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Introducción
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica sistémica que afecta del 0,4 % al 1 % de América Latina, y cuyas manifestaciones consisten en dolor crónico, destrucción articular y muerte prematura, afectando principalmente a las mujeres.1 La AR temprana se define como el inicio de los síntomas dentro de los primeros tres años, la cual se tiene que evaluar la forma del impacto del inicio de enfermedad sobre los factores de riesgo pronóstico.2)
Aunque al inicio puede haber una mejoría clínica, la progresión radiológica de la AR continúa en el tiempo por el proceso inflamatorio subyacente y el daño radiológico basal, presencia de anti-CCP y la proteína C reactiva (PCR) que se constituyen como los principales factores predictivos de desenlace radiológico a largo plazo.3
Se ha planteado la existencia de factores pronósticos de la evolución de la AR4,5 que son elementos demográficos, clínicos, analíticos o radiológicos que estando presentes en estadios tempranos de la enfermedad orientan hacia la evolución futura del paciente. De estos factores identificados hay algunos considerados como de mal pronóstico, pues su presencia se relaciona con una evolución tórpida tanto en incapacidad funcional como en una progresión radiológica que lleve a la deformidad.
Las variables definidas como predictores independientes de remisión de la AR (edad joven, AR de inicio tardío, duración de enfermedad corta, no fumadores, la baja actividad basal de enfermedad, el deterioro funcional leve, daño radiográfico basal bajo, la ausencia tanto de factor reumatoide como de anticuerpos antipéptido citrulinado cíclico (anti-CCP) y el nivel sérico bajo tanto de los reactantes de fase aguda, como de la interleuquina-2 y del ligando del receptor activador para el factor nuclear κ B, más conocido como RANKL [receptor activator for nuclear factor κ B ligand, en inglés]) si bien se habían resumido como de predicción de remisión, su valor de factor pronóstico necesita ser confirmado.6
Su prevalencia en estudios en la población general es de alrededor del 0,51 %;7) sin embargo, su prevalencia aumenta en poblaciones de centros de salud de alta especialización y en servicios de reumatología de hospitales de tercer nivel de atención, y es la primera causa de atención de consulta externa y además una de las primeras cinco causas de hospitalización.
Mediante el puntaje del cuestionario Health Assesment Questionnaire (HAQ), se puede realizar un conteo de articulaciones tumefactas, presencia de nódulos reumatoides, factor reumatoide (FR), velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C reactiva (PCR) y erosiones en radiografías que estaban asociados con la elección del primer tratamiento con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, por su sigla en inglés).8) Por lo tanto, el objetivo de esta investigación es determinar los principales estudios sobre la artritis reumatoide refractaria al tratamiento convencional.
Métodos
La búsqueda de literatura se realizó mediante una exploración esquemática de artículos en PubMed y SciELO; se consideraron artículos originales y de revisión publicados en idioma inglés y español, haciendo uso de los descriptores AR; drogas antirreumáticas modificadoras de enfermedad (DMARD); reacciones adversas; terapias antirreumáticas modificadoras de la enfermedad; efectividad; productos biológicos; reacciones adversas y efectividad. Se realizó una lectura preliminar de los artículos con el objetivo de seleccionar los que se ajustaban a nuestro propósito y se eligieron los documentos que tenían información con los aspectos formales que deberían incluirse en la revisión, es decir, se seleccionó un total de 24 artículos.
