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INTRODUCCIÓN
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por afectación articular y extraarticular. Cursa con un proceso inflamatorio mantenido, que es el causante de las manifestaciones clínicas y complicaciones de la enfermedad. La afectación sistémica, la discapacidad funcional y la disminución de la percepción de calidad de vida son algunas de sus características más reconocidas.1,2
La causa de la enfermedad se desconoce; sin embargo, existen estudios que refieren cierta predisposición genética, dada por la identificación de distintos componentes del sistema de histocompatibilidad como son el HLA-DR3 y HLA-DR4. La presencia de estos elementos aumenta el riesgo de aparición de la enfermedad.2,3
Existen varios criterios para clasificar a los pacientes con AR; sin embargo, el criterio de clasificación serológico, dado por la positividad del factor reumatoide (FR), del antipéptido citrulinado cíclico (Anti CCP) o ambos, constituye el elemento de mayor importancia, incluido en los criterios diagnósticos definidos por el Colegio Americano de Reumatología,3,4 para esta enfermedad.
Se reporta que hasta el 50 % de los pacientes con AR pueden ser seronegativos. Los pacientes con FR o Anti CCP positivos han sido descritos como casos con mayor compromiso articular y extraarticular, mayores índices de actividad clínica de la enfermedad y con una evolución menos favorable, que los pacientes seronegativos. Basado en estos elementos se pudiera plantear que la seropositividad en pacientes con AR es un elemento que condiciona mayor daño articular y extraarticular, favorece la aparición de complicaciones, discapacidad y disminución de la percepción de calidad de vida.3,4,5,6,7
La predisposición genética que presentan las personas para la aparición de la AR, pudiera estar relacionada con la seropositividad una vez que se establece la enfermedad; por lo tanto, si se pudiera establecer la relación entre predisposición genética y seropositividad se contaría con una herramienta predictiva de daño articular, sistémico y complicaciones en pacientes con AR, lo cual sería de gran utilidad para definir esquemas terapéuticos más agresivos, que permitan controlar la actividad clínica de la enfermedad y minimizar el riesgo de aparición de complicaciones.
Esta investigación se realiza con el objetivo de identificar la existencia de relación entre el patrón genético y la positividad de autoanticuerpos en pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide.
MÉTODOS
Se realizó una investigación observacional, descriptiva y transversal. El universo estuvo constituido por 157 pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide, atendidos en el servicio de consulta externa de la Clínica Metropolitana de la ciudad de Riobamba, Chimborazo, Ecuador, en el periodo de enero a diciembre de 2021. Para realizar el cálculo del tamaño de la muestra se utilizó la fórmula definida para poblaciones conocidas. Se definió que la muestra de investigación debería estar conformada por 113 pacientes, para lo cual se procedió a implementar el método aleatorio simple.
Se definieron 3 variables de investigación: identificación de características generales de los pacientes (edad, sexo, tiempo de evolución de la enfermedad, la presencia y tipo de comorbilidades); seropositividad (positividad del FR - IgG e IgM - y anti CCP); y patrón genético (presencia de HLA-DR3 y HLA-DR4).
Para realizar el estudio se procedió a determinar la presencia de autoanticuerpos relacionados con AR. En el caso de pacientes ya diagnosticados se confirmó el dato de las consultas previas, recogido en la historia clínica individual. Se determinó serotipo IgG e IgM de FR.
Para identificar el patrón genético se obtuvo el consentimiento informado de cada paciente para que, en el próximo chequeo de laboratorio planificado como parte del seguimiento de su enfermedad, se pudiera disponer de una muestra de sangre para realizar el estudio genético. De esta forma el paciente solo acudió a realizar su chequeo de laboratorio planificado y no tuvo que hacerse una nueva extracción de sangre.
Como instrumento de investigación se utilizó un modelo de recolección de información que permitió homogenizar y organizar todos los datos recopilados para su posterior procesamiento. El procesamiento de la información se realizó con la ayuda del programa estadístico SPSS en su versión 26,0 para Windows. Se determinaron frecuencias absolutas y porcentajes en el caso de las variables cualitativas y determinación de medidas de tendencia central (media) y dispersión (desviación estándar) en las variables cuantitativas. El nivel de confianza fue fijado en el 95 %, mientras que el margen de error fue del 5 %. Se definió una p menor o igual a 0,05 para determinar la significación estadística de los resultados.
