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Introducción
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno genético del metabolismo lipídico de transmisión autosómica dominante, caracterizado por la presencia de altas concentraciones plasmáticas de colesterol vehiculizado en lipoproteínas de baja densidad (cLDL), arcos corneales, xantomas tendinosos por lo general en el tendón de Aquiles y una alta incidencia de enfermedad cardiovascular precoz, a nivel coronario, se requiere para su diagnóstico la exclusión de las principales causas secundarias de dislipoproteinemias y en muchas ocasiones demostrar un componente familiar. Se produce por mutaciones genéticas disimiles que alteran el metabolismo normal de las cLDL.1,2,3,4,5
La HF no tratada acorta la esperanza de vida en una media de 25 años con respecto a la población general, por lo que la identificación de estos pacientes a edades tempranas y su tratamiento adecuado con modificaciones de los estilos de vida y fármacos hipolipemiantes con un enfoque de medicina personalizada, resultan fundamental.6,7
La incidencia y prevalencia de la HF es muy elevada en la población mundial, se estima que existan entre 14-34 mil millones de personas afectadas con una prevalencia de una entre 200-500 personas. Se considera que del total de pacientes que padecen de HF, menos del (10 %) están diagnosticados y menos del (5 %) son tratados con fármacos que disminuyen las concentraciones de cLDL. La HF es un problema de salud global debido a la alta incidencia de enfermedad cardiovascular precoz, aproximadamente el (85 %) de los hombres y el (50 %) de las mujeres sufrirán un evento coronario antes de los 65 años si no son tratados.8,9,10
La ausencia de un diagnóstico crea una barrera para una prevención eficaz de la enfermedad coronaria prematura, además de afectar la calidad de vida, también se afecta la contribución económica y social de las personas y familias en general. Los países que han desarrollado programas encaminados a la detección precoz y el manejo de la HF, han logrado tener claridad del problema real existente en sus poblaciones. Sin embargo, en Cuba, no se han realizado estudios poblacionales para determinar la prevalencia de HF.
El diagnóstico de la hipercolesterolemia familiar se basa en criterios clínicos, bioquímicos y genéticos, y aunque el diagnóstico genético es inequívoco no siempre es posible identificar la mutación causal en el gen del receptor de cLDL por diversos motivos, entre ellos: que los estudios de genética molecular no están accesible en muchas regiones del mundo no desarrollado; en los países desarrollados tienen costes elevados y en muchos de ellos los sistemas de seguro no cubren el total de estos estudios.
Diferentes grupos de trabajo11,12,13 han creado herramientas para diagnosticar HF, para ello utilizan variables que les permiten dar un puntaje global de cada enfermo, de ellas la escala MEDPED14 (Make early diagnosis to prevent early death), ha sido certificada y su uso recomendada por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Un análisis de los diferentes criterios aportados por estos grupos y apoyados en estudios15 que correlacionan la clínica con los resultados genéticos de HF, demostró que se puede, con el uso del MEDPED realizar una modificación y excluir el criterio genético que por sí solo le otorga la máxima puntación para clasificar al individuo como positivo a HF, ya que al tener en esta escala una gama de variables clínicas, permitiría una mayor utilidad de la misma en las regiones en vías de desarrollo para estratificar a los pacientes.
La HF constituye un importante problema de salud a nivel mundial, debido a su elevada prevalencia y según las estimaciones de su frecuencia representan un factor importante en el incremento de la morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares, las cuales constituyen la primera causa de muerte prematura en Cuba.16
Si bien existen pistas diagnósticas que permiten la sospecha de dislipidemias genéticas, en Cuba, en la práctica médica diaria no se utilizan criterios que permiten estratificar el grado de probabilidad de padecer la HF y no existen las condiciones para la realización de los estudios moleculares que son las pruebas de referencia para el diagnóstico de HF.
La presente investigación tiene como objetivo identificar criterios clínicos predictores para estratificar a los enfermos con HF y hacer diagnóstico en cascada sin necesidad de test genético.
Métodos
Se realizó una investigación con un diseño descriptivo prospectivo a partir de 393 pacientes (casos índices) atendidos en la consulta de dislipoproteinemias primarias del servicio de medicina interna del Hospital Clínico Quirúrgico “Hermanos Ameijeirasˮ durante el período de 2008 a 2018.
El universo de estudio lo conformaron pacientes con hipercolesterolemia familiar, colesterol total mayor de 5,2 mmol/L, elevación de los niveles de cLDL por encima de 4,0 mmol/L, niveles de triglicéridos menor de 2,3 mmol/L, y que obtuvieron un valor ≥3 puntos en la escala de Criterios del Programa Internacional de la Organización Mundial de la Salud (MEDPED). Se excluyeron los pacientes con índice de masa corporal mayor de 30, consumo habitual de alcohol o prescripción de medicamentos que causen elevación del nivel de cualquiera de las lipoproteínas, pacientes con diagnóstico de enfermedades que causen dislipidemia secundaria; embarazadas y pacientes con dislipidemias mixtas.
