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Introducción
La enfermedad coronaria isquémica ocupa el primer lugar como causa de muerte en el mundo1) y en Cuba.2 Entre las herramientas encaminadas a disminuir su efecto está el intervencionismo coronario percutáneo (ICP).3
El ICP consiste en la instrumentación percutánea de las arterias coronarias con el objetivo de dilatar lesiones obstructivas, con beneficios en la reducción de síntomas, de la probabilidad de infarto de miocardio (IM) y menor mortalidad.4 En los Estados Unidos se realizan cada año, alrededor de 600 000 procederes5 y en Cuba, de acuerdo a datos referidos por la red cardiológica, cerca de 1 500 intervenciones anuales.
Una de las complicaciones de esta técnica es el IM periproceder. En el consenso de la Cuarta Definición Universal de infarto6 se le denomina IM tipo 4a y el mayor peso fisiopatológico lo tiene la elevación en la sangre de la troponina cardiaca (TnC) y la fracción MB de la creatina quinasa (CK-MB) en las primeras 48 h del ICP. Con una incidencia variable, desde 2,4 % hasta 15 %,7,8,9 tiene implicación en el pronóstico de estos pacientes, por lo que preverlo es fundamental para establecer el riesgo y guiar la terapéutica.8
La inflamación de la placa de ateroma coronaria resulta en el remodelado y desestabilización de su cápsula fibrosa con mayor riesgo de ruptura durante el ICP, lo que se asocia al IM tipo 4a.10 Este proceso inflamatorio crónico de bajo grado en las arterias coronarias, se caracteriza por movilización de leucocitos (reclutamiento de neutrófilos y monocitos al torrente sanguíneo) y una infiltración tisular de linfocitos que regulan dicha respuesta.11
El índice neutrófilo linfocitario (INL), de fácil determinación y utilización, económico, reproducible y disponible en Cuba, expresa el estado inflamatorio y es un predictor potencial de riesgo cardiovascular.12 Investigaciones previas vinculan el aumento del INL con mayor carga aterosclerótica coronaria13 y con más incidencia de trombosis del stent.14
Verdoia y otros15 evidencian una relación entre el incremento de INL y la predicción del IM tipo 4a, pero utilizan criterios diferentes a los que se dispone en la Cuarta Definición Universal de IM. No se encuentran evidencias sobre estudios de esta entidad en Cuba. Por tal motivo, el objetivo del estudio fue evaluar la sensibilidad, la especificidad, los valores predictivos y la variación del índice neutrófilo linfocitario en la predicción del infarto del miocardio tipo 4a.
Métodos
Investigación con diseño de cohorte prospectiva en el Hospital Clínico Quirúrgico “Hermanos Ameijeiras”, entre noviembre de 2018 hasta enero de 2020.
El universo de estudio quedó constituido por 322 pacientes a los que se les realizó ICP. Los criterios de inclusión fueron: mayores de 18 años y consentimiento para participar. Los de exclusión: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 30 %; ICP sobre oclusión total crónica (OTC); cirugía de revascularización miocárdica (CRM) en los tres meses anteriores; enfermedad pulmonar grave; neoplasia; desorden hematológico crónico; enfermedad inflamatoria crónica; infección activa; tratamiento de quimioterapia actual; terapia con esteroides en el último año. Criterios de salida: pacientes que no desearon continuar en la investigación; no determinación de neutrófilos, linfocitos, TnC o CK-MB a las seis horas del proceder; datos incompletos en la historia clínica (HC).
