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INTRODUCCIÓN
Un nuevo coronavirus, el virus del síndrome respiratorio agudo intenso tipo 2 (SARS-CoV-2), surgió en diciembre de 2019 en Wuhan, China.1,2 El escenario mundial actual está marcado por la diseminación del SARS-CoV-2 y la multidimensionalidad de su impacto, con alcance más allá de la salud pública, junto a la estremecedora recesión económica y las disparidades sociales agudizadas. En este panorama son pocos los países que pueden destinar esfuerzos a la prevención de las secuelas de la COVID-19, un reto quizás aun mayor por enfrentar.
La exportación respecto la relación del tiempo en la evolución de los cambios fibróticos, evidenció cifras preocupantes por su repercusión para la salud pública, encontrando que la tasa de recuperación completa del daño pulmonar después de la hospitalización a los 6 meses era de tan solo un 50 %, con solo un 35 % de los pacientes, con regresión de los cambios fibróticos y el estado sintomático de la enfermedad entre los 3 y 6 meses posteriores de la hospitalización.3)
Por otro lado en un estudio observacional prospectivo en 837 pacientes, aplicado un método de evaluación estructurado en dos momentos, con una entrevista para pesquisar síntomas y una posterior evaluación por tomografía, encontraron que a las 4 semanas del alta, el 39 % (325) de los pacientes informan síntomas continuos, y al ser evaluados se observa que en el 4,8 % (35) existían signos radiográficos de enfermedad pulmonar intersticial, predominantemente una neumonía organizada, con un déficit funcional importante; esto les permitió identificar que tras la neumonitis por SARS-CoV-2, una cohorte de pacientes queda con déficit fisiológico y estructural, asociado a la inflamación.4
Un metaanálisis reciente, a pesar de que no pudieron demostrar en función a los datos disponibles, una correlación entre la infección viral con el desarrollo fibrótico; pudieron concluir con suficiente rigor que la infección viral crónica puede contribuir a la respuesta fibrótica al promover un estado de inflamación leve, pero crónica, que altera la homeostasis y la curación, lo que conduce a una mayor susceptibilidad a una agresión secundaria. Por lo tanto, los casos graves que conducen a síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y aquellos con recuperación prolongada, pueden tener un mayor riesgo de fibrosis en lugar de una recuperación completa.5
El 18 de junio del 2021 se asentó en el Registro Público Cubano de ensayos clínicos el estudio clínico: “Seguridad y efecto de CIMAvax-EGF® en convalecientes de infección por SARS-CoV-2 con trastornos respiratorios/CORVAXCIM” (RPCEC00000375); en el centro CIMAvax-EGF, medicamento innovativo cubano, registrado en el 2008 (B-08-063-L03) por el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos.6) Con sólidas bases experimentales y clínicas, acumuladas en más de 20 años, desde los primeros estudios preclínicos, que respaldan la capacidad de este inmunógeno de inducir una respuesta inmune humoral contra el factor de crecimiento epidérmico (EGF en inglés) autólogo, con la consecuente inhibición de la activación de su receptor canónico: el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR en inglés).
Cabe señalar que la experiencia del uso de CIMAvax-EGf® es en el contexto de pacientes con neoplasias de pulmón de células no pequeñas (NSCLC en inglés), un nicho particularmente complejo, caracterizado por una sobreexpresión de EGFR y desregulación inmunitaria, por mecanismos moleculares conocidos como PD-L1; la inmunodeficiencia secundaria inespecífica, difícil de tratar, es muy frecuente en estos pacientes. En este escenario, sus resultados son remarcables.
El presente artículo responde al objetivo de exponer los argumentos científicos que sustentan la racionalidad de un beneficio terapéutico medible, en pacientes con trastornos respiratorios pos-COVID-19, con el uso de CIMAvax-EGF®.
DESARROLLO
Inicialmente fueron 5 ensayos fase I/II (Piloto1-IIC-RD-EC019, Piloto 2- IIC-RD-EC019, Piloto 3- IIC-RD-EC033, Piloto 4-IIC-RD-EC041 y Piloto 5-IIC-RD-062) de prueba de concepto, los que permitieron la definición de una dosis óptima, con un esquema terapéutico funcional, así como el acompañamiento con Montanide ISA 51VG, para potenciar su capacidad inmunogénica.7,8,9 Los ensayos clínicos Fase II (IIC-RD-EC056), y Fase III (IIC-RD-EC081), con una mayor muestra, fueron esenciales para explorar el perfil de seguridad; se observó una relación entre el incremento de los títulos de anticuerpos anti-EGF con la disminución de la concentración sérica de EGF y el impacto de este fenómeno en la supervivencia, gracias al bloqueo de la unión del EGF con EGFR y la subsecuente inhibición de la proliferación de las células tumorales.10,11
Estudios poscomercialización, de mayores dimensiones, en pacientes con NSCLC avanzado, que progresaron después de la primera línea de quimioterapia o con control de la enfermedad, y no estaban aptos para una segunda línea de quimioterapia, replicaron los resultados hasta el momento obtenidos.12
Cuando los primeros reportes indicaban que un conjunto no despreciable de pacientes, luego de rebasar la COVID-19, desarrollaban algún grado de anomalías inflamatorias pulmonares, con progresión fibrótica, el sistema de ciencia y gestión tecnológica de Cuba inició un proceso de revisión de sus plataformas biotecnológicas, y nació el primer germen de este ensayo clínico, alrededor del mes de diciembre del 2021.
