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Introducción
El epitelio corneal es la primera capa de la córnea compuesta por múltiples capas de células epiteliales que actúan como barrera de protección ante agentes infecciosos. Cuando se produce una erosión corneal y fracasa la epitelización corneal, surgen los defectos epiteliales corneales persistentes (DECP), cuyo tratamiento es un desafío para el oftalmólogo.1
El DECP se define como un defecto epitelial de al menos dos semanas de duración, mínimo dos milímetros de diámetro en su eje mayor, sin mejoría a pesar del tratamiento convencional.1,2 Esta ausencia de epitelización puede deberse a múltiples causas como infecciones, inflamaciones, traumas, alteraciones de la adhesión epitelial y toxicidad medicamentosa. Pueden provocar graves complicaciones que incluyen la infección, necrosis, perforación y pérdida de la visión.
El tratamiento convencional de esta entidad estriba en el aporte de condiciones favorables para facilitar la cicatrización tales como lubricación intensiva, retirada de tratamientos si se sospecha toxicidad epitelial y lentes de contacto de vendaje. En la actualidad se incluye en el tratamiento estándar, los derivados hemáticos como el suero autólogo y el plasma rico en plaquetas. Puede ser necesario el injerto de membrana amniótica. Sin embargo, es muy frecuente el fracaso por lo que se mantiene el interés en la búsqueda de otras factores de crecimiento para la cicatrización epitelial tales como los colirios de insulina, fibronectina o timosina tópica que actúan sobre los factores de crecimiento implicados en la cicatrización, con mecanismos de acción no identificados pero que parecen influir en la regulación de la diferenciación y crecimiento de las células epiteliales y queratocitos estromales.1,3,4
En el campo de la oftalmología, el empleo de la insulina comienza a afianzarse como una alternativa en pacientes con defecto epitelial corneal persistente de distinta etiología, refractarios a terapia convencional. El objetivo del presente artículo es realizar una revisión de la literatura existente sobre el empleo del colirio de insulina en el tratamiento del defecto epitelial corneal persistente.
Métodos
Se realizó una revisión de bases de datos electrónicas como PubMed Central, EBSCO, Clinical Trials.gov, MEDLINE OVID, EMBASE OVID, Google Académico con el objeto de identificar artículos cientificos y académicos relacionados con el empleo de la insulina tópica en afecciones de la superficie ocular. Las palabras clave empleadas fueron insulina colirio, defecto epitelial persistente, erosión corneal, queratitis neurotrófica, queratitis infecciosa, úlcera corneal, queratitis microbiana.
Colirio de insulina en el tratamiento del defecto epitelial corneal persistente
La insulina es un péptido estrechamente relacionado con el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGH-1). El mecanismo por el cual actúa como modulador de la cicatrización corneal no es bien comprendido. Sin embargo, se acepta que es capaz de inducir la migración y proliferación de las células epiteliales corneales.1,5 La presencia de receptores de insulina en la glándula lagrimal y en la superficie ocular justifican su utilidad en el tratamiento de los DECP refractarios.3,6,7 El IGF-1 junto con la sustancia P aumentan la tasa de curación del epitelio corneal luego de la queratectomía fotorrefractiva en conejos y su combinación acelera la cicatrización de heridas epiteliales corneales en animales diabéticos.8,9
La primera descripción del uso de insulina para el tratamiento de la úlcera la realizó Aynsley en 1945, para ello se usó cinco casos heterogéneos para la reepitelización de úlceras refractarias al tratamiento habitual. En uno de ellos se administró insulina en colirio y en el resto de los casos se empleó por vía sistémica.10
Inicialmente el uso tópico de insulina en úlceras corneales se centra fundamentalmente en pacientes diabéticos, tanto en defectos corneales posoperatorios como no quirúrgicos.5,11
Zagon y otros12 fueron los primeros en demostrar la utilidad de la insulina tópica en la cicatrización de heridas corneales en animales diabéticos. Entre otros resultados con su empleo se mencionan mejoría de la sensibilidad corneal, cicatrización de abrasiones corneales y ralentiza la pérdida de nervios corneales del plexo subbasal.13,14
Bastion y otros5 publicaron un estudio retrospectivo en 2013 con insulina tópica para el tratamiento de erosiones epiteliales posvitrectomía en pacientes diabéticos y comparó la insulina colirio 50 IU/mL 1-2 gotas cada seis horas con un grupo control de pacientes diabéticos y no diabéticos bajo tratamiento convencional, y concluyeron que era posible lograr una cicatrización más segura y efectiva con el uso de la insulina tópica.
