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Introducción
El cáncer de próstata representó el primer lugar en incidencia de todas las neoplasias a nivel mundial en el 2020, para una tasa estimada de incidencia de 30,7 por 100.000 habitantes y de mortalidad de 7,7 por 100.000 habitantes.1,2) En Cuba, este tipo de cáncer representa el primer lugar de incidencia en el hombre, si se excluye el de piel, con una tasa de mortalidad de 24,7 por 100.000 habitantes.3) El cáncer de próstata se considera una enfermedad de causa multifactorial donde se involucran factores hormonales, heredofamiliares, raza y dieta, entre otros.4,5
Para el tratamiento del cáncer de próstata se utilizan varias estrategias terapéuticas, solas o combinadas, entre ellas están la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia y la inmunoterapia: vacunas terapéuticas, anticuerpos monoclonales (AcM).6,7
No es hasta 1996 que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés), aprueba el uso de mitoxantrona, medicamento que alivia el dolor óseo; y en el año 2004, con los resultados del estudio TAX 327, se aprueba por superioridad en el beneficio clínico, el docetaxel con prednisona en primera línea ante la progresión bioquímica, con una toxicidad tolerable.8
La era de la inmunoterapia contra el cáncer comenzó en el año 2011 con la aprobación de la primera vacuna terapéutica; una vacuna autóloga de células dendríticas (sipuleucel T) que se estudió y aprobó para el tratamiento del paciente asintomático con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), y que añadió un beneficio en la supervivencia global (SG) de alrededor de 4 meses con respecto a otros tratamientos.9,10
En el Centro de Inmunología Molecular (CIM) se producen varias terapias inmunológicas para el tratamiento del cáncer, algunas de ellas con registro sanitario, como el AcM CIMAher® (nimotuzumab) y la vacuna terapéutica CIMAvax-EGF®. También se encuentra en desarrollo clínico un preparado vacunal (HER-1) basado en el dominio extracelular (DEC) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (R-EGF, por sus siglas en inglés).11,12
El nimotuzumab es el primer AcM recombinante con patente para el tratamiento del cáncer en Cuba.11) Tiene registro en Cuba y en otros 28 países para el tratamiento de diferentes tumores que sobreexpresan al R-EGF, como por ejemplo, el cáncer de cabeza y cuello avanzado, el glioma maligno, el cáncer de esófago, de páncreas y de pulmón. El nimotuzumab se tolera muy bien por los pacientes. Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia incluyen fiebre, cefalea, hipertensión, vómitos, escalofríos, mucositis, prurito, urticaria/erupción, anemia, entre otros.13,14
CIMAvax-EGF® es un conjugado químico entre el factor de crecimiento epidérmico (EGF) recombinante humano y la proteína P64K, es la primera vacuna terapéutica autorizada contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNCP) en estadios avanzados IIIB o IV. Se registró por el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED) en el año 2008 y forma parte del cuadro básico de medicamentos de Cuba desde el año 2014, como segunda línea para el tratamiento del CPNCP en estadios avanzados. Existen evidencias clínicas de la seguridad de la vacuna, incluso después de un uso prolongado. Actualmente están en evaluación otros tumores epiteliales que sobreexpresan al R-EGF, entre ellos el cáncer de próstata metastásico.15,16
Para la evaluación de la seguridad, inmunogenicidad y el efecto clínico del preparado vacunal anti-receptor 1 de EGF humano (HER-1) se encuentran en ejecución Ensayos Clínicos Fase I y II en pacientes con tumores epiteliales metastásicos y en particular pacientes con CPRC. Se han obtenido respuestas inmunológicas favorables y se define una mayor titulación de anticuerpos (Acs) en aquellos pacientes en tratamiento con dosis de 400 µg o más.17,18
El presente estudio se realizó con el objetivo de evaluar la eficacia de los fármacos inmunoterapéuticos nimotuzumab y CIMAvax-EGF® en combinación con la quimioterapia estándar, en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico y resistente a la castración.
Materiales y Métodos
En este estudio se identificaron seis ensayos clínicos donde se empleó la inmunoterapia anti-REGF en pacientes con cáncer de próstata metastásico y con resistencia a la castración hormonal, ejecutados en el país en el periodo comprendido entre los años 2007 y 2022, para su inclusión en el meta-análisis de ensayos controlados. Se seleccionaron los informes finales y bases de datos de cuatro ensayos clínicos controlados donde se utilizó terapia combinada o no con inmunoterapia anti-REGF, y quimioterapia estándar (docetaxel o mitoxantrona) más prednisona (Fig. 1).
