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INTRODUCCIÓN
BIOMODULINA T® es un inmunomodulador biológico de origen natural, de fabricación nacional, no hemoderivado, inyectable por las vías intramuscular y endovenosa. Se trata de un extracto de timo bovino que contiene fracciones específicas de timo, incluidos polipéptidos de bajo peso molecular y hormonas tímicas.1
El timo es un órgano que desempeña un papel vital en el sistema inmune al producir y secretar un conjunto de polipéptidos y hormonas que actúan en la diferenciación de las células T, asegurando el desarrollo normal de los mecanismos de inmunidad timo dependientes celular y humoral, y particularmente la maduración y diferenciación de linfocitos T. Es un órgano que disminuye su tamaño de manera fisiológica con la edad.2
Los extractos de timo han evidenciado actividad sobre fases de maduración, desarrollo, proliferación y actividad citotóxica de las células T. También han mostrado evidencia de estimulación no específica de la actividad fagocítica y citotóxica de otras células. Aumentan el cociente de células T CD4+/CD8+ y mejoran el balance entre citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias.3
BIOMODULINA T® tuvo su primera inscripción en 1994, por el Laboratorio de Inmunomoduladores radicado en el Hospital Militar “Luis Díaz Soto” Cuba, en 2008 pasa la titularidad del producto y su producción al Centro Nacional de Biopreparados (BioCen), con número de Registro Sanitario: B-08-038-J05. BIOMODULINA T® está incluido en el Cuadro Básico de Medicamentos y es indicado para estados que presentan una disfunción inmunológica principalmente de tipo celular como infecciones a repetición en el adulto mayor.4 Además, en 2009 la autoridad reguladora de medicamentos, equipos y dispositivos médicos de la República de Cuba (CECMED), otorgó al Instituto de Hematología e Inmunología una autorización para su uso en niños con Hipoplasia Tímica.
El efecto farmacológico de BIOMODULINA T® se ha demostrado en modelos animales y ensayos clínicos en humanos. Tiene acción cito-restauradora y también inmunomoduladora, al estimular la mitosis linfoblastoide, y con ello, normalizar la diferenciación de los linfocitos T. En modelos de inflamación aguda, edema e inflamación crónica, BIOMODULINA T® demostró un efecto antiinflamatorio al modular la respuesta inflamatoria inducida, así como inhibir la liberación del ácido araquidónico por los macrófagos.5 En pacientes ancianos con infecciones respiratorias a repetición tratados con BIOMODULINA T®, además de los beneficios clínicos, se reportan cambios en las poblaciones linfocitarias como aumento de células T vírgenes CD4+, de (SCM)T (células T CD8+ similares a las células madre de memoria), de (RTE)T (células T CD4+ recientemente emigradas del timo) y de células T vírgenes CD4+CD31+; mientras que las células T CD4+ y CD8+ que expresan PD1 disminuyeron después del tratamiento. Además, mejoró la capacidad proliferativa de las células T CD4+, medida por la expresión de Ki67, y la capacidad de las células TCD4+ para producir IFN-γ. Por otra parte, el tratamiento no aumentó células Tregs.6,7
Estudios más recientes en adultos mayores han corroborado estos resultados y además han evidenciado con el tratamiento, el aumento del cociente CD4+/CD8+, del número de linfocitos B, de linfocitos TCD8+ vírgenes, de linfocitos NKT y de células NK (asesinas naturales), así como la capacidad de activación de la respuesta inmune.8,9,10
En relación con la seguridad de BIOMODULINA T®, se describen como reacciones adversas manifestaciones de dolor y ardor en el sitio de inyección. Se ha reportado fiebre, cefalea y astenia, así como reacciones alérgicas cutáneas.1,4)
Con el expediente de renovación del registro sanitario de este medicamento, cumpliendo la regulación vigente en Cuba, se confecciona y entrega al CECMED en diciembre de 2019, el primer Informe Periódico de Seguridad (IPS), que contiene un resumen de la información global actualizada sobre la seguridad de una especialidad farmacéutica.11 En este documento se demuestra la seguridad de BIOMODULINA T® y su relación favorable beneficio-riesgo.
Con la llegada de la pandemia de la COVID-19, en abril de 2020 se establece dentro del protocolo de enfrentamiento a esta enfermedad, el uso de BIOMODULINA T® en adultos mayores de riesgo, como una medida preventiva.12) Se llega a alcanzar en el país un consumo elevado sin precedentes, escenario en el cual podrían aparecer nuevos problemas de seguridad.
