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INTRODUCCIÓN
La toxicidad de los fármacos es compleja y difícilmente valorable por la cantidad de factores que intervienen en su producción, modo de aparición, duración y gravedad de las reacciones adversas. La importancia de las reacciones adversas a medicamentos (RAM) está en función de la frecuencia con que un fármaco o familia de fármacos las producen y de su gravedad.1
Los ensayos clínicos necesarios para autorizar un medicamento incluyen un reducido número de pacientes, disponen de un tiempo de exposición al fármaco relativamente corto, y presentan condiciones de utilización distintas a las de la práctica clínica real. Suelen excluirse niños, ancianos, embarazadas, pacientes polimedicados o pluripatológicos. La información que ofrecen sobre las reacciones adversas es limitada y es necesario seguir vigilando el perfil de seguridad de los medicamentos tras su autorización.1
Tal vigilancia es el objetivo de la farmacovigilancia, que se define como la actividad de salud pública que tiene como objetivo identificar, cuantificar, evaluar y prevenir los riesgos asociados al uso de los medicamentos una vez comercializados.1
La farmacovigilancia es una actividad vital que contribuye al bienestar del paciente y a la mejora de la salud pública, ya que las reacciones adversas disminuyen significativamente la calidad de vida y aumentan el número y duración de los ingresos hospitalarios y la mortalidad.1
En su origen ha estado unida al método clínico, por medio del cual se trata de establecer en cada paciente la etiología de la enfermedad que padece, lo que trasladado a este estudio sería establecer la posible relación de causalidad existente entre un medicamento y una sospecha de reacción adversa. Aunque este método sigue siendo muy importante, con el tiempo ha ido ganando peso el uso del método epidemiológico, no solo para resolver los problemas de causalidad, sino también para conocer el impacto para la salud pública de la seguridad de los medicamentos y la evaluación de la efectividad de las medidas de prevención o de minimización de riesgos.2
La farmacovigilancia se inició en 1961 tras el problema de talidomida, que hizo ver la necesidad de seguir vigilando los medicamentos una vez comercializados para tener la capacidad de detectar este tipo de problemas. Así nació, bajo el auspicio de la OMS, el Programa de Notificación Espontánea de Sospechas de Reacciones Adversas a Medicamentos. Actualmente participan más de 100 países y su base de datos (VigiBase) contiene más de siete millones de notificaciones.1
En Cuba, el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED) en su accionar como autoridad nacional reguladora (ANR), coordina y es el efector principal del sistema de Vigilancia Postcomercialización de Medicamentos. Este sistema funciona con la participación de diferentes efectores centrales con funciones y responsabilidades bien definidas.3
El Sistema Cubano de Farmacovigilancia, como uno de los subsistemas, está integrado por la Unidad Coordinadora Nacional y pertenece a la Dirección de Medicamentos y Tecnología Médica del Ministerio de Salud Pública (MINSAP). Tiene un total de 16 responsables provinciales, con un programa de FV pasiva en todo el país.4
Para contribuir a evitar la ocurrencia de RAM y disminuir su impacto sanitario, se requiere realizar un proceso de análisis de riesgo. Es necesario disponer de los tipos de reacciones adversas, los medicamentos responsables, la gravedad, la frecuencia y los factores de riesgos, entre otros.5
No existen estudios que permitan analizar el comportamiento de las reacciones adversas en los diez fármacos más notificados, en la provincia de Matanzas. Se realiza esta investigación con el objetivo de caracterizar las principales reacciones adversas que provocan los medicamentos, los grupos de edades con más riesgos, los sistemas de órganos que se afectan, la frecuencia, imputabilidad y la intensidad de las mismas.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó un estudio descriptivo, transversal y retrospectivo que empleó el método de farmacovigilancia de serie de casos, a partir de la notificación espontánea de reacciones adversas, en los años comprendidos entre el 2014 y el 2017, en Matanzas.
La información necesaria se obtuvo de la base de datos provincial de Farmacovigilancia, denominada FarmaVigiC. Esta base almacena los datos contenidos en los modelos oficiales de notificación de sospechas de RAM y datos de evaluación de dichos efectos adversos. Como fuente de información está validada por el sistema de farmacovigilancia y por la Autoridad Reguladora Nacional.
Del total de reacciones incluidas en la base de datos provincial, en los años comprendidos del 2014 al 2017, se eligieron las que correspondieron con las reacciones adversas de los 10 fármacos que más notificaciones de RAM tenían, según el campo “medicamento sospechoso”. Para confeccionar una nueva base de datos con la aplicación Microsoft Excel, denominada como base de datos secundaria, que conservó todos los campos presentes en la FarmaVigiC.
