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Introducción
La bioequivalencia es la similitud que se presenta entre dos o más medicamentos a la misma dosis y forma farmacéutica para alcanzar concentraciones sanguíneas a nivel de biofase respecto a un tiempo determinado, lograr una misma biodisponibilidad y asegurar eficacia terapéutica.1,2
A nivel mundial, la Organización Mundial de la Salud (OMS), y a nivel local, las autoridades reguladoras en el Perú han establecido que los medicamentos multifuentes, referentes e innovadores deben presentar estudios de bioequivalencia que permitan asegurar en la población criterios de calidad, eficacia y seguridad, y de esta manera garantizar que la población con menos recursos económicos acceda a medicamentos terapéuticamente equivalentes a menor costo.3,4
Los estudios de bioequivalencia o biosimilitud in vitro requieren la comparación de los perfiles de disolución de dos o más formulaciones (referencia y multifuente), representando la disolución un factor importante en la cantidad de fármaco absorbido en medicamentos administrados por vía oral.5,6
De la misma forma, los estudios de biosimilitud in vitro se ajustan a los criterios de solubilidad y permeabilidad que presenta cada ingrediente farmacéutico activo. Es así, que, desde el punto de vista de los estudios de cinética química, el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica permite clasificar a ranitidina como un medicamento altamente soluble y pobremente permeable, perteneciente a la clase III.6,7,8 La United State Pharmacopeia 41 establece que las pruebas de disolución requieren de aparato tipo II, a 75 rpm, en un volumen de 900 mL y modo ultravioleta a 314 nm.9
La evaluación de la similitud entre las curvas del porcentaje disuelto en función del tiempo, requiere de dos tipos de modelos: dependiente e independiente. El modelo dependiente que permite determinar el ajuste del orden cinético del proceso de disolución, puede ser a su vez: orden cero, orden uno, raíz cúbica, Higuchi y función Weibull. Por otro lado, el modelo independiente factor de similitud (f2) permite inferir similitud entre las curvas de fármaco disuelto con valores comprendidos entre 50 a 100. Adicionalmente, se realizan cálculos de la eficiencia de disolución porcentual, así como el tiempo medio de disolución, como parámetros de similitud entre dos formulaciones.10
La ranitidina es un medicamento perteneciente al grupo de fármacos antiulcerosos que se encuentra en el Listado de Medicamentos Esenciales establecido por la Organización Mundial de la Salud, antagonista de los receptores histaminérgicos (H2) que inhibe la secreción basal gástrica y la secreción gástrica ácida inducida por histamina, y se utiliza en el tratamiento del reflujo gastroesofágico, gastritis, úlceras pépticas, entre otras.8
En Perú, ranitidina es prescrito frecuentemente en los establecimientos de salud, así como en la consulta particular, al análisis farmacoterapéutico es eficaz, seguro y conveniente, por lo que se le considera un medicamento idóneo en el tratamiento de procesos gástricos.
En base a lo mencionado, se pretende determinar la biosimilitud in vitro de las tabletas de ranitidina 300 mg multifuente y referente que se prescriben y dispensan en pobladores peruanos, y de esta manera ayudar a la población a que pueda poseer medicamentos intercambiables con eficacia y seguridad a medicamentos innovadores, a un costo más accesible.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio de tipo cuantitativo, prospectivo de corte transversal, con diseño descriptivo. La población estuvo constituida por todas las tabletas de ranitidina de 300 mg que se manufacturaron en dos laboratorios farmacéuticos diferentes. El laboratorio designado como R se consideró como medicamento de referencia, es decir, aquel medicamento de mayor circulación en el territorio nacional con características muy semejantes al medicamento innovador respecto a eficacia y seguridad. El laboratorio designado como M se consideró como medicamento multifuente, es decir, aquel medicamento que cumple con las exigencias requeridas por la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) de Perú, que se encuentra en circulación en el territorio nacional, pero que no se ha demostrado mediante estudios de biodisponibilidad in vitro como in vivo ser biosimilar al medicamento innovador.
El proceso de recolección de la muestra consistió en adquirir al azar de un listado de establecimientos farmacéuticos 30 unidades de ranitidina 300 mg de cada laboratorio (R y M), considerando como criterios de inclusión, presentar misma fecha de vencimiento y número de lote.