Se estudiaron las variables: edad; sexo; diagnóstico clínico de HF según los criterios clínicos estandarizados de la escala MEDPED (caso positivo 8 puntos, caso probable 6-7 puntos, caso posible 3-5 puntos, caso improbable 0-2); las variables lipídicas colesterol total y cLDL medidas en mmol/L; la presencia de aterosclerosis subclínica se consideró si: presencia de placa de ateroma y /o grosor de la íntima media (GIM) ˃1,0 mm; el diagnóstico de nuevos casos en la cascada se consideró en identifica y no identifica cuando a partir del caso índice (CI) fue posible detectar nuevos casos en la pesquisa familiar.
De la historia individual, examen físico y lipídico de cada paciente se obtuvo la información necesaria para responder a cada acápite de la escala MEDPED para diagnóstico de hipercolesterolemia familiar que incluye: historia familiar, antecedentes personales, examen físico, estudios bioquímicos (niveles de cLDL), excepto el puntaje del test genético
(Anexo 1).
El cribado en cascada fue realizado mediante un contacto directo del profesional sanitario con los familiares. A los casos ya diagnosticados (casos índices), se les solicitó que informaran a sus familiares de primer grado (padre, madre, hermanos e hijos) el interés de ser evaluados en la consulta del protocolo y una vez que están en la primera consulta por acto voluntario, se les solicitó su consentimiento para proceder a realizar la historia clínica y los análisis médicos correspondientes.
Las determinaciones de lípidos se realizaron en sangre venosa tras al menos 12 horas de ayuno. Los valores de referencia considerados fueron: colesterol total (3,3- 5,2 mmol/L), cHDL (0,9-2,2 mmol/L), cLDL (0-3,4 mmol/L), triglicéridos (0,5-2,3 mmol/L). Además se obtuvo la información de los estudios ecográficos de carótidas considerándose dos elementos: grosor de la íntima media (˃1,0 mm) y placas de ateromas.
El análisis estadístico fue realizado con el paquete estadístico Statistical Package Social Science (Spss) versión 20. Se utilizaron medidas de resumen para variables cualitativas (números absolutos y porcentajes) y en variables cuantitativas media (desviación estándar). Para la asociación entre variables categóricas se utilizó la prueba Chi-cuadrado ((2) y para el análisis de medias la prueba T-student para dos muestras. En todas las pruebas de hipótesis se fijó un nivel de significación de 0,05. Se utilizaron 2 métodos estadísticos, a manera de confirmar las ventajas de los criterios clínicos evaluados. Primero se empleó un modelo de árbol de clasificación, se utilizó la técnica de algoritmos Chi-square automatic interaction detector (CHAID) dada la naturaleza de la variable a segmentar. En el segundo análisis, se realizó un análisis multivariado mediante un modelo de regresión logística binaria donde se estimó la probabilidad con sus respectivos intervalos de confianza al 95 %. En ambos análisis estadísticos se consideró la variable dependiente de identificar nuevos casos de HF y como variables independientes se incluyeron: la edad del caso índice, los niveles de colesterol total, la presencia de aterosclerosis subclínica y el diagnóstico clínico por estratos de HF por su importancia clínica. En todas las pruebas de hipótesis se utilizó un nivel de significación de 0,05.
Resultados
A partir de los 393 casos índices que conforman la muestra de estudio, se realizó un diagnóstico en cascada donde fueron encuestados 1130 familiares, con una media aproximada de 3 familiares por CI, de ellos, 812 (71,8 %) familiares derivan de un caso índice posible, 130 (11,5 %) de un caso índice probable y 188 (16,6 %) de un caso índice positivo. Como resultado de la pesquisa, fueron identificados 177 nuevos casos de HF que representan el 15,66 % del total de familiares encuestados. Respecto a la frecuencia de HF en los familiares según estratos del MEDPED del CI, fueron identificados con hipercolesterolemia familiar 97 (12 %) familiares que derivan de un CI posible, a partir de un caso índice probable se diagnosticaron 29 (22,3 %) nuevos casos y derivados de un CI positivo se diagnosticaron 51 familiares afectados de HF para un 27,1 %. (Tabla 1).
De los 177 nuevos casos de familiares afectados de HF se clasifican como casos positivos 35 (19,77 %), casos probables 58 (32,77 %) y casos posibles 84 (47,46 %). (fig.1).