Se utilizó la estadística inferencial para determinar el grado de correlación entre las variables patrón genético y seropositividad, mediante la prueba de correlación de Pearson. La determinación del odds ratio (OR) fue utilizada para identificar el riesgo de aparición de la variable seropositividad en pacientes con AR y cuyo patrón genético incluye la presencia de HLA-DR3 y HLA-DR4. Todos los resultados fueron expresados en tablas estadísticas para facilitar su análisis e interpretación.
Durante el desarrollo del estudio se cumplieron las normas y procedimientos para la realización de investigaciones en seres humanos. La firma del consentimiento informado fue el elemento confirmatorio para la incorporación al estudio. Todas las personas recibieron información sobre los objetivos y métodos de estudio y fueron aclaradas las dudas relacionadas con el contenido de los instrumentos aplicados. No se utilizaron datos de identidad personal en los instrumentos aplicados y la base de datos que contenía toda la información recopilada fue destruida después de realizar el informe final de la investigación. Al ser una investigación que no incluyó realización adicional de procedimientos con el paciente, ni la incorporación de nuevos esquemas terapéuticos, no fue necesario su aprobación por comité de ética investigación en seres humanos.
RESULTADOS
La tabla 1 muestra el resultado del análisis de las características generales de los 113 pacientes con AR que participaron en el estudio. Se obtuvo un promedio de edad de 58,74 años con predominio de pacientes femeninas (72,57 %) y tiempo de evolución de la enfermedad entre 1 y 5 años (47,79 %). El 38,05 % de las personas refirió al menos una comorbilidad asociada: la hipertensión arterial (48,84 %) y el hipotiroidismo (32,56 %) fueron las de mayor frecuencia.
Tabla 1 -Distribución de pacientes con diagnóstico de AR según características generales
* DE: desviación estándar.
En la tabla 2 se muestra que el 60,18 % de los pacientes con AR presentaron un factor reumatoide positivo, mientras que el restante 39,82 % presentó factor reumatoide negativo. En relación con la positividad del anti CCP fue de 41,59 % y en el 58,41 % se identificó negatividad de este autoanticuerpo.
Los resultados del análisis de la presencia y tipo de alteraciones del patrón genético se muestran en la tabla 3 y permiten identificar, que en el 66,37 % de los pacientes con AR se identificó al menos una alteración del patrón genético relacionado con el sistema de histocompatibilidad. No se encontró diferencia significativa en el tipo de HLA presente; el HLA DR4 se identificó de forma independiente en el 38,67 % de los casos, el HLA DR3 en el 34,67 % y el restante 26,67 % se identificó la presencia de ambas alteraciones.
La prueba de correlación de Pearson permitió identificar el tipo y la magnitud de la correlación existente entre el patrón serológico (dado por la seropositividad) y el patrón genético (dado por la presencia de HLA DR3 y HLA DR4). Se observa que, teniendo en cuenta un total de 113 resultados, existe una correlación positiva considerable con una significación estadística dada por un valor de p= 0,01 que permiten afirmar que la presencia de alteraciones del patrón genético condiciona presencia de autoanticuerpos (seropositividad) en los pacientes con AR (tabla 4).
En la tabla 5 se puede observar el resultado del cálculo de OR entre las variables patrón genético (independiente) y seropositividad (dependiente). Se muestran que la presencia de alteraciones del patrón genético aumenta el riesgo de seropositividad en los pacientes con AR en 3,326 veces más que si no estuvieran presentes las alteraciones del patrón genético.
DISCUSIÓN
Las enfermedades reumáticas de origen autoinmune continúan ofreciendo misterios a la ciencia contemporánea. Además de no conocerse con exactitud los factores capaces de desencadenar la enfermedad, quedan otros elementos por dilucidar, como los cambios en la agresividad de la actividad clínica y en la presencia de complicaciones. Estos 2 últimos elementos juegan un papel fundamental en la evolución de la enfermedad, en la presencia de discapacidad funcional y afectación de la percepción de calidad de vida.