Se estudiaron variables como el fármaco sospechoso (amoxicilina, dipirona, carbamazepina) y su grupo farmacológico (antibacterianos, anticonvulsivantes, analgésicos no opioides), sexo, el grupo de edad pediatría: menor de 18 años, adultos: 18 a 59 años y geriatría: 60 años y más), procedencia de la notificación (atención primaria o secundaria), el tipo de efecto adverso (erupción cutánea, fiebre, dolor abdominal), la intensidad (leve, moderada,grave o mortal), imputabilidad (definitiva, probable, posible, condicional y no relacionada) y la frecuencia de aparición (frecuente, ocasional, rara y no descrita). Esta operacionalización se realizó de acuerdo a las Normas y Procedimientos del Sistema Cubano de Farmacovigilancia. (4)
Se realizó una revisión bibliográfica y documental. Para resumir la información se emplearon las medidas de frecuencia relativa y proporciones.
Desde el punto de vista ético, la información referida a los pacientes se omitió respetando la confidencialidad de los datos.
RESULTADOS
En el período analizado se evaluaron un total de 5 671 notificaciones de sospecha de RAM, con un promedio de 1 417 notificaciones por año, y una tasa de reporte en este período de 4,2 notificaciones por cada 1 000 habitantes.
Los 10 fármacos más frecuentes se puede apreciar que totalizaron 2 216 RAM notificadas. La vacuna pentavalente fue el fármaco que más reacciones adversas reportó, con un 17,6 % del total de RAM, seguido por la amoxicilina y las penicilinas. (Gráf. 1)
Los grupos farmacológicos que representan a los 10 medicamentos más frecuentes, se exponen en el gráfico 2. Predominaron los antibacterianos con 938 reportes.
Gráf. 2 Grupos farmacológicos que que representan a los 10 medicamentos que más se notificaron con reacciones adversas.
Las características demográficas de las RAM producidas por los 10 fármacos estudiados, se tipifican en la tabla 1. Predominó el sexo femenino con 1 279 reportes (59,1 %) y los adultos de 19 a 59 años con 1 010 notificaciones (46,6 %).
Tabla 1 Características de los pacientes con reacciones adversas de los 10 fármacos más notificados Matanzas. 2014-2017
| Variable | No. | % |
|---|---|---|
| Sexo n= 2166 | ||
| Femenino | 1279 | 59,1 |
| Masculino | 887 | 40,9 |
| Grupo de edad (años) | ||
| Pediatría(hasta 18 años) | 813 | 37,5 |
| Adultos (19 a 59 años) | 1010 | 46,6 |
| Geriatría ( 60 y más) | 343 | 15,8 |
Base de Datos de Farmacovigilancia Provincial.
La procedencia de la notificación de RAM se presenta en la tabla 2, el mayor número de notificaciones proceden de la atención primaria de salud con 2 082 reportes para un 96,1 %.
Tabla 2 Procedencia de la notificación de los 10 fármacos más notificados Matanzas. 2014-2017
| Nivel de atención | No. | % |
|---|---|---|
| APS | 2082 | 96,1 |
| AS | 84 | 3,9 |
| Total | 2166 | 100 |
Base de Datos de Farmacovigilancia Provincial.
Entre las principales tipos de RAM se encontraron la erupción cutánea, con 536 reportes, le siguieron la fiebre y la urticaria, con 406 y 121 notificaciones respectivamente. La tabla 3 muestra ejemplos de tipos de RAM producidos por los 10 fármacos más notificados en Matanzas.
Tabla 3 Ejemplos de RAM de los 10 fármacos más notificados. Matanzas. 2014-2017
| Fármacos | Ejemplos de RAM |
|---|---|
| Vacuna pentavalente | fiebre, eritema, irritabilidad |
| Amoxicilina | erupción cutánea, urticaria, diarrea |
| Penicilina | erupción cutánea, urticaria, shock anafiláctico. |
| Ibuprofeno | erupción cutánea, gastritis, urticaria |
| Dipirona | gastritis, erupción cutánea, dolor abdominal |
| Captopril | tos seca, erupción cutánea, edema angioneurótico |
| Azitromicina | diarrea, erupción cutánea, dolor abdominal |
| Cefalexina | erupción cutánea, urticaria, diarrea. |
| Enalapril | edema de la glotis, tos seca |
| Vacuna Antimeningococcica | Fiebre, eritema, irritabilidad |
Base de Datos de Farmacovigilancia Provincial.
