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Introducción
La infiltración del sistema nervioso central por células malignas constituye una complicación grave de algunas neoplasias hematológicas. La propia afección neuromeníngea, así como la toxicidad derivada de su tratamiento, ensombrecen el pronóstico en estos pacientes. Dicha complicación resulta más frecuente en las leucemias agudas y linfomas no hodgkinianos con subtipos histológicos de alto grado de malignidad.1,2
El diagnóstico de la infiltración meníngea se presenta en cualquier momento del curso de la enfermedad, y se complementa con técnicas de imagen por resonancia magnética y tomografía computarizada; sin embargo, el gold standard se considera el estudio citológico convencional del líquido cefalorraquídeo (LCR), que permite identificar la infiltración aún en ausencia de signos clínicos de compromiso neurológico.3,4 Estos resultados cobran importancia para la indicación de una profilaxis personalizada, el seguimiento y la evolución de tratamientos más específicos, y la prevención de recaídas.
La presencia intermitente de células neoplásicas, por la naturaleza multifocal de la afectación neuromeníngea, explica el resultado negativo del análisis del LCR en una primera muestra; además, junto con otros factores, obstaculiza la detección de blastos y células neoplásicas, y muestra una baja sensibilidad del análisis citológico.5
En los últimos años se han investigado nuevos métodos para diagnosticar pacientes con infiltración oculta (no visible por citomorfología convencional), cuyo riesgo de recaída en el sistema nervioso central resulta superior al de los casos sin infiltración. La citometría de flujo, la reacción en cadena de la polimerasa, el análisis de marcadores inmunológicos solubles y la detección de micro ARNs se encuentran entre los procedimientos más importantes.6,7,8
Este artículo de revisión se propuso como objetivo resumir la base científica y la significación clínica de los métodos de estudio del líquido cefalorraquídeo para el diagnóstico y el seguimiento de la infiltración neuromeníngea en pacientes con neoplasias hematológicas.
Métodos
Se buscó información en las bases de datos PubMed, ScienceDirect y SciELO sobre el estudio del líquido cefalorraquídeo en la infiltración neuromeníngea por neoplasias hematológicas. Se emplearon los términos leucemias agudas, meninigitis leucémica/linfomatosa, líquido cefalorraquídeo, linfomas, citometría de flujo y biomarcadores y sus equivalentes en inglés. Se seleccionaron las publicaciones de las tipologías siguientes, por orden de prioridad: metaanálisis, artículos originales, artículos de revisión y presentaciones de caso. Se tuvieron en cuenta la actualidad, el alcance y las limitaciones de los estudios.
Bases fisiopatológicas y clínicas de la infiltración neuromeníngea
La infiltración a través de la circulación sistémica constituye la vía más frecuente para la invasión del sistema nervioso central por células leucémicas y linfomatosas. Se ha propuesto la diseminación directa desde la médula ósea del cráneo, mediante el sistema linfático, a través de los plexos coroideos, e, incluso, iatrógenamente a través de la punción lumbar.9,10 El evidente neurotropismo de algunas neoplasias hematológicas se asocia a la sobreexpresión de moléculas de adhesión específicas (como CD56 en la leucemia linfoblástica aguda) y la evasión exitosa de las barreras sangre-cerebro, sangre-leptomeninges y sangre-LCR.5
La leucemia linfoblástica aguda, la más común en la población pediátrica, puede complicarse con una infiltración neuromeníngea.4,6,11 Este hecho se limita en la leucemia mieloide, particularmente en los subtipos con componente monocítico (M4 y M5 de la clasificación FAB), aunque varios autores sugieren que esta complicación se halla subdiagnosticada.12 La meningosis linfomatosa se describe en las variedades linfoblástica y de Burkitt; se presentan en otros linfomas agresivos, como el difuso de células B grandes.13,14 Las manifestaciones clínicas de esta complicación dependen del grado de infiltración y la zona afectada; muchos casos son asintomáticos, y otros evidencian cuadros de hipertensión endocraneana, alteraciones del estado mental o toma de los pares craneales.5
En algunas de las enfermedades mencionadas, la estrategia de tratamiento necesita el uso sistemático de profilaxis.15 En otras neoplasias hematológicas los cuidados dependen de la variedad histológica y los parámetros clínico-biológicos reconocidos como factores de riesgo para la infiltración neuromeníngea.16 Para esta complicación se ha usado radioterapia, quimioterapia intratecal y sistémica con fármacos capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. Los esquemas terapéuticos varían, y múltiples estudios se centran en las ventajas de unos sobre otros.17,18
En cualquier caso, el principal objetivo es eliminar las células neoplásicas y evitar las alteraciones neurocognitivas, derivadas de la toxicidad de un tratamiento agresivo. Se debe recordar la clásica denominación del sistema nervioso central como “santuario” para estas enfermedades, protector de las células neoplásicas ante los mecanismos inmunitarios del propio organismo y los procedimientos empleados, lo cual resulta en enfermedad mínima residual con el subsecuente incremento del riesgo de recaída.