Se analizaron 334 procederes de ICP realizados en el período (12 pacientes con dos intervenciones). Luego de aplicar los criterios de selección, la muestra se conformó con 184 pacientes, correspondiente a igual número de procederes (Fig. 1). Esta muestra se analizó en una investigación previa con objetivo diferente a la presente.16
Se analizaron las variables: edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), tabaquismo, diabetes mellitus (DM), hipertensión arterial (HTA), diagnóstico clínico, FEVI, IM previo, revascularización previa y enfermedad renal crónica (ERC), enfermedad arterial coronaria multivaso, puntaje SYNTAX, tipo lesión, presencia de trombo, calcio, lesión en bifurcación y bifurcación verdadera, ICP multiarterial, técnica simple en bifurcación, técnica compleja, doble balón besándose, número de stent, longitud y diámetro de la prótesis, éxito del proceder, complicaciones, conteo absoluto de neutrófilos, de linfocitos, TnC, CK-MB. Las variables principales fueron: el INL (relación entre el número absoluto de neutrófilos y de linfocitos, obtenidos en el leucograma), variación de INL (diferencia entre el valor a las seis horas del proceder y el previo al mismo) e IM tipo 4a, el cual se definió según los criterios de la Cuarta Definición Universal de IM.6
La información se obtuvo de las HC. En el análisis estadístico las variables cualitativas se resumieron con porcentajes y números absolutos, las cuantitativas con la media y su desviación estándar (DE), cuando no se cumplió el supuesto de normalidad, con la mediana y el rango intercuartílico (RI). La comparación de proporciones se realizó con la prueba chi cuadrado ((2) con corrección o sin ella, según correspondiera, y en caso de existir 25 % o más de frecuencias esperadas menores que cinco, se aplicó la prueba exacta de Fisher. Para identificar los factores que influyeron en la aparición de IM tipo 4a, se estimó la función de regresión logística. Para la correlación entre variables, se consideró la cifra de 0,8 para afirmar su existencia, como existieron valores de coeficientes superior, el modelo se ajustó con las variables que según la evidencia científica, la experiencia del investigador, que no estuvieran muy correlacionadas entre sí y que los tamaños de muestra dentro de cada grupo, permitieran una estimación lo más precisa posible. Se estimaron los odds ratio (OR) puntuales y por intervalos de confianza (IC) de 95 % para cada variable.
La evaluación de la discriminación se realizó por el examen visual de la curva (en tanto más alejada del eje de las abscisas, que sobrepasa la bisectriz del primer cuadrante donde quedarían aquellos puntos de una prueba positiva o negativa por casualidad) y por el cálculo del área bajo la curva.
Resultados
Se documentaron 25 pacientes con IM tipo 4a, un 13,5 % de la muestra (Fig. 1). Se encontró una edad (media ± DE) de 61,4 ± 14,2, que en los casos con IM tipo 4a fue de 57,3 ± 12,1. En 112 pacientes (60,9 %) se realizó el ICP en un contexto de síndrome coronario agudo (SCA). Las variables se relacionaron de forma significativa con la presencia de la complicación (tabla 1).
Tabla 1 Características clínicas, anatómicas y del proceder que se relacionaron con el infarto tipo 4ª
El combinado de complicaciones angiográficas durante el proceder se encontró en un 13,6 % del total, 80 % de los casos con IM tipo 4a y se asoció de forma muy significativa a la complicación, p < 0,001, (prueba chi cuadrado con corrección).
El INL no mostró diferencias significativas antes y después de la intervención, (media ± DE: previo al ICP 2,6 ± 0,6 vs. después del ICP 2,7 ± 0,8; p = 0,060, prueba de rangos con signos de Wilcoxon). Los marcadores inflamatorios según la presencia de IM tipo 4a se evidencian en la tabla 2.
El área bajo la curva ROC fue de 0,751 (IC de 95 %: 0,651 - 0,851; p < 0,001) (Fig. 2). El análisis de los diferentes valores permitió escoger la cifra de 2,74 como punto de corte con apropiada y proporcionada sensibilidad y especificidad.
Esta cifra detectó el 72,0 % de los pacientes que tuvieron un IM tipo 4a e identificó al 74,8 % de los que no desarrollaron dicha complicación. El valor predictivo positivo indica el porcentaje de pacientes que padecieron IM tipo 4a dentro de los que tienen resultados del INL ≥ 2,74 y el negativo, los que no tuvieron la complicación dentro de los que presentaron cifras del INL, menor o igual a esta cifra.
La razón de verosimilitud positiva y la negativa indican que es cerca de tres veces más probable un resultado del INL ≥ 2,74 en los pacientes que desarrollarán IM periprocedimiento y es alrededor de tres veces más probable (1/0,4) un resultado del INL menor a esta cifra en los que no tendrán dicha entidad con respecto a los que sí (Tabla 3).
Tabla 3 Indicadores de la validez del índice neutrófilo linfocitario en la predicción del infarto tipo 4ª
VPP: valor predictivo positivo, VPN: valor predictivo negativo, a: prevalencia de IM tipo 4a = 13,5 % con IC de 95 %: 8,4 %-18,8 %, RV+: razón de verosimilitud positiva, RV-: razón de verosimilitud negativa.