El objetivo de este trabajo es evaluar la seguridad del producto comparando los datos de seguridad del uso de BIOMODULINA T® en la población cubana antes del inicio de la pandemia de la COVID-19 y durante la misma.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó una investigación descriptiva y transversal. Se empleó la técnica de revisión bibliográfica y documental. Para evaluar los datos hasta 2019 se analizó un período de casi doce años entre el 1 de enero de 2008 al 30 de noviembre de 2019. Se recopiló información procedente de 4 fuentes:
Reportes espontáneos al sistema de farmacovigilancia (FV) del CECMED, en cuya base de datos nacional FarmaVigiC se recogen las reacciones adversas a medicamentos comercializados en Cuba. El acceso a esta base de datos es otorgado a los autores por CECMED.
Reportes espontáneos al sistema de FV de BioCen y datos de los Ensayos clínicos promovidos por BioCen. En ambos casos, el acceso a estos datos fue autorizado por BIOCEN.
Búsqueda y revisión exhaustiva en las bases públicas de datos Medline, Pubmed, Scielo, Google Académico, Lilacs, Cochrane Library y Web of Science, empleando los buscadores: “BIOMODULINA T®”, “reacciones adversas”, “seguridad”, en los idiomas inglés y español. Por tratarse del primer IPS se incluyeron todas las publicaciones de estudios clínicos no promovidos por BioCen hasta ese momento y no solo lo referente al período analizado.
Siguiendo la misma metodología se resumieron los datos recopilados de enero de 2020 a junio de 2022. A los efectos de este trabajo, estos dos períodos son identificados como antes y durante la COVID-19, aunque el segundo período ciertamente no coincide estrictamente con el inicio de la pandemia en Cuba ni con el uso masivo del producto en intervenciones preventivas de la COVID-19 en el adulto mayor.
Se tuvieron en cuenta las siguientes definiciones, según la Regulación M 81-15 del CECMED:11
Reacción adversa a medicamentos (RAM): respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a las dosis aprobadas.
Reacción adversa grave: reacción que ocasione la muerte, pueda poner en peligro la vida, exija la hospitalización del paciente o la prolongación de la misma, ocasione una discapacidad o invalidez significativa o persistente o provoque una anomalía congénita o defecto del nacimiento.
Reacción adversa no referenciada: Es la reacción cuya naturaleza, intensidad, especificidad o desenlace no son consistentes con lo declarado en la información del producto.
Asimismo, la clasificación según la frecuencia de las RAM siguió también dicha regulación.11
El número de unidades distribuidas en Cuba de Biomodulina T fue determinado a partir de la información provista por la Dirección Comercial de BIOCEN teniendo como base las facturas emitidas a la Empresa Distribuidora de Medicamentos EMCOMED. A partir de las unidades del producto distribuidas en la red de salud se estimó el número de posibles pacientes expuestos teniendo como base de cálculo el esquema posológico recomendado en el prospecto. Adicionalmente se sumaron los pacientes incluidos en estudios clínicos.
Para analizar la información se empleó la estadística descriptiva a través de frecuencias absolutas y porcentajes. Se realizó comparación de frecuencias mediante prueba estadística z.
Desde el punto de vista ético, la información referida a los pacientes y notificadores se omitió respetando la confidencialidad de los datos. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética Institucional de BIOCEN, adjunto a su Consejo Científico.
RESULTADOS
La Tabla 1 resume datos de FV de BIOMODULINA T® hasta 2019 y después de enero 2020 hasta 2022. Las RAM, según las fuentes de reporte, son desglosadas en la Tabla 2 por órganos o sistemas. El incremento en unidades distribuidas a partir de las intervenciones realizadas para la prevención de la COVID-19 en el adulto mayor significó un incremento de 6,8 veces con respecto al período anterior. Sin embargo, la frecuencia de RAM evidenció una reducción de 0,18 % a 0,11 %. La diferencia fue significativa (prueba z, p=0.0004). No obstante, ambos valores permanecen en el rango de frecuencias considerado como “ocasional” o “infrecuente”.