Desarrollo
La AR es una enfermedad inflamatoria, sistémica, crónica, de origen autoinmune con afectación predominantemente articular que sin el control y tratamiento respectivo puede llevar a grave daño articular y como consecuencia de ello a altos grados de incapacidad.1)
La terapia convencional para la AR consiste en el uso de los llamadas DMARD sintéticas (DS) como el metotrexate (MTX), la leflunomida (LFN), la sulfasalazina (SSZ) entre otras, acompañadas de drogas antiinflamatorias como los corticoides y sintomáticos como los antiinflamatorios no esteroideos (AINES).9
Como en casi cualquier enfermedad van a existir pacientes que no van a tener una respuesta adecuada al tratamiento convencional y por tanto se les va a considerar refractarios a esta. Estos casos se identifican con un curso agresivo que, de no controlarse, llevan a rápida deformidad y además a alta incapacidad, la cual puede causar algunos tipos de efectos secundarios (Tabla 1), según la Food and Drug Adminitration (FDA).10
Tabla 1 Efectos secundarios por parte de los DMARD
| DMARD no biológicos | DMARD biológicos |
|---|---|
|
Malestar estomacal Náuseas Diarreas Pérdida de cabello Úlceras en la boca Salpullido o reacciones graves en la piel Problemas del hígado, los riñones o los pulmones |
Enrojecimiento, hinchazón, comezón, moretones o dolor en la zona donde se aplicó la inyección Sinusitis (dolor de garganta, secreción nasal, ronquera) Dolor de cabeza Náuseas Diarreas |
|
En casos raros, el DMARD no biológico metotrexato y algunos DMARD biológicos (incluidos adalimumab [Humira], etanercept [Enbrel], golimumab [Simponi] e infliximab [Remicade]) se han vinculado con: Infecciones graves, como la tuberculosis (llamada TB); infecciones por hongos, como la candidiasis; neumonía o enfermedades adquiridas por alimentos, como listeriosis Cáncer, por lo común linfoma (cáncer de los ganglios linfáticos, que son parte del sistema inmunológico) |
El riesgo de infecciones graves o cáncer es mayor cuando se toman dos o más DMARD biológicos juntos o se toma un DMARD biológico junto con un DMARD no biológico. Se desconoce cuál es exactamente el riesgo que corren las personas con AR que toman un DMARD El rituximab (Rituxan) puede causar una reacción grave la primera vez que se toma. También puede causar una erupción en la piel y poner en peligro su vida |
Fuente: Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos.
Desde hace más de 10 años se ha sumado el uso para la terapia de la AR a los llamados DMARD biológicos que son medicamentos de fabricación por técnicas de anticuerpos monoclonales y otras técnicas tanto o más complejas y cuyo efecto se da a nivel molecular en la fisiopatología de la AR. Este grupo de medicamentos se usan en cuadros refractarios a la terapia convencional y en estudios clínicos se comprueba que la mejor eficacia se da el tratamiento con una combinación de un DMARD sintéticas (DS) + DMARD biológicos.11
Históricamente se han ido definiendo las características de la AR,5 primero en su aspecto clínico, luego sus características de laboratorio y las imágenes que la particularizan para posteriormente describir su fisiopatología con la necesaria ayuda de la inmunología y la genética.
En relación con la clínica se han definido sus formas de aparición y cómo es la evolución natural de esta enfermedad, esto paralelamente con la descripción de los resultados de evaluaciones de laboratorio al debut y cómo evolucionan estos, además de estudios de imágenes, primero solo radiográficas, pero más tarde su evolución en respuesta a los diferentes tratamientos que se han ido utilizando a lo largo de la práctica médica.
Las primeras descripciones de series de pacientes publicadas en los años 60, describen y particularizan a los pacientes que tenían mayor compromiso articular en la primera evolución médica y luego desarrollaban más erosiones e inestabilidad ligamentaria, o sea, tenían un desenlace peor.12 Como ejemplo está la presencia del FR, inmunoglobulina que es patognomónica de esta enfermedad y que incluso es considerada como un criterio diagnóstico. En 1962 hay un reporte de 60 pacientes (20 sin FR y 40 con FR) que fueron vistos primero entre 1950-1951 por enfermedad activa y grave, y luego entre 1960-1961 solo fueron reevaluados aquellos en los cuales aumentaron las complicaciones, incluida una mayor mortalidad, se comprobó que la mayoría de los pacientes reevaluados tenían FR positivo.13
Los factores pronósticos como datos demográficos, clínicos, analíticos o radiológicos presentes al inicio de la enfermedad nos proporcionan información prospectiva de la evolución del paciente 14 .
