que debió estar en relación con una alta tasa de actividad, no obstante, se debe resaltar que la media de edad de los pacientes poliquísticos fue más de cuatro años menor, lo que corresponde con la aparición más temprana de la litiasis renal en pacientes afectos de poliquistosis, aunque el diseño de esta investigación no permite hacer conclusiones al respecto.
En la población no poliquística se encontró un predominio del sexo masculino como refieren la mayoría de los autores.12,13 Esta diferencia entre los sexos se ha explicado por efectos hormonales sobre la excreción de inhibidores de la litogénesis y solutos promotores de esta.14 El predominio del sexo femenino en el grupo de pacientes con ERPAD no se corresponde con los resultados obtenidos por otras investigaciones donde predomina el sexo masculino, tal como en los pacientes sin ERPAD.15,16). Sin embargo, en consonancia con lo identificado en este trabajo, el estudio de Idrizi y colaboradores desarrollado en Albania halló una mayor frecuencia en el sexo femenino.17
Por otra parte, era de esperar que el promedio del IMC de los pacientes de ambos grupos quede incluido en la categoría de sobrepeso, pues el sobrepeso ha experimentado un crecimiento notorio en la población general, a lo que se suma que el sobrepeso y la obesidad son factores de riesgo conocidos de litiasis urinarias.3
El hecho de que en ambas poblaciones la media de aclaramiento de creatinina superara los 85 mL/min/1,73m2SC favorece la interpretación de los resultados, pues estos no se encuentran viciados por la disfunción renal. Asimismo, la función renal no mostró diferencias ostensibles entre ambos grupos y contrario a lo que cabría esperar, el grupo de pacientes no poliquísticos fue el que presentó individuos con menos de 30 mL/min/1,73m2SC, esto parece estar en relación con la menor edad de los poliquísticos y la preponderancia de féminas en este grupo, pues se conoce que a medida que envejecen los pacientes poliquísticos progresa la enfermedad, así como que el sexo masculino se relaciona con una mayor tasa de progresión.18
El predominio, tanto de la hiperuricosuria como del aclaramiento aumentado de ácido úrico, en el grupo de pacientes con ERPAD demuestra la importancia que tienen los trastornos tubulares del manejo del ácido úrico en la formación de la litiasis úrica en la población poliquística, lo que se corresponde con lo encontrado por Torres y colaboradores,19 quien constató un predominio de la litiasis úrica en esta población, además de encontrar que la hiperuricosuria está presente en más del 18 % de los pacientes poliquísticos litiásicos. Se observa que el valor hallado en el estudio se asemeja mucho al hallado por Torres y colaboradores. Así se ha sugerido que la alta excreción de ácido úrico presente en estos pacientes en conjunción con hipocitraturia (también encontrada en este estudio) es responsable de la alta prevalencia de litiasis úrica en pacientes con ERPAD.14,19 Se debe hacer notar, además, que los cristales de ácido úrico pueden servir de nido para que tenga lugar la nucleación heterogénea y se desarrollen litiasis cálcicas.14
La hipocitraturia fue notoria entre los pacientes poliquísticos, esto se corresponde con varios reportes anteriores en los que este fue el hallazgo más destacado.19,20,21) El citrato es un inhibidor de la formación de cristales a nivel urinario, tanto por un mecanismo químico al unirse al calcio formando complejos solubles no disociables, como por un mecanismo directo al inhibir la agregación de cristales.22) El origen de la hipocitraturia en pacientes poliquísticos no está del todo claro, pero puede estar relacionada con defectos en la acidificación distal, no obstante estos hallazgos no han sido confirmados por otros autores.21,22
La alta frecuencia de hipercalciuria encontrada coincide con la mayoría de las series, en que se ha mostrado como el factor de riesgo predominante de litiasis.23,24 Está demostrada la marcada influencia genética que tiene este trastorno, como ha quedado evidenciado por Coe y colaboradores, no obstante, no se ha podido determinar un gen responsable con exactitud, pese a la existencia de múltiples candidatos;25) en este trabajo se han estudiado individuos aislados en la población, sin recopilación de datos de sus familiares, por lo que no se pueden hacer consideraciones al respecto.