La relación entre las variables clínicas de interés y la probabilidad de identificar nuevos casos de HF resultó significativa para el diagnóstico clínico por estratos del MEDPED, la edad del CI y los niveles de colesterol total. (tabla 2). Estas variables fueron evaluadas como posibles predictores de nuevos casos de hipercolesterolemia familiar, se utilizó dos métodos estadísticos.
Tabla 2 Variables clínicas y diagnóstico en cascada de nuevos casos
*Prueba Chi-cuadrado **Prueba T-student para dos medias
Mediante el análisis de árboles de clasificación como muestra la figura 2, los familiares identificados con HF se derivan de 150 (38,2 %) casos índices estudiados (nodo 0). El diagnóstico clínico según estrato MEDPED y la edad del caso índice fueron los criterios clínicos principales para identificar nuevos casos de HF. El estrato MEDPED al que clasifica el CI estudiado, resultó ser la mejor variable clínica de interés para identificar nuevos casos y las categorías positivos y probables ofrecen la mejor probabilidad; a partir de un caso índice positivo la probabilidad es de (88,6 %), para un CI con categoría probable es de (67,5 %). Para los casos índices con categoría posible el modelo incluye la edad del caso índice como mejor predictor: la probabilidad de identificar nuevos casos es mayor cuando el CI es menor de 50 años (53,8 %), para edades mayores de 54 años la probabilidad de detectar un nuevo caso es aproximadamente de un (20 %).
Fig. 2 Árbol de clasificación para estimar probabilidad de identificar nuevos casos de HF según variables clínicas.
En un segundo paso, los resultados del análisis multivariado muestran una relación significativa de la categoría positivo y probable del estrato MEDPED y la edad del CI con la probabilidad de identificar nuevos casos de HF. La categoría positivo mostró mayor probabilidad de identificar familiares afectados (OR=13,67, IC95 %=5,02-37,35), para la edad del CI la relación es inversa y la probabilidad es menor (OR=0,96, IC95 %=0,94-0,98), cuanto más joven es el CI mayor es la probabilidad de identificar nuevos casos afectados de HF (Tabla 3).
Discusión
A diferencia de lo que ocurre con otros tipos de hipercolesterolemias motivadas por conductas no saludables y factores modificables, la HF es el trastorno genético más frecuente, que conlleva a un incremento considerable del cLDL en sangre y representa un importante problema de salud por la elevada carga de morbilidad y mortalidad cardiovascular que tiene asociada. Se publica que la verdadera prevalencia de la HF está subestimada a nivel poblacional, se tiene en cuenta la dificultad de obtener datos fiables sobre el total de población afectada así como la heterogeneidad para clasificarla.10,15)
La OMS considera la hipercolesterolemia como uno de los mayores factores de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular y se estima que acelera la enfermedad aterosclerótica coronaria de una a cuatro décadas. Se estima que alrededor de un (5 %) de los ataques cardiacos por debajo de los 60 años y un (20 %) en los menores de 45 años son debidos a la HF. En España, el (55 %) de los varones y el (24 %) de las mujeres con HF de 50 a 59 años han sufrido manifestaciones de enfermedad cardiovascular, (EC) como infarto de miocardio y angina de pecho.8,10
En un trabajo anterior, el análisis multivariado objetivó una asociación positiva entre las concentraciones del cLDL elevadas y la existencia de placa de ateroma, que indica la relación de este parámetro lipídico con las fases más avanzadas de aterosclerosis subclínica, la frecuencia de la existencia de placa de ateroma en la población estudiada fue de (26,9 %) y en relación con las variables lipídicas, el promedio de los valores de la cLDL es superior en los pacientes con placa de ateroma (4,34 ± 1,75 vs 3,95 ± 1,54)17
La detección temprana es la clave del éxito para la prevención de enfermedades cardiovasculares entre individuos afectos por HF. Desde el punto de vista clínico, muchos pacientes sufren eventos cardiovasculares sin tener conocimiento de padecer una alteración genética en el metabolismo lipídico y de que otros miembros de la familia también se encuentran en riesgo. De ahí la importancia de tomar conciencia y tener una visión de la prevención para tomar medidas, ya sea de forma individual ante un enfermo al que se le sospeche la HF y/o al nivel macrosocial.18
Internacionalmente se ha adoptado un grupo de criterios para el diagnóstico de la HF, tres grupos diferentes han desarrollado herramientas diagnósticas para la hipercolesterolemia familiar: el Simon Broome Register Group (SBR) del Reino Unido,12 el Make Early Diagnosis to Prevent Early Death (MEDPED) de EE.UU,13) y el Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) de Holanda.19
Los criterios holandeses coinciden con los del programa MEDPED recomendados por la OMS, que pretende identificar y tratar a aquellas personas con altos niveles de colesterol y que tiene como prioridad aproximarse al diagnóstico de HF con cierta sensibilidad y especificidad; basados en estos criterios con una puntuación igual o superior a 8, se considera un diagnóstico positivo de HF, probable de 6-7; posible de 3-5.10,15 En esta investigación se ha realizado el diagnóstico según los criterios del MEDPED, donde se encontró un predominio de casos índices posibles, y en menor cuantía casos positivos y probables.