Estudios citomorfológicos y bioquímicos convencionales
El examen citológico del LCR, en la búsqueda e identificación de células leucémicas y linfomatosas, constituye el método estándar para el diagnóstico de infiltración neuromeníngea. Se complementa con la exploración neurológica y las técnicas de imagen.19,20 La elevación de la presión de LCR, el aumento de leucocitos y proteínas, y un descenso en la glucosa se consideran hallazgos sugestivos, pero inespecíficos de infiltración neoplásica.21
La definición clásica de leucemia meníngea se establece cuando se observan más de cinco leucocitos/microlitro en una muestra de LCR extraída por punción lumbar. Para la leucemia linfoblástica aguda se señalan tres categorías de riesgo, basadas en el número de leucocitos, la presencia de blastos y la naturaleza de la punción lumbar (tabla). En la práctica habitual, la presencia de blastos en LCR, independientemente del recuento de leucocitos, se considera diagnóstica de infiltración.22,23
Tabla Clasificación en relación a la infiltración neuromeníngea en la leucemia linfoblástica aguda
| Clasificación | Linfoblastos en LCR (citocentrífuga) | |
|---|---|---|
| SNC1 | Ausentes | Ninguno |
| SNC2 | Presentes | < 5 |
| SNC3 | Presentes | ≥ 5 |
| SNC4 (PLT)* | Presentes | Variable |
Nota: *Punción lumbar traumática (PLT) con un conteo de eritrocitos >10/μL.
La mayoría de las recaídas en el sistema nervioso central ocurre en pacientes inicialmente diagnosticados con un LCR negativo.12 Varios estudios coinciden en la baja sensibilidad del análisis citomorfológico convencional para la detección de infiltración neuromeníngea en distintas neoplasias hematológicas.24,25,26 En ello influyen la calidad de la técnica para la punción lumbar, las pocas células circulantes en un amplio volumen de LCR del cual se debe extraer una pequeña muestra, la contaminación por células de sangre periférica, la destreza del patólogo para identificar correctamente células neoplásicas, entre otros.5,27
Se estudian nuevos procedimientos para aumentar la sensibilidad del diagnóstico a través del LCR; sin embargo, debido a la ausencia de estandarización y correlaciones clínicas, así como a cierta reluctancia a experimentar con una disminución en la intensidad de la profilaxis, estas metodologías no reemplazan la citología tradicional. Esto ha obstaculizado la personalización de las estrategias preventivas y, en consecuencia, algunos pacientes tienen un riesgo mayor de toxicidad derivada del tratamiento. Si al momento del diagnóstico se detectara el compromiso neurológico en muestras negativas a la citología, la vigilancia fuera más precisa y el riesgo de recaídas menor.
Citometría de flujo
La citometría de flujo es una tecnología biofísica empleada en el recuento y la clasificación de células.28 En los últimos veinte años, el estudio del LCR de pacientes con neoplasias hematológicas se ha considerado superior a la citomorfología convencional para el diagnóstico de infiltración neuromeníngea.6,24,25,26,29) Esta reporta más muestras positivas en las leucemias agudas y linfomas mediante el análisis por citometría de flujo multiparamétrica que por citología.30
La detección de blastos leucémicos en LCR predice recaídas en la leucemia linfoblástica aguda de la infancia.6 Una investigación de esta enfermedad en pacientes adultos concluyó que el diagnóstico por citometría de flujo puede revelar dolencias ocultas del sistema nervioso central y que la meningosis leucémica oculta se vincula con un mayor riesgo de reincidencias.31)
Igualmente, se ha explicado la utilidad del uso de la citometría de flujo en neoplasias linfoproliferativas.28 Una revisión sistemática de 2016, que comparó la sensibilidad de este procedimiento con respecto a la citología convencional en neoplasias linfoides, observó heterogeneidad en los estudios; sin embargo, indicó que la citometría de flujo, junto con el análisis citológico, incrementa las muestras de LCR positivas a la infiltración por linfomas no Hodgkin agresivos, incluido el linfoma difuso de células B grandes.24
Un estudio cubano de 2019 determinó que la citometría de flujo resulta un método útil en la clasificación de los inmunofenotipos del LCR, y discrimina entre células normales, reactivas y sospechosas cuando la citología no halla positivos de células malignas.14
El compromiso del sistema nervioso central en el mieloma múltiple constituye una complicación rara, pero no excepcional. Las técnicas citológicas encuentran células plasmáticas atípicas y la citometría de flujo identifica células CD38/CD138 en el LCR de aproximadamente el 90 % de los casos confirmados con infiltración neuromeníngea.32 Además, la presencia de paraproteína y las cadenas ligeras libres clonales en el LCR por punción lumbar limpia pueden ser diagnósticas.33,34
La citología del LCR y la citometría de flujo resultan muy útiles: la primera identifica tumores desconocidos mediante inmunocitoquímica, y la segunda distingue las células plasmáticas clonales del mieloma múltiple de las células plasmáticas policlonales, presentes en el LCR en otras condiciones.