Existen escasos estudios que evidencien los resultados en pacientes no diabéticos. En pacientes no diabéticos se ha descrito el empleo de la insulina tópica en el tratamiento de úlceras neurotróficas refractarias a tratamiento convencional y en defectos epiteliales persistentes tras la resección de un neurinoma.15,16Wang y otros8 en 2017 utilizaron la insulina a concentración de 1 UI/mL (insulina regular, polietilene glicol y propilene glicol) cada 8 h por un período de tiempo de 7-25 días. En todos los pacientes con úlcera neurotrófica refractaria (dos niños y cuatro adultos) se logró la epitelización. Un caso desarrolló queratopatía cristalina atribuida al uso prolongado de esteroides.
Fai y otros11) condujeron un ensayo clínico a doble ciegas en 2017 con 32 pacientes diabéticos con defecto epitelial poscirugía vitreoretinal con insulina preparada con tres concentraciones diferentes, con el objetivo de determinar la concentración de insulina tópica más eficaz. La insulina tópica 0,5 UI/mL fue superior a otras concentraciones y estadísticamente significativa comparada con el grupo placebo.
Galvis y otros13 en 2019 reportaron la cicatrización total de defecto epitelial persistente posresección de neurinoma del acústico en un paciente con insulina tópica 1 UI/mL cada 6 horas, luego de dos semanas de tratamiento. Otros autores reportaron resultados similiares en pacientes con queratitis neurotrofic.17,18
Reyes y otros19 utilizaron insulina colirio en el tratmiento de un paciente no diabético con antecedentes de quemadura corneal por ácido que evolucionó a la perforación corneal con prolapso de iris que requirió queratoplastia penetrante, posteriormente tratado con membrana amniótica, suero autólogo, corticoides y antibiótico por defecto epitelial persistente. Se le aplicó insulina tópica 50 UI/mL (1 UI/gota) cada 6 h. A los dos meses se observó reducción del tamaño de la lesión, sin toxicidad y a los tres meses recuperación total del epitelio corneal.
Torrellas y otros. concluyeron que el tratamiento con colirio de insulina puede suponer un beneficio para la cicatrización en pacientes diagnosticados de DECP.20 Igual resultado se obtuvo en el tratamiento de un paciente con diagnóstico de trauma perforante del ojo izquierdo, y sus autores consideran que el colirio de insuina es útil en la regeneración a nivel tisular de la córnea por lo que favorece el manejo conservador en el caso de microperforaciones corneales.21
En relación con la seguridad de la insulina no se han descrito efectos secundarios, ni alteración a niveles sanguíneos de glucosa, presión intraocular, o epitelio corneal como consecuencia de su administración a largo plazo.22,23Bartlett y otros en un estudio prospectivo randomizado, con grupo placebo controlado, concluyó que la insulina formulada con solución salina hasta 100 UI/mL no poseía toxicidad clínica para el ojo humano tras varias dosis.24
Díaz y otros3 publicaron en 2021 los resultados de un estudio prospectivo no randomizado con 21 pacientes con defecto epitelial persistente refractario al tratamiento convencional y tratados con insulina tópica cada 6 h. Algunos de los pacientes poseían comorbilidades como queratitis infecciosa, queratopatía cálcica, cirugía ocular, lagoftalmo, queratopatía bullosa, enfermedad herpética ocular. Se observó epitelización total en 17 pacientes, en el resto se observó una reducción del área de defecto del 91,5 %, el tiempo de curación fue de 1-2 meses, sin efectos secundarios lo que permitió concluir que la insulina tópica promueve y acelera la reepitelización de defectos epiteliales persistentes refractarios, con excelente tolerancia, disponibilidad y bajo costo. La insulina actuaría sobre las células stem del epitelio corneal activando su proliferación.