La hiperoxaluria, si bien no fue rara entre los pacientes poliquísticos, su frecuencia de presentación fue menor que la hallada por otros autores.21,26 Este metabolito tiene una generación de origen endógeno que depende, sobre todo, del metabolismo de la glicina y del ácido ascórbico, y una generación exógena relacionada con la dieta.27 Si consideramos que estos pacientes no se encontraban bajo tratamiento con vitamina C, la fuente dietética debió ser responsable de las diferencias halladas, aunque llama la atención que otros autores también han encontrado una mayor prevalencia del trastorno entre pacientes poliquísticos (entre la casuística del estudio no se incluyeron pacientes sometidos a cirugía bariátrica ni pacientes con sospecha clínica de hiperoxaluria hereditaria).19
La menor frecuencia de aclaramiento de fósforo aumentado, así como de hiperfosfaturia en los pacientes poliquísticos, se corresponde con los hallazgos de Grampsas y colaboradores.20 Debe tenerse presente que la reabsorción de fósforo tiene lugar de forma preponderante a nivel del túbulo proximal por el transportador Na+/PII sensible a la hormona paratiroidea, así con el aumento de los niveles de la hormona se inhibe este cotransportador y aparece fosfaturia.9 Es por esto que la hiperfosfaturia se considera un marcador de daño tubular proximal;1 así la hiperfosfatemia en esta serie fue más frecuente en el grupo de pacientes con ERPAD, quienes presentaron una mayor reabsorción tubular de fósforo.
El flujo urinario bajo constituye, sin dudas, un factor de riesgo notable para la aparición de litiasis, más frecuente entre los pacientes no poliquísticos de esta serie, aunque con una frecuencia algo menor a la reportada por Levy y colaboradores.28 La importancia de la ingesta líquida queda demostrada de forma fehaciente por los datos de varios estudios de cohorte que incluyeron más de 200 000 hombres y mujeres, en los que se halló un riesgo un 30 % menor para la litogénesis en los individuos incluidos en el quintil de mayor ingesta líquida comparado con el quintil de menor ingesta.29,30,31,32 El mayor flujo urinario relativo en los pacientes con ERPAD pudo estar condicionado por la pérdida urinaria de sal que con frecuencia aparece en esta enfermedad y que condiciona el volumen urinario del sujeto.33
La ITU, si bien no es considerada en propiedad un trastorno metabólico urinario, siempre se tenida en cuenta en estos estudios por propiciar la litogénesis, era de esperar su mayor frecuencia en el grupo de pacientes con ERPAD, pues se plantea que entre el 30 % a 50 % de los pacientes poliquísticos sufren algún episodio de ITU a lo largo de sus vidas, lo que parece estar en relación con la compresión mecánica de los quistes así como la infección de estos, por otra parte, la mayor frecuencia de ITU en relación con la población general puede estar condicionada por el hecho de que la litiasis es también un factor de riesgo para las ITU.11,34
La aparición de una baja frecuencia de cistinuria, restringida solo a pacientes sin ERPAD parece deberse a que esta es una enfermedad rara con un patrón de herencia autosómico recesivo, caracterizada por un trastorno en el transporte de aminoácidos dibásicos a nivel tubular proximal e intestinal, que provoca las litiasis debido a la pobre solubilidad de la cistina.1,6) Se debe hacer notar que el diagnóstico se hizo por un método cualitativo, lo que no permite hacer referencia a la cuantía de las pérdidas de cistina.
Por último, se debe resaltar que existen evidencias que demuestran que la realización de varios estudios metabólicos a un mismo paciente incrementa la exactitud diagnóstica,8,9) sin embargo, dada la carestía de estos estudios, en nuestro medio resulta imposible realizar varios estudios a un paciente, partiendo de una sola indicación, lo que puede ser considerado como una limitación de este trabajo.
Según los resultados de este estudio se puede concluir que el aclaramiento de ácido úrico aumentado, la hipercalciuria, la hiperuricosuria y la hipofosfatemia, son los principales trastornos metabólicos de los pacientes litiásicos, tanto poliquísticos como no poliquísticos, aunque el orden en que se presentan es diferente para cada grupo. El aclaramiento de ácido úrico aumentado y la hiperfosfatemia, son trastornos metabólicos que se encuentran con mayor frecuencia en los pacientes litiásicos con enfermedad renal poliquística autosómica dominante.