Las variables que influyeron de manera independiente en la presencia de IM tipo 4a, cuando el resto de estas se mantuvo constantes fueron la edad, la FEVI entre 30 y 50 %, la presencia de lesión en bifurcación y la variación del INL. A medida que aumentó la edad, disminuyó el odds (chance u oportunidad) de presentar IM tipo 4a, variable protectora. La oportunidad de presentar infarto tipo 4a aumentó a medida que se incrementó la diferencia entre el INL a las seis horas del ICP y el que se determinó antes del procedimiento (Tabla 4).
Discusión
La estratificación de riesgo de IM tipo 4a permite disminuir su frecuencia. Los principales resultados de la presente serie incluyen: 1) la frecuencia de IM tipo 4a, 2) la sensibilidad y especificidad del INL como marcador inflamatorio en la predicción de IM tipo 4a y 3) el valor de la variación del INL en la presencia de esta complicación del proceder.
Las investigaciones sobre incidencia de IM periproceder7,8,9,17,18 utilizan diferentes criterios diagnósticos. En este sentido, la Cuarta Definición Universal de IM,6 que asume el autor, propone como biomarcador de preferencia, la TnC.
La incidencia de IM tipo 4a en el presente estudio difiere de lo que describen Hara y otros8 quienes en 1 800 pacientes, evalúan esta entidad con la CK-MB como marcador diagnóstico y diferentes criterios preestablecidos en investigaciones clínicas, así, en el estudio SYNTAX19 la frecuencia es de 2,7 %, en el Excel20 de 6,0 % y 3,0 % al emplear la cuarta definición universal de IM. Con este marcador, en 23 604 pacientes procedentes de 11 estudios, la frecuencia es de 7,1 %.21 El informe de esta entidad aumenta con el uso de TnC, Christensen y otros9 en el ICP de pacientes con angina de esfuerzo estable, documentan 4,1 % con el empleo de CK-MB y 15,2 % con la TnC, resultado este último que concuerda con la presente serie.
Las investigaciones con menor incidencia de IM tipo 4ª,7,8,18 se refieren a grupos de pacientes seleccionados, como el ICP en la bifurcación de tronco coronario izquierdo, donde el proceder es guiado por imagen intracoronaria lo que disminuye las complicaciones. La incidencia en la presente serie, aunque con el empleo de TnC como marcador diagnóstico, es alta, lo que se debe al elevado riesgo clínico y anatómico de los pacientes incluidos, además de las características del material que se emplea.
Entre las causas angiográfica subyacentes de este tipo de IM se señalan: la oclusión de la rama lateral en una bifurcación (57,3 %), el flujo coronario lento o no reflujo (9,3 %), el fenómeno trombótico (4,1 %), la disección limitante de flujo (4,0 %) y la embolización distal (3,3 %).21
El principal predictor de riesgo para la ocurrencia de IM tipo 4a es la anatomía de la bifurcación coronaria donde se realiza el ICP, conformada por los ángulos que forman los vasos resultantes de la ramificación, el calibre arterial, el volumen y distribución de la carga aterosclerótica dentro de la estructura y el grado de inflamación presente en esta estructura vascular.
La relación entre neutrófilos y linfocitos expresa el estado inflamatorio sistémico. Los valores normales de referencia del INL, en personas sanas, se documentan entre 0,78 y 3,53 para un rango de edad entre 21 y 66 años.22
El aumento del INL se asocia de forma significativa con mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria, cifra que en el contexto clínico de SCA se incrementa.23 Acorde con esta evidencia, en la presente serie, de pacientes con enfermedad coronaria y un alto porcentaje de SCA, la media del INL basal fue alta.