En la fibrosis pulmonar, los fibroblastos son células críticas en su progresión; y la trasformación miofibroblástica es un proceso crucial en la remodelación tisular aberrante,13) clásica de la etiopatogenia de la enfermedad intersticial pulmonar, como la fibrosis idiopática; pero también constituye un mecanismo de generación de resistencia de muchos tumores, entre ellos los tumores pulmonares. Otro punto de confluencia lo constituye también la asociación entre la actividad de los miofibroblastos y factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Se ha demostrado que el TNF-α conduce a un aumento sorprendente en la expresión de EGFR en la superficie celular de los miofibroblastos. En este contexto los estudios reflejan que la unión posterior de EGF a EGFR, se asocia con una mayor actividad de tirosina quinasa de EGFR, con activación prolongada de la proteína quinasa activadora de mitogénesis 1 (ERK) y un aumento significativo en la expresión de ciclooxigenasa-2 (COX-2), esta última, una enzima muy importante en la producción de mediadores inflamatorios. Este es un peligroso bucle de retroalimentación positiva.14
Otro punto crítico radica en la interacción entre el señalizado transmembranal y activador de transcripción 3 (STAT3) y EGFR. Estudios realizados en pacientes con procesos tumorales, evidencian que la activación de EGFR es una de las principales causas de resistencia a los inhibidores de STAT3 en las células de cáncer de páncreas, independientemente del estado de mutación de la enzima guanosina trifosfatasa de la familia de virus de sarcoma de rata, descrita por Kirsten (KRAS), indicativo de una intercomunicación recíproca entre las vías STAT3 y EGFR.15) En estudios experimentales se ha demostrado el rol de la señalización de EGFR sobre la STAT3, en relación con la fibrosis. En modelos de ratón, tanto en xenoinjerto de tumor ortotópico como en Ptf1acre/+; LSL-KrasG12D/+; Tgfbr2flox/flox (PKT), se observa que la inhibición simultánea de EGFR y Src (Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src) anula la activación de STAT3 y previene la fibrosis tisular in vivo.16
Conociendo que los genes imbricados en la cicatrización de heridas están regulados positivamente por la dimerización de EGFR,17) y que la transición desregulada fibroblasto/miofibroblasto es crítica en la remodelación tisular aberrante y la fibrosis,13) junto a la evidencia que apunta, a que la adecuada regulación del sistema EGF/EGFR es necesaria para una morfogénesis adecuada del parénquima pulmonar;18 es racional suponer un posible efecto en la remodelación poslesión.
El efecto indirecto de la CIMAvax-EGF® sobre EGFR, es relacionable, con evidencia experimental y clínica, que fundamentan el abordaje terapéutico de trastornos respiratorios en convalecientes de la COVID-19. Entre ellos: el control de la desregulación inmunitaria en la infección prolongada por SARS-CoV-2; la inhibición de rutas de señalización que relacionan al daño pulmonar viral agudo clásico con el daño mediado por efectores inmunitarios en el contexto de una respuesta adaptiva aberrante; asimismo es racional la reducción de la inflamación pulmonar residual, con una mejora ostensible de la capacidad de difusión alveolo capilar.
En un contexto de sujetos convalecientes de COVID-19, con elementos tomográficos de inflamación residual, asociada o no a una condición de salud preexistente, así como con signos de transformación fibróticas secundarias a la replicación activa del SARS-CoV-2, la aplicación de CIMAvax-EGF® puede ser decisiva en la desaceleración o contracción del proceso fibrótico, así como la prevención de su detección, que favorece la homeostasis inmunitaria y por ende, una posible remodelación de los sacos alveolares comprometidos, con control de la actividad de los fibroblastos.
Todas estas son metas ambiciosas. Muchas interacciones moleculares pueden modificar sensiblemente el comportamiento de este conjunto heterogéneo y aun en definición, que son las secuelas pulmonares de la COVID-19. Sin embargo, con base en la experiencia de uso de CIMAvax-EGF®, algo muy razonable es presuponer que su uso demuestre un bajo perfil de toxicidad y pueda reflejarse un efecto clínico en la mitigación de síntomas con mejora de la capacidad funcional del sujeto.
La confluencia de rutas moleculares, que relacionan a la fibrosis pulmonar con los tumores epiteliales, abre la oportunidad para aprovechar el efecto de CIMAvax-EGF® sobre la actividad de EGFR. El sólido perfil de seguridad, demostrado ampliamente en estudios clínicos en poblaciones vulnerables, apunta a un balance riesgo-beneficio positivo. El reposicionamiento de CIMAvax-EGF® puede generar un beneficio.