El procedimiento consistió en seleccionar 12 unidades de cada formulación, y luego, preparar los medios buffer a pH 1,2; 4,5 y 6,8.11 Posteriormente, se realizaron las curvas de calibración para cada medio de disolución, considerando la preparación de una disolución madre a partir de un estándar primario de clorhidrato de ranitidina, se tomaron alícuota estímulo creciente y se leyeron a espectrofotometría UV a 314 nm.8,9
El ensayo de disolución consistió en utilizar un equipo denominado disolutor marca GENESYS10UV, semiautomático que regula temperatura y velocidad de agitación, que tiene capacidad para 6 vasos de 1000 mL. Las especificaciones establecidas por la United State Pharmacopeia 41 para ranitidina tabletas son: volumen del medio a utilizar 900 mL, aparato tipo II, velocidad de agitación 50 rpm, temperatura a 37 ± 0,5 ºC, modo UV a una longitud de onda de 314 nm.9
Para la determinación de los tiempos de muestreo, se realizó un piloto con una tableta para cada medio de disolución, y posteriormente con los tiempos establecidos se realizaron las disoluciones con las 12 tabletas para cada medio a evaluar, se extrajeron alícuotas filtradas de 10 mL, se diluyeron con su propio medio de disolución para que puedan ser leídas en el espectrofotómetro considerando la ley de Lambert y Beer.
Las absorbancias obtenidas fueron transformadas a concentraciones para ser evaluadas mediante el modelo dependiente e independiente. El modelo dependiente caracterizó la cinética de disolución del medicamento, mediante orden cero, orden uno, raíz cúbica, Higuchi y función Weibull, para lo cual se utilizó el Criterio de Información de Akaike (AIC).12 El modelo independiente se evaluó mediante el factor de similitud (f2).10
Respecto al análisis estadístico, los datos fueron evaluados mediante el programaestadístico SPSS V 24 donde se calcularon las mediasy la desviación estándar con previa verificación de lanormalidad, utilizando la prueba de Shapiro-Wilk. La comparación de las medias para determinar significancia estadística del tiempo medio de disolución y eficiencia de disolución dependió de la normalidad de los datos, t student como prueba paramétrica y U man de Whitney como prueba no paramétrica.
El cálculo de f2 consideró la similitud en el porcentaje de disolución entre ambas curvas, tomando valor cuando los perfiles son idénticos y tenderá a cero a medida que se hacen más disímiles. Por tanto, se sugiere que dos perfiles de disolución se consideraron similares si el valor de f 2 se sitúa entre 50 y 100.10
La evaluación de la biosimilitud in vitro consideró que el f2 debe ser superior a 50 en los medios buffer pH 1,2, 4,5 y 6,8.5,7
Resultados y discusión
En la tabla 1 se pueden observar los porcentajes disueltos de tabletas de ranitidina de 300 mg multifuente y referencia para cada pH de estudio y según los tiempos de muestreo establecidos previamente en un estudio piloto. Los datos obtenidos reflejan que no se disolvió más del 85% en 15 minutos, por lo que no se consideraría un medicamento de disolución muy rápida, y según lo referido por la Organización Mundial de la Salud, la ranitidina siendo un medicamento clase III según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, no cumpliría con el criterio de bioexención, es decir, la sustitución de una prueba in vitro por in vivo.7,8,11
Por otro lado, si se está evaluando similitud de los perfiles obtenidos, se podría indicar que, en los tres medios de disolución, el coeficiente de variación porcentual es menor al 20% en los primeros puntos de muestreo, y menor al 10% en los últimos puntos, lo que demostraría la biosimilitud in vitro en los tres medios de disolución, según lo establecido por organismos internacionales.11