Para verificar que los ensayos estuvieran balanceados según las características basales se compararon las variables cualitativas con la prueba Chi-cuadrado y las variables cuantitativas con el análisis de varianza no paramétrico Kruskal-Wallis. Para la comparación de las curvas de Kaplan-Meier se utilizó la prueba log-rank. Estos análisis fueron hechos con el paquete estadístico SPSS versión 25.0 y el nivel de significación 0.05.
Para llevar a cabo el meta-análisis se realizaron tres pasos: el análisis de sensibilidad, el análisis acumulativo y el sesgo de publicación. Se compararon las medianas estimadas de la SG por grupo de tratamiento (solo o combinado) de todos los ensayos clínicos del estudio. Se utilizaron gráficos de bosque. Todos los análisis fueron hechos con el programa RevMan 5, versión 5.0.
Resultados
En la Tabla 1 se observa la distribución de los pacientes incluidos en los diferentes ensayos clínicos evaluados según los brazos de tratamiento (quimioterapia sola o combinada con inmunoterapia).
Se evaluó la distribución de variables clínicas y epidemiológicas de todos los pacientes incluidos en los diferentes ensayos clínicos que recibieron o no la terapia de combinación y se estimaron las medianas de supervivencia según tratamiento (Tabla 2).
Tabla 2 Características demográficas e histopatológicas de los pacientes según las modalidades terapéuticas empleadas.
En el metaanálisis de eficacia de las dos inmunoterapias (AcM nimotuzumab y vacuna CIMAvax-EGF®), el gráfico de bosque muestra la eficacia de la utilización de la inmunoterapia anti-REGF, tanto de forma individual con el AcM nimotuzumab o con la vacuna CIMAvax-EGF®, con respecto a la monoterapia con docetaxel o mitoxantrona (Fig. 2 A y B). En el análisis combinado de todos los grupos de los diferentes ensayos clínicos también se observó ventaja en la respuesta a favor de los pacientes que recibieron terapias combinadas de inmunoterapia y quimioterapia.
Como se muestra en la Figura 2 A, la Razón de Riesgo del estudio EC074 Fase II fue -0,01 con (-0,51; 0,48); y un peso de 25,3% y la del estudio EC146 Fase III fue -0,10 con IC (-0,38; 0,20); y un peso de 74,7%. La prueba de heterogeneidad fue I2=0% (p=0,78) y la prueba para el efecto global Z=0,58 (p=0,56).
Como se muestra en la Figura 2 B, la Razón de Riesgo del estudio EC077 Fase II fue -0,09 con IC (-0,37; 0,20); y un peso de 88,3% y la del estudio EC177 Fase III fue -0,58 con IC (-1,37; 0,21); y un peso de 11,7%. La prueba de heterogeneidad fue I2=25% (p=0,25) y la prueba para el efecto global Z=1,04 (p=0,30).
Fig. 2 Supervivencia según grupo de tratamiento. A) nimotuzumab/quimioterapia respecto a quimioterapia. B) CIMAvaxEGF®/quimioterapia respecto a quimioterapia.
En cuanto a la supervivencia, fue significativa la diferencia entre los grupos, con medianas de supervivencia superior para aquellos pacientes que recibieron terapia combinada de inmunoterapia con quimioterapia, en particular con docetaxel (p=0,048), (Fig. 3). Como se puede apreciar, la mediana de supervivencia global (SG) del grupo con mitoxantrona es de 12 meses, y con la adición de la inmunoterapia no se modificó. En cambio, en el grupo que recibió tratamiento con docetaxel se estimó una mediana de SG de 15,6 meses que se incrementa a 17 meses con la combinación con CIMAvax-EGF® y a 18,6 meses cuando se combina con nimotuzumab, diferencias que son significativas (p=0,048), Figura 3.
Fig. 3 Supervivencia global (SG) según grupos de tratamiento en ensayos clínicos con inmunoterapia anti-receptor de factor de crecimiento epidérmico en pacientes con cáncer de próstata. hR3: nimotuzumab. EGF: vacuna CIMAvax-EGF®. MTX: mitoxantrona. DTX: docetaxel.
Como se aprecia en la Figura 4, la mediana de SG del grupo de pacientes que recibieron nimotuzumab más docetaxel fue de 18,6 meses, significativamente superior a la mediana de SG de los que recibieron nimotuzumab más mitoxantrona que fue de 12,4 meses (p=0,012). Sin embargo, la mediana de SG de los tratados con la combinación de CIMAvax-EGF® más docetaxel fue de 17 meses respecto a los tratados con CIMAvax-EGF® más mitoxantrona (12,1 meses) (p=0,276). Por último, la mediana SG de los pacientes con quimioterapia sola fue de 15,6 meses con docetaxel/prednisona y de 12,4 meses con mitoxantrona/prednisona (p=0,124).