Tabla 1 Datos de farmacovigilancia de BIOMODULINA T®
| Datos de FV | Hasta 2019 | Durante la COVID-19 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| RAM según Fuente | No. De reportes | Tipo de caso | No de reportes | Tipo de caso | |
| 1 | Sistema de FV Pasiva de BIOCEN | 0 | - | 3 | NG-R |
| 2 | Estudios promovidos por BIOCEN, Ensayos Clínicos y otros | 9 | NG-R | 103 | 78 NG-R 15 NG-NR |
| 3 | Sistema de FV Pasiva del CECMED | 2 | NG- R | 39 | 31 NG-R 8 NG-NR |
| 4 | Publicaciones científicas | 51 | 45 NG-R 6 NG-NR | 115 | NG-R |
| Total de RAM | 62 | 260 | |||
| Unidades vendidas | 542 594 bb. | 1 988 953 bb | |||
| Número estimado de pacientes expuestos | 34 912 | 238 134 | |||
| Frecuencia de RAM | 0,18 % | 0,11 % (p<0,001) | |||
| Clasificación de RAM | Ocasionales o infrecuentes (≥ 0,1 y < 1 %) | Ocasionales o infrecuentes (≥ 0,1 y < 1 %) | |||
Leyenda: Abreviaturas tipos de casos: G: Grave; NG: No grave; R: Referenciada; NR: No referenciada.
Tabla 2 RAM por órganos o sistemas según las fuentes de reporte
Leyenda de las Fuentes:
1. Sistema de FV Pasiva de BIOCEN
2. Estudios promovidos por BIOCEN, Ensayos Clínicos y otros
3. Sistema de FV Pasiva del CECMED
4. Bibliografía
La base del Sistema Pasivo de FV del CECMED en el período hasta 2019, recogía un total de 207 999 RAM, de ellas solamente dos correspondían a BIOMODULINA T®, lo que representa 0,0009 % de las RAM del período analizado.
Estos dos reportes constituyeron reacciones referenciadas. Uno fue fiebre y el otro, reacción cutánea sistémica. En el caso que reporta fiebre, se recoge el antecedente de vía de administración subcutánea, la cual no está indicada para BIOMODULINA T®.
En el período que corresponde a la COVID-19, el Sistema Pasivo de FV del CECMED recogió un total de 22 010 RAM, de ellas 39 a BIOMODULINA T®, lo que representa 0,18 %, lo cual es congruente con el uso intensivo del producto en las intervenciones ligadas a la prevención de la COVID-19. Ocho reportes fueron eventos no referenciados para el producto: diarreas, náuseas y vómitos, mareos e irritabilidad/agitación psicomotora.
Hasta 2019 se encontraron en la bibliografía referencias a 29 investigaciones clínicas no promovidas por BioCen. La mayoría de ellas refería la no ocurrencia de eventos adversos en los pacientes analizados. Solo en seis estudios se describe la ocurrencia de RAM en los sujetos a los que se les administró el medicamento.5,13,14,15,16,17)
Durante la COVID-19, se han publicado dos investigaciones sin participación de BioCen; en una de ellas no se refieren reacciones adversas.18,19
Dentro de las reacciones no referenciadas encontradas en la bibliografía hasta 2019, se encuentran dos casos de manifestaciones gastrointestinales, en los cuales el producto se administró por vía sublingual. Durante la COVID-19, se recogen otras siete reacciones gastrointestinales: dos, al sistema de FV del CECMED ya mencionadas y cinco, en investigaciones promovidas por BioCen; aunque en estos casos administrándose el producto por vía intramuscular como está indicado.
También dentro de la literatura hasta 2019, se encuentran otros cuatro reportes de rubor facial que aunque no aparecen entre las manifestaciones adversas del producto documentadas en el RCP, los autores que las reportan, paradójicamente las describen como reacciones conocidas para BIOMODULINA T®.13,14
En ensayos clínicos promovidos por BioCen, durante el período 2020-2022, se han informado otros seis casos de rubor facial.
Las reacciones locales en el sitio de administración son las RAM más frecuentes registradas, haciendo que tanto antes (40,3 %), como durante la COVID-19 (56,9 %), en general el sistema más afectado sea el cutáneo. En los dos períodos, le han seguido en orden de frecuencia la cefalea y la fiebre. En ninguna de las etapas analizadas, se han registrado reacciones adversas graves con BIOMODULINA T®.