También se publican reportes en relación con un peor desenlace o presencia de más erosiones, o sea, que el paciente presentara nódulos reumatoides15 o que fuera del género femenino.16 Como se ve, al inicio se buscaba individualizar factores aislados, pero conforme se fue conociendo que la AR es de etiología multifactorial y sus desenlaces son variados, se plantea que en realidad son varios los posibles factores de mal pronóstico.
Para los pacientes con peor pronóstico, al tener alto conteo de articulaciones tumefactas, la primera elección de fármaco como monoterapia fue el metotrexato y para los pacientes que tenían factor reumatoide negativo y bajo conteo de articulaciones tumefactas (considerados de buen pronóstico) se eligió la sulfasalazina, mientras que ningún factor pronóstico predijo el uso de tratamiento combinado y ningún otro factor influyó en la elección de otro medicamento. Para la AR temprana la utilización del fármaco llamado metotrexato disminuye la actividad del sistema inmunitario, tiene una mayor inhibición de la progresión radiográfica, así como también mayor tasa de remisión de la enfermedad independientemente de los factores de peor pronóstico.17,18
También se han identificado otros factores como el inicio insidioso o la presencia de comorbilidades, como factores predictores de mal pronóstico.7
En otro estudio,19 la razón basal de los valores de osteoprotegerina (OPG) sobre el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL en inglés) podría ser un factor pronóstico de remisión de enfermedad al año, de acuerdo con el valor del puntaje de actividad de la enfermedad (Disease Activity Score 28 - DAS 28), y un factor predictor de progresión radiológica de la enfermedad a los 2 años.
Se determinó que la razón OPG/TRAIL al año fue significativamente menor en pacientes con remisión que en pacientes sin remisión; además, a los 2 años la razón OPG/TRAIL alta con respecto al nivel basal fue asociada con un rápido progreso de erosión concluyendo que la razón OPG/TRAIL podría ser incluida en la matriz de puntajes de predicción para predecir progresión radiográfica rápida.
Otros autores20,21,22 han descrito a un alto valor basal de los marcadores de inflamación como la VSG y probablemente también a la PCR, a la presencia del marcador genético HLA-DRB*04, al FR inmunoglobulina M positivo, la presencia de erosiones precoces al nivel basal y de los nódulos reumatoides, el ser de género femenino y los niveles altos del anticuerpo antipéptido citrulinado (anti-CCP), como predictores de rápida progresión radiológica.
Existen autores23,24 que han identificados como factores pronóstico de mayor incapacidad funcional a la mayor edad de aparición, a la positividad del factor reumatoide, al grado de actividad de enfermedad (artritis severa de presentación poliarticular), al estatus funcional rápidamente incapacitante, a los valores altos del Cuestionario de Evaluación de Salud (Health Assessment Questionaire, por sus siglas en inglés HAQ) al primer año y a la necesidad de inicio de tratamiento precoz.
Conclusiones
Es en este punto la observación clínica ha permitido describir que no todos los pacientes tienen el mismo curso de evolución de la enfermedad, incluso con tratamientos estandarizados a nivel mundial, y al evaluar los desenlaces de la enfermedad se plantea que deben existir características particulares de cada paciente que haga que su enfermedad cause más daño en su evolución comparativamente con otros pacientes.
La gran mayoría de estos factores pronósticos han sido postulados antes de la aparición de los DMARD biológicos, cuyo comienzo de uso ha definido mejor el concepto de terapia refractaria a la terapia convencional. Por eso no están bien definidos cuáles de los factores pronósticos clásicamente considerados para una peor evolución, serían los de mayor asociación en los pacientes que consideramos tienen una terapia refractiva y por lo tanto se les plantea el uso de DMARD biológicos.
En los pacientes que se mantienen con DMARD sintéticas y no hacen refractariedad al tratamiento, aún queda por definir cuáles de estos factores pronósticos están presentes y cuál sería su fuerza de asociación.