Fig. 4 Supervivencia global (SG) según grupos de tratamientos de los ensayos clínicos, A: hR3 más docetaxel o mitoxantrona. B: CIMAvax-EGF® más docetaxel o mitoxantrona. C: docetaxel o mitoxantrona en monoterapia. hR3: nimotuzumab. EGF: vacuna CIMAvax-EGF®. MTX: mitoxantrona. DTX: docetaxel.
En cuanto a la seguridad, en todos los grupos de tratamiento no se notificaron interrupciones por toxicidad, la mayoría de los eventos adversos se relacionaron con la progresión de la enfermedad de base, con predominio de la intensidad del dolor por la presencia de metástasis óseas. Los eventos adversos relacionados que se recogieron fueron leves o moderados, la mayoría por efectos vacunales como fiebre y temblores.
Discusión
Los pacientes incluidos en los ensayos clínicos evaluados tenían criterio de uso de quimioterapia más prednisona. En Cuba se estandarizó el uso de docetaxel/prednisona en primera línea en el año 2011, a pesar de su aprobación en el año 2004, según resultados de dos estudios fase III aleatorizados TAX 327 y SWOG-9916 (mediana de SG 18 meses y 17,8 meses, respectivamente). Sin embargo, las medianas de supervivencia obtenidas no se igualan a las de estos estudios internacionales. Se puede observar que aun con el régimen docetaxel prednisona y TAX 327 la mediana de SG no supera los 15 meses.6,8,20
En un ensayo clínico fase III, en el que se administra sipuleucel T a pacientes con CPRC, la respuesta de IgG a los antígenos específicos de la próstata se asocia con una mejora de la SG en los pacientes que se vacunan. Estos hallazgos reconsideran la respuesta humoral como una rama importante de la respuesta inmune al tener en cuenta el mecanismo citotóxico de acción de los Acs.17,18) La razón de estos agentes inmunoterapéuticos, como se justifica con otros candidatos similares, es inducir una respuesta inmune humoral y celular específica contra la molécula del receptor del EGF, que sea capaz de reconocer y eliminar las células tumorales que sobre expresan el receptor.19,20
En este meta-análisis, los pacientes de los grupos con terapia combinada de docetaxel e inmunoterapia (vacuna o anticuerpo anti-REGF), son los que tuvieron mayores medianas de supervivencia, con diferencia significativa con respecto a las terapias inmunológicas combinadas con mitoxantrona, por lo que, además de observarse superioridad del docetaxel, también de forma general, la asociación del mismo con la inmunoterapia, en particular con el AcM nimotuzumab, supera los 18 meses de supervivencia.
En las series estudiadas en el país, el tratamiento con docetaxel en los pacientes con CPRC tiene una mediana de supervivencia menor a la que se obtuvo en los estudios TAX 327 y SWOG-9916 entre 2002 y 2004, las series revisadas muestran una mediana de SG entre 16 y 17 meses, solo se observa un mayor beneficio clínico de forma global en los pacientes que recibieron la combinación de docetaxel y nimotuzumab.17,18
En un metaanálisis del año 2012, con evaluación de vacunas terapéuticas en cáncer de próstata, las vacunas de células dendríticas como PROVENGE®, no mostraron diferencias significativas en la mediana de la SG (26 y 21 meses), mientras que el tiempo hasta la progresión de la enfermedad es similar para ambos grupos (entre 10 y 14 semanas). Por otra parte, con las vacunas de combinaciones virales como prostvac, la supervivencia es de 25 y 16 meses respectivamente (HR 0,56; p=0,006). En el ensayo clínico IMPACT, se demuestra que los pacientes con sipuleucel T tienen una mayor SG, 4,1 meses más que el grupo placebo (25,8 y 21,7 meses).19,20
En el estudio TAX 327, con la combinación de docetaxel y prednisona cada 3 semanas, como en el presente estudio, el evento adverso más frecuente fue la alopecia (65%), la astenia y las toxicidades gastrointestinales (diarreas, náuseas y vómitos) entre el 40 y el 50%, todos en relación con la administración del docetaxel. En el brazo de administración del mitoxantrona en el mismo estudio, las toxicidades hematológicas y el dolor, se comportan de manera similar a los resultados del presente estudio, con una mayor frecuencia.8,10
Conclusiones
Ambos fármacos inmunoterapéuticos (nimotuzumab y CIMAvax-EGF®) conceden un beneficio clínico a la mediana de SG de los pacientes con CPRCm en asociación con el docetaxel, pero sin un valor añadido a la mediana de los tratados con mitoxantrona. La combinación de la quimioterapia con las inmunoterapias empleadas resulta segura, la mayoría de los eventos adversos son ligeros, no serios y sin relación causal con los productos.