Tabla 1 Porcentaje disuelto y coeficiente de variación porcentual (CV%) de tabletas de ranitidina 300 mg multifuente (M) y referente (R) para cada medio de disolución
| Tiempo (minutos) | pH 1,2 | pH 4,5 | pH 6,8 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| M | CV% | R | CV% | M | CV% | R | CV% | M | CV% | R | CV% | |
| 5 | 13,8 | 3,1 | 16,1 | 3,1 | 15,2 | 2,5 | 18,1 | 3,5 | 10,2 | 4,5 | 13,1 | 2,0 |
| 10 | 19,3 | 3,4 | 21,4 | 1,7 | 20,2 | 3,2 | 23,1 | 2,7 | 15,1 | 2,7 | 18,0 | 3,0 |
| 15 | 32,7 | 2.3 | 34,3 | 2,2 | 34,3 | 2,1 | 35,2 | 2,3 | 21,3 | 1,9 | 29,3 | 1,9 |
| 20 | 42,1 | 1,8 | 42,3 | 0,8 | 43,6 | 1,1 | 45,1 | 1,1 | 37,8 | 1,3 | 39,2 | 1,5 |
| 30 | 62,4 | 0,9 | 62,6 | 0,9 | 62,4 | 1,2 | 64,4 | 0,7 | 59,9 | 1,2 | 60,0 | 1,1 |
| 45 | 82,8 | 0,9 | 84,4 | 0,4 | 84,6 | 1,1 | 88,1 | 0,6 | 80,6 | 0,7 | 80,1 | 0,7 |
| 60 | 90,1 | 0,4 | 93,4 | 0,4 | 90,4 | 0,6 | 95,1 | 0,6 | 85,0 | 0,3 | 88,2 | 0,4 |
De la misma forma, en la tabla 2 se aprecia que el mejor ajuste de los datos obtenidos sigue un modelo dependiente de orden 1 en el multifuente y raíz cúbica en el referente, y considerando los valores obtenidos en ambos medicamentos, se optó por el modelo orden 1, en el cual el logaritmo natural de las concentraciones es proporcional al tiempo y representaría el modelo que minimiza la probabilidad negativa penalizada por el número de parámetros, es decir la aproximación para el verdadero proceso de generación de datos desconocidos.10
En este sentido, clorhidrato de ranitidina es una base con un pka de 8,2; por lo que las diferencias en los porcentajes disueltos se explicarían por la ecuación de Henderson Hasselbach y su relación con el grado de ionización del medicamento, para una posterior absorción según el medio a utilizar. Así tenemos, que el medio pH 1,2 está constituido por ácido clorhídrico, a diferencia del pH 4,5 que está compuesto por buffer acetato y el pH 6,8 por buffer fosfato, lo cual permitiría simular las condiciones fisiológicas del recorrido del medicamento tras su administración vía oral. Por otra parte, los excipientes utilizados en cada formulación son diferentes, lo cual generaría variación en los procesos de disgregación.
Respecto al tiempo medio de disolución representado en la tabla 3, se observa que no existe diferencia significativa entre el medicamento referente y multifuente en los tres medios de disolución, y estaría representando las características de liberación que presentan las formulaciones evaluadas, parámetros fundamentales para establecer un nivel de correlación in vitro - in vivo.12
Tabla 2 Valores promedio (µ) y coeficiente de variación porcentual (CV%) de tabletas de ranitidina 300 mg multifuente y referente para cada medio de disolución según elmétodo Akaike de modelo dependiente
| Modelo dependiente | Multifuente | Referente | ||||||||||
| pH 1,2 | pH 4,5 | pH 6,8 | pH 1,2 | pH 4,5 | pH 6,8 | |||||||
| µ | CV% | µ | CV% | µ | CV% | µ | CV% | µ | CV% | µ | CV% | |
| Orden 0 | 40,0 | 0,9 | 40,4 | 1,4 | 42,8 | 0,6 | 37,8 | 1,7 | 38,9 | 1,1 | 38,8 | 1,8 |
| Orden 1 | -17,6* | 4,7 | -13,9* | 4,5 | -13,2* | 4,0 | -11,1 | 4,6 | -8,2 | 3,6 | -18,2 | 4,7 |
| Raíz cúbica | -14,4 | 2,2 | -11,5 | 2.96 | -7,4 | 4,9 | -16,8* | 3,23 | -11,8* | 4,4 | -18,4* | 4,6 |
| Higuchi | 81,7 | 0,1 | 82,0 | 0,2 | 80,8 | 0.12 | 82,1 | 0,1 | 82,6 | 0,1 | 81,4 | 0,6 |
| Weibull | -9,9 | 4,3 | -8,4 | 4,3 | -4,4 | 4.11 | -7,1 | 4.86 | -5,1 | 3,8 | -9,1 | 4,9 |
Tabla 3 Tiempo medio de disolución (TMD) de tabletas de ranitidina 300 mg multifuente (M) y referente (R) para cada medio de disolución
| Tableta | pH 1,2 ** | pH 4,5 ** | pH 6,8 ** | ||||
| M | R | M | R | M | R | ||