La ausencia de una presentación cormercial de colirio de insulina, hace necesaria su elaboración como fórmula magistral, por lo que surgen estudios para demostrar su estabilidad físicoquímica y microbiológica así como la eficacia, efectividad y seguridad del colirio de insulina a diferentes concentraciones.5,11,12,24
La literatura científica reporta concentraciones muy variables que oscilan desde 1 UI/mL hasta 50 UI/mL.3,15 Para la preparación del colirio se empleó en todos los casos una solución de insulina humana de acción rápida diseñada para ser administrada por vía subcutánea o endovenosa. Estas preparaciones deben contener entre el 90 y el 100 % de la cantidad de insulina inicial, ser lo más isotónicas posible y presentar un pH comprendido entre 6,9-7,8. Los criterios de isotonicidad, eterilidad y pH que requieren las formulaciones oftálmicas se resuelven utilizando esta preparación inyectable como base.25
En cuanto a la osmolalidad de las prepraraciones oftálmicas, a pesar de que el fluido lacrimal presenta valores de alrededor de 300,5 ± 7,2 mOsm/kg, el ojo permite un amplio rango de valores de presión osmótica existiendo colirios comercializados con amplias variaciones de osmolalidad que van desde 260 a 330 mOsm/kg.26) Con respecto al pH, el fluido lacrimal se encuentra entre los valores de 7,4 y 7,7. Sin embargo, el ojo neutraliza con relativa rapidez soluciones con un amplio margen de pH (3,5-10,5); no obstante, cuanto más se aleje el pH de la solución administrada del valor fisiológico de las lágrimas, más tardará en alcanzarse la neutralización.25
En los artículos revisados, se reporta que el pH y la osmolalidad de las formulaciones se encontró dentro de los rangos establecidos y apenas sufrió variaciones durante el período de estudio. Sin embargo, Cuartero y otros4 reportaron una ligera tendencia ascendente que podría estar relacionada con la degradación de la insulina. También observó la necesidad de considerar la presencia de determinados excipientes, como el m-cresol, presente en la insulina Actrapid®100 UI/mL, que actúa como estabilizante de la molécula de insulina en su forma hexamérica, impidiendo su agregación. Se ha asociado a reacciones de hipersensibilidad e irritación lo que podría suponer un problema a nivel ocular. Se describe que el m-cresol en una concentración del 5 % produjo toxicidad ocular grave en animales, mientras que al 1 % no se observaron daños a nivel ocular. No obstante, su utilidad como concervante antimicrobinao se obitene a concentraciones más bajas entre 0,15-0,30 %. Específicamente en la insulina Actrapid®100 UI/mL, supone un 0,3 % por lo que no debe representar un problema de seguridad su presencia en la formulación magistral.26,27,28,29
Diaz del Valle y otros4 y Alvarado y otros30 evaluaron concentraciones de 1 UI/mL, la estabilidad definida fue de 28 y 14 días, respectivamente en refrigeración. Otro estudio con colirio de insulina de 0,5 UI/mL fue de 3 días.31 Se estudió el colirio de insulina 10 UI/mL, concentración 10 veces superior a las fórmulas más usadas actualmente en la práctica clínica diaria. Los autores observaron ausencia de toxicidad par el ojo, y concluyeron que la atención farmacéutica en la elaboración y dispensación es segura, que permite estabilidad físicoquímca y microbiológica durante 28 días manteniendo el frasco abierto desde el día de su elaboración.32 Resultado que coincide con otros autores.33
Cuartero-Martínez y otros4 en su estudio “Estabilidad del colirio de insulina para el tratamiento de úlceras corneales refractarias” observó que el colirio de insulina de 25 UI/mL elaborado con suero fisiológico es estable 120 días conservado tanto a temperatura ambiente como en nevera o congelador, protegido de la luz. Cuando se elaboró con solución salina balanceada la concentración permaneció estable 120 días a temperatura ambiente o congelador y su período de validez se redujo a 90 días en el caso de conservación en nevera.