En el ICP la acción mecánica de la armazón metálica sobre la pared vascular coronaria, durante la dilatación, induce un daño endotelial que se vincula con la inflamación de bajo grado existente en las arterias, la cual activa macrófagos locales en la placa implicados en la ruptura de su cápsula fibrosa; además, los ateromas ricos en lípidos y los cambios geométricos, vinculan la lesión con el riesgo de IM tipo 4a, al incrementar la probabilidad de embolismo distal durante el proceder.10,11
Un metaanálisis23 de más de 76 000 pacientes evidencia la asociación entre un INL elevado y el incremento del riesgo de evento coronario agudo. En el estudio que se presenta, un INL antes del proceder ≥ 2,74 se asoció de forma significativa a la predicción de IM tipo 4a, con un área bajo la curva ROC buena, pues está muy cercana a 0,8 y según el IC de 95 % pudiera ser hasta de 0,851, con valores de sensibilidad y especificidad relativamente altos.
El valor predictivo positivo para este valor (INL ≥ 2,74) no es provechoso porque los valores predictivos tienen la influencia de la prevalencia de la enfermedad que se pretende estratificar, en este caso baja. Sin embargo, esto elevó el valor predictivo negativo, pues a medida que disminuye la prevalencia de la enfermedad aumenta este valor, que fue de 94,4 %, o sea, que el porcentaje de pacientes que no tuvieron la complicación dentro de los que presentaron valores del INL, menor a esta cifra, fue muy alto. Las razones de verosimilitud también son aceptables, se considera que un marcador (en este caso el INL) tiene buena eficacia pronóstica cuando la razón de verosimilitud positiva es lo más alta posible y la negativa, lo más cercana a cero.
Otras evidencias muestran que un INL ≥ 3 tiene un alto valor predictivo de IM tipo 4a, con un área bajo la curva ROC de 0,544;15 que esta complicación se incrementa con un INL por encima de 2,2 en pacientes con enfermedad coronaria de un vaso24 y que en el ICP primario, el fenómeno de no reflujo se relaciona de forma independiente con el aumento del INL, con una sensibilidad de 90 % y una especificidad de 36 %.25
Al tener en cuenta toda la evidencia anterior, se interpreta que el estado inflamatorio arterial y la placa aterosclerótica, incrementa el riesgo de disfunción endotelial, de agregación plaquetaria, de desplazamiento de placa con alteración de flujo sanguíneo y formación de microtrombos durante la intervención coronaria. Complicaciones que derivan en obstrucción y disfunción microvascular, elevan los marcadores inflamatorios y pueden llevar al IM tipo 4a.
Varios estudios21,26 encuentran como predictores independientes de IM tipo 4a la edad (aumento del riesgo por cada año), el sexo femenino, la DM, el tabaquismo, la hiperlipidemia, la enfermedad vascular periférica, la ERC, aterosclerosis multiarterial, lesión en bifurcación, longitud de la placa mayor de 20 mm y el tratamiento del tronco coronario izquierdo. En la presente investigación se documentan la FEVI entre 30 y 50 %, el tratamiento de lesión en bifurcación y la variación del INL (antes y después del proceder). En este sentido, un estudio que conducen Zhao y otros24 muestra que el aumento del INL tanto en la regresión simple [OR: 1,10 (1,06 - 1,15); p < 0,001] como en la múltiple [OR: 1,05 (1,00-1,10); p = 0,024], es factor de riesgo independiente de IM tipo 4a.
El autor opina que dada la correlación entre las variables INL antes del proceder y a las seis horas de este, no deben incluirse en el análisis multivariado por su dependencia; sin embargo, la variación en el tiempo del INL, refleja el aumento del riesgo de que aparezca IM tipo 4a, toda vez que se incremente dicha diferencia.
Entre las limitaciones del estudio se plantea la relación existente entre el tamaño de la muestra y el limitado número de pacientes con IM tipo 4a, indicador bajo, lo cual es bueno desde el punto de vista clínico, pero influye en el análisis estadístico; sin embargo, según estimaciones, el incremento del número de casos a estudiar, no elevaría dicha relación.
La presente investigación, como aporte al proceso clínico, añade un nuevo biomarcador inflamatorio, económico y disponible, con adecuada sensibilidad y especificidad en la predicción de IM tipo 4a, que puede emplearse cuando no estén disponibles los marcadores de daño miocárdico recomendados, disminuir su uso y añadir información en la estratificación de estos pacientes.
El índice neutrófilo linfocitario tiene alta sensibilidad, especificidad y valor predictivo negativo en la predicción del infarto del miocardio tipo 4a. Su elevación a las seis horas del proceder, es un predictor independiente para la aparición de dicha complicación.