| 1 | 22,6 | 23,2 | 22,6 | 22,4 | 23,1 | 23,7 | |
| 2 | 23,0 | 23,3 | 21,9 | 22,6 | 23,4 | 23,6 | |
| 3 | 23,0 | 23,1 | 22,7 | 22,6 | 23,4 | 23,6 | |
| 4 | 22,9 | 23,3 | 22,1 | 22,8 | 23,6 | 23,6 | |
| 5 | 23,2 | 23,4 | 22,4 | 22,3 | 23,3 | 23,8 | |
| 6 | 22,8 | 23,6 | 22,5 | 22,6 | 23,1 | 23,5 | |
| 7 | 22,5 | 23,3 | 22,6 | 22,2 | 23,6 | 23,7 | |
| 8 | 22,9 | 23,3 | 22,1 | 23,0 | 23,5 | 23,3 | |
| 9 | 22,9 | 23,3 | 22,5 | 22,6 | 23,1 | 23,6 | |
| 10 | 23,2 | 23,3 | 22,3 | 22,6 | 23,3 | 23,6 | |
| 11 | 22,6 | 23,3 | 22,4 | 22,4 | 23,4 | 23,6 | |
| 12 | 22,9 | 23,6 | 21,9 | 23,0 | 23,4 | 23,3 | |
| µ | 22,8 | 23,3 | 22,3 | 22,6 | 23,4 | 23,6 | |
| DE | 0,2 | 0,2 | 0,3 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | |
| CV% | 1,0 | 0,7 | 1,3 | 1,1 | 0,8 | 0,6 | |
** p > 0,05; no significativo entre el medicamento multifuente y referente para cada pH
Leyenda:
DE: Desviación estándar
De la misma forma, en la tabla 4 se evidencia la eficiencia de disolución porcentual según medio de disolución, donde se encontró que no existe diferencia significativa para los buffers a pH 1,2; 4,5; y 6,8; e indicaría la disolución global del fármaco, porque en este caso, este parámetro es el encargado de evaluar la cantidad de fármaco en cualquier momento del proceso de disolución, y representaría además un nivel correlación in vitro - in vivo.8,9,12
Tabla 4 Eficiencia de disolución porcentual (ED%) de tabletas de ranitidina 300 mg multifuente (M) y referente (R) para cada medio de disolución
| Tabletas | pH1,2 ** | pH4,5 ** | pH 6,8 ** | |||
| M | R | M | R | M | R | |
| 1 | 21,1 | 21,4 | 21,3 | 22,2 | 19,7 | 19,9 |
| 2 | 21,0 | 21,3 | 21,4 | 22,3 | 19,4 | 20,1 |
| 3 | 20,8 | 21,4 | 21,0 | 22,1 | 19,5 | 19,9 |
| 4 | 21,0 | 21,6 | 21,4 | 22,2 | 19,4 | 20,2 |
| 5 | 20,7 | 21,3 | 21,3 | 22,3 | 19,3 | 20,1 |
| 6 | 20,8 | 21,3 | 21,3 | 22,4 | 19,6 | 20,1 |
| 7 | 21,0 | 21,4 | 21,4 | 22,3 | 19,3 | 20,0 |
| 8 | 20,8 | 21,4 | 21,2 | 22,1 | 19,5 | 20,2 |
| 9 | 20,8 | 21,3 | 21,0 | 22,2 | 19,4 | 20,1 |
| 10 | 20,9 | 21,4 | 21,3 | 22,3 | 19,5 | 20,1 |
| 11 | 20,9 | 21,5 | 21,4 | 22,2 | 19,5 | 20,1 |
| 12 | 21,0 | 21,4 | 21,3 | 22,2 | 19,6 | 20,1 |
| µ | 20,9 | 21,4 | 21,3 | 22,2 | 19,5 | 20,1 |
| DE | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| CV% | 0,6 | 0,3 | 0,6 | 0,5 | 0,7 | 0,5 |
** p > 0,05; no significativo entre el medicamento multifuente y referente para cada pH
Finalmente, la tabla 5 refleja la similitud de los perfiles de disolución, encontrando que en los tres medios de disolución se presentan valores mayores a 50, y según lo establecido por la OMS, los datos obtenidos cumplirían además con el criterio de tener más de 4 puntos de muestreo y cumplir con los coeficientes de variación porcentual en los primeros y últimos tiempos.
El factor f2 representa la transformación logarítmica del recíproco de la raíz cuadrada de la suma de los errores al cuadrado y es una medida de la similitud entre las curvas de disolución obtenidas de los productos de prueba y de referencia.13,14,15)
Conclusiones
Las tabletas de ranitidina 300 mg dispensadas en pobladores peruanos presentan biosimilitud in vitro en los perfiles de disolución respecto a los modelos dependientes e independientes. En los modelos dependientes, los parámetros de tiempo medio de disolución y porcentaje de eficiencia de disolución porcentual mostraron diferencias no significativas entre el medicamento multifuente y referente, asumiendo similitud entre los perfiles. En el modelo independiente, el factor de similitud (f2) arrojó valores mayores a 50 en los tres medios de disolución, y cumplió con lo exigido por la OMS, respecto a los coeficientes de variación porcentual y puntos de muestreo.