Se describe que la presencia de FR o anti CCP positivos condicionan mayor posibilidad de complicaciones, de presencia de manifestaciones extraarticulares y de daño articular, dado por erosiones entre otros efectos. Sin embargo, no existe explicación al por qué algunos pacientes con AR son seropositivos y otros no. Una posible teoría pudiera estar relacionada con los resultados de esta investigación en los cuales se estudió la correlación entre el patrón genético y la seropositividad.
Al analizar las características generales de los pacientes incluidos en la investigación, se puede plantear que no existen diferencias con otros reportes realizados previamente. El promedio de edad por encima de 50 años y el predominio de pacientes femeninas han sido resultados reportados frecuentemente por otros investigadores.8,9,10) Se plantea como hipótesis las alteraciones hormonales que sufren las mujeres durante el periodo menopaúsico, la disminución brusca de la producción de estrógenos ha sido señalada como el elemento fundamental, basado en el papel protector que ejercen sobre las articulaciones y su acción reguladora del sistema inmune.11
La presencia de comorbilidades asociadas también ha sido señalada en otras investigaciones. Solis Cartas y otros,13 reportan elevados porcentajes de pacientes con enfermedades reumáticas y presencia de comorbilidades. Las alteraciones del sistema inmune, el proceso inflamatorio mantenido y los efectos adversos de los fármacos utilizados en los esquemas terapéuticos, juegan un papel importante en la aparición de estas comorbilidades.
La seropositividad tuvo características diferentes en relación al tipo de autoanticuerpo identificado; en el caso del FR la positividad fue superior a la del anti CCP; 2 elementos pueden explicar este resultado: el primero de ellos, que se realizó la determinación de 2 de los 4 serotipos de FR (IgG e IgM); generalmente solo se determina uno de estos. La positividad del FR superior al 60 % constituye un elemento que confirma lo planteado por Márquez Pete,7 quien describe que alrededor del 50 % de los pacientes con AR debutan con FR positivo y que un 25 % más de pacientes, tienden a tener seropositividad durante la evolución de la enfermedad.
El segundo elemento es el conocimiento previo que ofrece una mayor especificidad y sensibilidad al anti CCP en relación al FR;5 aunque ambos anticuerpos se encuentran incluidos dentro de los criterios diagnósticos de la enfermedad.
La presencia de alteraciones del sistema de histocompatibilidad se identificó en un porcentaje superior al que se reporta en la literatura,3,7) alcanzando más de un 60 %. Este resultado confirma la hipótesis de que en la aparición de la AR pueden estar involucrados factores de tipo genético. Aunque en esta investigación su presencia fue superior al 30 % que se reporta en la literatura.3,5,7 Se pudo identificar que no existieron diferencias entre los distintos subtipos de HLA identificados aunque existen estudios5,7 que refieren al HLA DR4 como el marcador genético de la enfermedad.
Los resultados de la prueba de correlación de Pearson y del OR muestran que existe relación entre las alteraciones del patrón genético y la seropositividad; incluso, la presencia de alteraciones genéticas triplica el riesgo de seropositividad en comparación con pacientes sin estas alteraciones.
Este resultado puede abrir un nuevo camino en la identificación del riesgo de complicaciones en estadios tempranos de la enfermedad. Claro está, la generalización depende de otros estudios más abarcadores y con otros perfiles de investigación, que aporten mayor número de evidencias sobre la relación identificada en este estudio.
Las limitaciones de la presente investigación se centran en torno a los costos que actualmente tienen las determinaciones del patrón genético en Ecuador, que limitan la realización de este tipo de exámenes y dificultades con la comprensión del objetivo y método de investigación que pueden ocasionar demora en la realización de los procesos de autorización de la investigación.
Este estudio es una investigación pionera a nivel nacional e internacional en abordar el tema de la posible relación entre las alteraciones del patrón genético y la seropositividad de los pacientes con AR. Los resultados permiten comprender la afectación que genera la seropositividad en la evolución clínica de los pacientes. La investigación establece un patrón de correlación no descrito hasta este momento y que pudiera contribuir como tema de investigación a otros estudios, para poder identificar nuevos aspectos y formular teorías que pudieran cambiar el abordaje diagnóstico y terapéutico en pacientes con AR.
Se identificó una correlación positiva significativa entre las alteraciones del patrón genético y la seropositividad. La presencia de alteraciones del patrón genético triplica el riesgo de seropositividad de los pacientes con AR.