DISCUSIÓN
Tanto la autoridad sanitaria, como los fabricantes, titulares de Registro de Medicamentos, profesionales sanitarios y pacientes tienen una responsabilidad compartida en las actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos.
El CECMED en su accionar como Autoridad Reguladora Nacional, coordina y es el efector principal del sistema de Vigilancia Post-comercialización de Medicamentos en Cuba.11 Después de las intervenciones asociadas a la COVID-19 aumentaron las RAM de BIOMODULINA T®, reportadas por notificación espontánea a este sistema, pues antes de la COVID-19, era una cifra ínfima, lo cual es consistente con el incremento sustancial en el uso del producto. Aunque, es reconocido que el método de reporte espontáneo de RAM muestra como principal desventaja la infranotificación .20)
La infranotificación de sospechas de RAM por parte de los profesionales sanitarios, es un fenómeno común en todos los países. Sin embargo, es difícil, corregirla ya que su amplitud es desconocida y muy variable. El subregistro de los casos, disminuye la sensibilidad de detección de RAM, dificulta la estimación de la frecuencia en que ocurren, así como la evaluación de la gravedad y el impacto sobre la salud de los pacientes.21
El Sistema Pasivo de FV de BioCen se implementó en la empresa en 2017, pero no es hasta después de la COVID-19 que este sistema recibe notificaciones de reacciones adversas a BIOMODULINA T®. La industria farmacéutica es un actor primordial en la vigilancia de la seguridad de sus productos, por eso contar con un sistema apropiado de FV permite asumir responsabilidades y obligaciones y asegurar la adopción de las medidas oportunas cuando sea necesario.11
Tanto antes como después de la COVID-19, la bibliografía fue la fuente que aportó el mayor número de RAM, lo que alerta sobre la necesidad de su revisión constante. Después de la COVID-19, la segunda a la bibliografía como fuente de RAM, los estudios promovidos por BioCen, lo que está en consonancia con la mayor cantidad de ensayos clínicos y estudios de intervención con el producto, realizados en esta etapa, lo que se visualiza en el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos.22
En relación con las reacciones no referenciadas del sistema gastrointestinal, antes de la COVID-19, estas fueron reportadas con el uso del producto por vía sublingual, vía no autorizada para la administración de BIOMODULINA T®. Aunque después de la COVID-19 se reportan manifestaciones de este sistema usando el medicamento por vía intramuscular, es posible que estos eventos aún con una relación temporal razonable con el medicamento, también puedan ser explicados por otras enfermedades concomitantes.
Con la información actual, pudiera ser pertinente estudiar como una nueva señal el rubor facial. La señal o alerta, es aquella información que sugiere la asociación de un medicamento con una reacción adversa que no aparece en su ficha técnica. Es habitual que sea un conjunto de, al menos, tres notificaciones las que provoquen la señal en dependencia de la gravedad del acontecimiento y la calidad de la información.23 Para comunicar la señal al sistema de salud es necesaria su valoración por métodos cuantitativos y cualitativos que sobrepasan el contexto de este estudio.
Los resultados en cuanto a la mayor frecuencia de RAM del sistema cutáneo, coinciden con lo revisado en otros estudios nacionales descriptivos de la base de datos de Farmacovigilancia.24,25,26,27 Se plantea que las RAM cutáneas ocurren en aproximadamente 2 % de todos los tratamientos.28 Esto puede explicarse al ser la piel un órgano directamente implicado en los procesos de farmacocinética y farmacodinamia, razón por la que es capaz de expresar múltiples reacciones clínicas, en respuesta a los diferentes estímulos medicamentosos.29
De modo general, el estudio evidenció una reducción significativa de la frecuencia de RAM, aunque tanto antes de 2019 como después, las reacciones a BIOMODULINA T®, se pueden clasificar como reacciones ocasionales o infrecuentes que son aquellas que se producen con una frecuencia mayor o igual a 1/1 000 pero menor de 1/100 (≥ 0,1 y < 1 %).21,25
El hecho de que continúan siendo las reacciones cutáneas locales, la cefalea y la fiebre las RAM más frecuentes; y más importante aún, que hasta la fecha no se tengan reportes de reacciones graves; son otros elementos que avalan la seguridad de BIOMODULINA T®, medicamento que se utiliza fundamentalmente en poblaciones vulnerables como lactantes, niños y ancianos.