Estas dos técnicas se han comparado desde inicios del presente siglo, pero no se ha alcanzado un consenso en la estrategia diagnóstica de la infiltración meníngea en leucemias y linfomas. La significación clínica de muestras positivas en la citometría de flujo, pero negativas a la citología, aún es incierta;35 por ello se requieren más estudios prospectivos para confirmar el valor de la citometría de flujo en la estrategia global de tratamiento de la infiltración neuromeníngea en neoplasias hematológicas.
Reacción en cadena de la polimerasa
Aunque la inmunocitoquímica y la citometría de flujo contribuyen a descubrir casos con infiltración neuromeníngea oculta (no detectable mediante citología convencional), estos métodos necesitan muestras frescas y un número determinado de células para el examen. El análisis mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real (con cebadores específicos, derivados de la propia médula ósea del paciente al momento del diagnóstico) se considera sensible para confirmar bajos niveles de infiltración en el LCR.36
Una comparación entre el análisis citológico y la PCR para el compromiso meníngeo en leucemia linfoblástica aguda de la infancia refirió la utilidad de este método molecular y la secuenciación para confirmar la infiltración cuando se usa junto con la citomorfología.37,38 En la leucemia promielocítica, aunque la infiltración meníngea resulta rara, también se ha descrito el uso de la RT-PCR para diagnosticar esta complicación.39
Biojone y otros40 apuntaron que el empleo de la PCR, con análisis homo/heterodúplex y cebadores de consenso para los genes de la IgH y el TCR, detectó enfermedad mínima residual en el LCR en el 46,8 % de los niños con leucemia linfoblástica aguda sin punción traumática o evidencia de afectación morfológica del sistema nervioso central. Además, confirmaron alteraciones del gen IgH/TCR en los aspirados de médula ósea.
Biomarcadores
Las investigaciones sobre sustancias biológicas del LCR (proteínas, ácidos nucleicos y metabolitos), relacionadas con las neoplasias hematológicas, han experimentado un importante progreso en los últimos veinte años. Estos estudios se enfocan en dos áreas principales: la evaluación de marcadores tumorales, indicativos de infiltración neuromeníngea, y los biomarcadores de daño cerebral, atribuibles al tratamiento (quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia), los cuales reflejan la toxicidad neurológica aguda o los procesos que provocan déficits neurocognitivos a largo plazo.8,41
Los altos niveles de osteopontina en el LCR, una proteína expresada primariamente en la médula ósea, se relacionan con las células leucémicas del sistema nervioso central. Mediante técnicas inmunocitoquímicas, ELISA, Western blot y tecnología LUMINEX, se han estudiado además marcadores inmunológicos como uniones de interleucinas y receptores (SIL2-Rα, IL7R), promotores de la quimiotaxis (CCL2), moléculas de adhesión (L-selectina, sVCAM-1) y otros factores solubles (TdT, sVEGFR 1&2) a los que se le atribuyen significación variable para la detección de infiltración neuromeníngea.6
Los micro ARNs (MiRs) constituyen pequeñas secuencias de ARN no codificantes altamente conservadas cuyos patrones de expresión alterados se asocian a la progresión de leucemias y otras neoplasias. En las leucemias infantiles los MiRs actúan como oncogenes o supresores tumorales, por lo que pudieran servir como biomarcadores diagnósticos y pronósticos, capaces de monitorizar la respuesta a la terapia.42
En un intento por esclarecer cómo la quimioterapia afecta al cerebro y qué marcadores pronosticarían consecuencias neurocognitivas derivadas de su uso, se han utilizado varias modalidades investigativas, entre ellas avances en las tecnologías proteómicas. Niveles elevados de algunas enzimas (NSE, beta-glucoronidasa), factores de crecimiento (NGF, BDNF, neuromodulina), marcadores de estrés oxidativo y citoquinas se han asociado al riesgo de desarrollar daño neurológico agudo, leucoencefalopatía, trastornos del ánimo y disminución de las capacidades intelectuales.6,43) Sin embargo, los biomarcadores anteriormente referidos se encuentran en fase de descubrimiento; por tanto deben someterse a rigurosos procesos de verificación y validación antes de su implementación clínica.
Conclusiones
El estudio citomorfológico del LCR constituye el método estándar para el diagnóstico y el seguimiento de la infiltración neuromeníngea por neoplasias hematológicas. La citometría de flujo resulta más sensible que la citología convencional para la detección de infiltración oculta, pero aún existen reservas sobre su significación clínica. Se evalúan otros estudios moleculares como la PCR y los biomarcadores, indicativos de compromiso neurológico o toxicidad derivada del tratamiento. La incorporación de estos métodos, una vez demostrado su valor clínico, permitirá una profilaxis personalizada, el desarrollo de tratamientos más específicos y la prevención de recaídas de los pacientes.