En cuanto a la intensidad, imputabilidad y frecuencia de las RAM predominaron las RAM moderadas, con 1972 reportes, (91,1 %). Las clasificadas como probables con 1 887 reportes, para un 87,1 % y las frecuentes con 1 284 reportes, para un 59,2 %. (Tabla 4)
Tabla 4 Distribución de las reacciones adversas según intensidad, imputabilidad y frecuencia
| Variables | No. | % |
|---|---|---|
| Intensidad n= 2166 | ||
| Leve | 192 | 8,8 |
| Moderada | 1972 | 91,1 |
| Grave | 2 | 0,09 |
| Imputabilidad | ||
| Definitiva | 11 | 0,5 |
| Probable | 1887 | 87,1 |
| Posible | 74 | 3,4 |
| Condicional | 194 | 8,9 |
| Frecuencia | ||
| Frecuentes | 1284 | 59,2 |
| Ocasionales | 448 | 20,7 |
| Raras | 209 | 9,6 |
| No descritas | 225 | 10,4 |
Base de Datos de Farmacovigilancia Provincial.
DISCUSIÓN
La notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas por parte del profesional sanitario ha demostrado ser el método más eficiente para la identificación de riesgos previamente no conocidos de los medicamentos.6
En los cuatro años de estudio los diez fármacos más reportados representaron el 39 % de total de las notificaciones, se destaca en primer lugar la vacuna pentavalente. Esta vacuna ha tenido una vigilancia desde sus inicios en todo el país, por lo que se orientó reportar todos sus efectos adversos durante su comercialización. Además, el sistema establece que se deben reportar todas las reacciones que ocurren en menores de un año.4
Según Juan Roldán,7 un énfasis particular en las actividades de farmacovigilancia en Chile ha sido el tema de las vacunas que, como cualquier terapia, no están exentas de presentar riesgos y estos deben monitorizarse continuamente. Es por ello, que se requiere de la farmacovigilancia de las vacunas para la permanente evaluación de su perfil de seguridad, a través de una monitorización de los eventos supuestamente atribuidos a estos medicamentos y la inmunización de las vacunas que se administran en el país.
Entre los primeros diez fármacos se encuentran la amoxicilina y las penicilinas, así también la azitromicina y la cefalexina. Las infecciones son frecuentes en la vida de las personas, estas ocurren a cualquier edad y según su etiología, necesitan tratamiento antimicrobiano, de ahí que estos medicamentos sean ampliamente utilizados y expongan sus efectos terapéuticos e indeseables.
Estos datos coinciden con investigaciones nacionales, en un estudio del perfil de notificación de reacciones adversas producidas en los consumidores existe un predominio en los antimicrobianos (penicilinas).8
En una investigación de 10 años de reacciones adversas a los antimicrobianos en Cuba, se registraron 40 391 reportes de reacciones adversas a los antimicrobianos, y las reacciones a los antibacterianos representan el 86,5 %.9
En una investigación internacional de revisión de las bases de datos de reportes de sospecha de reacciones adversas a los medicamentos en Colombia, los grupos con más reportes fueron los fármacos antiinfecciosos de uso sistémico, con un 25,5 %.10
El resto de los fármacos más notificados son del grupo antiinflamatorios no esteroides (AINE) y los antihipertensivos. En una investigación realizada en Argentina, en el período 2006-2012, los fármacos involucrados en las RAM resultaron enalapril, amoxicilina y diclofenaco. Entre los grupos farmacológicos más implicados figuran los antibióticos betalactámicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y AINE.11
Relacionado con los consumidores por automedicación incluye en primer lugar los fármacos pertenecientes al grupo farmacológico AINES -dipirona, ibuprofeno y ácido acetil salicílico, entre otros. Así también el perfil de notificación de reacciones adversas incluye además de los antibacterianos, a los analgésicos, los antipiréticos, los antinflamatotrios (ácido acetil salicílico) y los antihipertensivos (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), lo que se corresponde con los resultados de la presente investigación.8
En cuanto al sexo, la literatura revisada expone, concordando con los resultados de la investigación, que la mujer tiene mayor riesgo que el hombre para desarrollar reacciones adversas, lo que se ha relacionado con un menor metabolismo hepático femenino, mayor consumo de medicamentos y distintos factores biológicos como cambios hormonales, mecanismos inmunológicos y respuesta diferente a los fármacos, entre otros.12
En el estudio de caracterización epidemiológica del consumo de medicamentos por la población adulta de Cuba, 2007-2010 se concluye que se corresponde el mayor consumo en las mujeres. En la investigación de identificación de señales durante el período 2004-2008 el sexo femenino prevaleció en las reacciones adversas, en un 65,9 %.8,13
La idea del mayor “malestar de las mujeres” ha tenido explicaciones desde lo biológico y más reciente desde su determinación social. Una explicación podría ser que las mujeres son más dadas a manifestar o expresar su malestar que los hombres o, que las condiciones materiales de vida y sus funciones (materno, doméstico, sexual y otros) conllevan a una mayor morbilidad asociada.14
En cuanto al grupo de edad, los adultos resultaron ser los de mayor notificación de reacciones, lo que se corresponde con el mayor porcentaje de los reportes recibidos que pertenecen a este grupo poblacional, tanto en el presente trabajo como en los informes nacionales del sistema de Farmacovigilancia.15
Los autores consideran que existe un subregistro o la necesidad de discriminar el dato según la tasa de reporte, puesto que en los ancianos los problemas de utilización de los medicamentos se incrementan notablemente, tienen más enfermedades crónicas y toman más fármacos que las personas más jóvenes.