Se encuentra en curso un ensayo ensayo clínico multicéntrico, controlado, aleatorizado y con observador ciego con evaluador externo ciego. En el proyecto participan tres hospitales madrileños, para evaluar la eficacia y seguridad del colirio de insulina (1UI/mL) en el tratamiento del defecto epitelial corneal persistente, comparándolo con el colirio de suero autólogo al 20 %. De confirmarse los resultados preliminares, este ensayo supondría un avance sustancial en el manejo de los pacientes con DEP y mejorar el pronóstico de estos pacientes.34
Fórmulas magistrales
Existen varias fórmulas magistrales de colirio de insulina, se encontraron en la literatura las siguientes. En todas, se indica su preparación en campana de flujo laminar horizontal.
Presentación: insulina de acción rápida (Actrapid® 100 UI/mL vial) 1 ml = 100 UI de insulina humana.
Colirio de insulina 25 UI/mL:5
Condiciones de conservación: temperatura ambiente (25 °C), refrigeración (entre 2 y 8 °C) o congelación (-20 °C). Proteger de la luz.
Colirio de Insulina 50 UI/mL.6
Colirio de insulina 10 UI/mL33
Insulina de acción rápida (Actrapid® 100 UI/ml vial).
Polietilenglicol y propilenglicol colirio (Systane Ultra®).
Cloruro de sodio 0,9 % 10 mL disolvente para uso parenteral.
1. Diluir la insulina en una proporción de 1:4 con cloruro de sodio al 0,9 % mediante una homogeinización obteniendo una solución de 20 UI/mL.
2. Segunda dilución de la solución obtenida en proporción de 1:1 con el colirio de Systane Ultra® para lograr una concentración final de 10 UI/mL.
3. Filtración a través de un filtro de 5 micras.
4. Se envasa en frascos estériles de topacio de 10 mL de capacidad, en los que se dosifican 5 ml de colirio de insulina 10 UI/mL.
Solución de insulina regular Actrapid®(100 UI/mL) diluida en polietilenglicol y propilenglicol colirio (Systane Ultra®) o diluida en suero fisiológico6, se filtra y coloca en frascos color ámbar para su refrigeración. Dosis 1 gota/6 h. Estabilidad: 30 días desde su preparación a temperatura 2-8 ºC.
Preparación simplificada35: (tomado de Facoelche, disponible en: Métodos de preparación del Colirio de Insulina 1 UI/mL - FacoElche.com)
Método de Dr. Javier Rodríguez:
Al final queda una concentración de 1 UI/ml.
Si se extrae 0,5 mL del colirio e inyecta 0,5 mL de Actaprid® se obtiene una concentración de 5 UI/ mL (empleada en casos graves)
Método Dr. Luis Lú35
Se debe decidir cuantas unidades/mL necesita su paciente.
Se gradúa la afección cornel en escala de 1-5 (5 es el peor), y según ello, usamos las unidades (1-5)/mL.
Conclusiones
El colirio de insulina se está convirtiendo en un fuerte aliado de los oftalmólogos para el tratamiento de problemas relacionados con la superficie del ojo. Se ha utilizado con éxito para el cierre de úlceras corneales de larga evolución y para mejorar el epitelio de la córnea, por ejemplo, en el ojo seco. Para cada caso será el oftalmólogo el que determine su aplicación, puesto que es un producto que no se comercializa aún, sino que se prepara a partir de insulina rápida en combinación con un lubricante ocular.