En el anciano se producen cambios fisiológicos que se acentúan con la edad, que afectan a la absorción, la distribución y, en particular, a la eliminación de numerosos fármacos. Igual que en la farmacocinética, se deben considerar los cambios debidos a la edad y los derivados de enfermedades concomitantes.16
Ambos alteran la sensibilidad del anciano a los fármacos y la respuesta compensadora a su acción. La edad reduce la corteza prefrontal y afecta a los núcleos subcorticales monoaminérgicos. Se observa un enlentecimiento de las funciones mentales. Los sistemas dopaminérgicos, en especial los relacionados con el receptor disminuyen incluso aunque no haya parkinsonismo.16
El mayor número de notificaciones procedentes de la atención primaria de salud confirma que el nivel primario de salud es la principal fuente de reportes de RAM, lo que puede estar dado por la prioridad que el sistema sanitario de Cuba tiene como política prioritaria la medicina preventiva, cuyo pilar de desarrollo está en este nivel de atención, además la farmacoepidemiología trazó su estrategia con prioridad en la atención primaria de salud.
Investigaciones realizadas en Cuba y en diversos países coinciden con lo encontrado en la presente investigación, donde la mayor parte los tipos de RAM fue la erupción cutánea, la fiebre y la urticaria.
En el estudio de Machado Alba, et al.10, en Colombia, fueron los trastornos de la piel y anexos, (35,3 %); los trastornos generales, (14,2 %) y los trastornos del sistema gastrointestinal, (11,8 %).
En otro estudio lo más representativo fue la piel y sus anexos, el sistema orgánico más comprometido, en un 21,2 % de los casos.
Otros hallazgos muestran la las RAM en la piel predominaron para los grupos antibacterianos y antimicóticos, (51,6 % y 51,9 %) respectivemante.13,17
Respecto a la intensidad los resultados de esta investigación coinciden con lo revisado en la literatura. En una revisión sistemática, la mayor parte de las RAM se clasifican como moderadas, (81,3 %); mientras que en la investigación colombiana, el 69,5 % de las reacciones adversas fueron moderadas.17,18
En otra investigación acerca de las RAM en ancianos cubanos en un período de 10 años predominaron las RAM leves y moderadas.19
En la provincia de Cienfuegos se estudia el comportamiento de las notificaciones de sospechas de reacciones adversas a medicamentos, en el período del 2005-2010, la severidad de las sospechas de RAM reportadas muestra que las moderadas fueron las más frecuentes con más de la mitad de los casos reportados, (69,3 %).20
La imputabilidad es otro de los ejes de clasificación de las RAM, en tal sentido el predominio de las RAM probables coincide con los informes anuales de Farmacovigilancia. En Cienfuegos, el mayor número de notificaciones son probables, para un 77,6 % , igualmente en Caracterización de las reacciones adversas medicamentosas de baja frecuencia de aparición predominan las RAM probables, (66,5 %). Sin embargo, difiere de lo que se reporta en la investigación colombiana donde el 45, 8 % de los reportes, se catalogan como posibles.15,17,20,21
La evaluación de las RAM de acuerdo a la frecuencia de aparición no es un aspecto ampliamente abordado en las investigaciones de farmacovigilancia, no obstante, los resultados del estudio no difieren de los informes anuales de Centro Nacional de Farmacovigilancia (CNFV) de Cuba, donde la mayor parte de las RAM reportadas son consideradas como frecuentes. La notificación de RAM raras y no descritas, es un hecho de vital significación, pues va a ofrecer una información sobre efectos indeseables de baja frecuencia de aparición y de reacciones adversas no conocidas de los fármacos, lo que puede constituir una fuente de importantes señales para el sistema.15
La monitorización de la seguridad de los medicamentos es un elemento esencial para el uso eficaz de los medicamentos y para la atención médica de alta calidad.
El sistema de farmacovigilancia en la provincia proporciona, de forma continuada, la mejor información posible sobre la seguridad de los medicamentos, lo cual permite incrementar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo de los medicamentos presentes en el mercado y los de mayor uso.
Se recomienda el desarrollo de estrategias preventivas que promuevan un uso racional, científico y seguro de los fármacos, cuya finalidad es evitar daños a la salud de la población.