La literatura reporta resultados similares a los de esta serie. En una investigación publicada por Romero Viamonte y otros,20 a partir de un universo de 465 pacientes, el (6,7 %) correspondió a casos con criterios de diagnóstico positivo de hipercolesterolemia familiar; (62,2 %) tuvieron un diagnóstico probable y un (31,1 %) fueron casos posibles. Begoña Gallardo21 en su estudio aplicó la puntuación de los criterios holandeses para identificar HF y reportó que un (15,8 %) de los pacientes obtuvieron 8 puntos o más para un diagnóstico positivo, un (21,1 %) obtuvieron un diagnóstico de probable y un (63, 2 %) obtuvo entre 3 y 5 puntos y un diagnóstico de posible HF
Se recomienda establecer la detección desde la infancia en edades entre 9 y 11 años de edad y en la edad adulta: en hombres mayores de 40 años y mujeres con edad superior a 50, como es habitual en países como España, por cascada diagnóstica a punto de partida de un caso índice o de modo oportunista.7,10,22
Para maximizar la detección de adultos con HF no diagnosticados se deben emplear 2 estrategias complementarias: la pesquisa directa de casos índice entre adultos con hipercolesterolemia y la pesquisa en cascada de parientes de primer grado del caso índice para detectar nuevos casos afectados, los cuales a su vez se convierten en casos índice. Debe recordarse que debido a la transmisión autosómica dominante de la HF, se estima que el (50 %) de los parientes de primer grado pueden estar afectados.7,23
Las pruebas genéticas (no disponibles en nuestro medio) constituyen el gold standard para el diagnóstico de HF. Sin embargo, la no disponibilidad del test genético no debe constituir un impedimento para la adecuada conducta en estos casos. En el análisis genético solo se detectan mutaciones conocidas o mutaciones nuevas en genes ya conocidos en aproximadamente el (60 %) de los pacientes con diagnóstico clínico positivo (> 8 puntos) y en el (30 %) con diagnóstico clínico probable (6-7 puntos), también se pueden observar mutaciones hasta en el (16 %) de pacientes con escasa probabilidad de HF según los criterios clínicos (< 3 puntos). Estos hallazgos reflejan la diversidad etiológica de la HF.5,10,24 Los pacientes deben ser tratados acorde a sus niveles de cLDL y no a su genotipo.
Dada la alta probabilidad de enfermedad subclínica en pacientes afectos de HF, varios estudios10,25,26 coinciden en que el diagnóstico de un caso índice debe sugerir una pesquisa familiar para la búsqueda de nuevos casos en los otros miembros de la familia. Plana y otros,25 en su revisión citan un estudio realizado en España, donde a partir de 768 casos índices fueron identificados un total de 1 984 familiares nuevos con hipercolesterolemia familiar, o sea, el (25 %) de los familiares detectados desconocían ser portadores de la enfermedad. Rubio Marín P y otros.27 consideran necesarias la detección precoz y el cribado en cascada familiar, en su estudio se diagnosticó un aproximado del 4 % de la población con HF y la búsqueda activa de casos en los familiares anticipa su diagnóstico en 11,4 años, lo que contribuirá a iniciar un tratamiento más precoz.
Una revisión de la bibliografía en PUBMED28 se utiliza como primer filtro el término hipercolesterolemia familiar, muestran que el uso de cribado en cascada permite la identificación de entre 1,8 a 8 nuevos casos por caso índice y concluyen que el diagnóstico en cascada permite realizar una intervención temprana en pacientes con HF en ausencia de manifestaciones fenotípicas, así como retardar los desenlaces por enfermedad cardiovascular. En el presente estudio el cribado en cascada realizado identificó un (15,66 %) de familiares afectos de HF y de ellos el (19,77 %) con diagnóstico positivo.
Varios países realizan programas de cribado a partir del análisis de la población con criterios clínicos, ya sea la utilización de los criterios de MEDPED, DLCN o los criterios de Simon Broome, sin llegar a realizar estudios genéticos, debido probablemente a que en muchos países éstos no se encuentran financiados por su sistema sanitario.2,15
Según la guía de práctica clínica sobre el manejo de lípidos15 se evaluó la validez de las pruebas diagnósticas (SBR, MEDPED y DLCN) en el diagnóstico de la HF, comparado con el análisis genético molecular de rutina que se tomó como prueba de referencia. Los criterios MEDPED basados en cLDL mostraron una alta sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo con una precisión del (76,7 %). Los criterios holandeses (DLCN) fueron altamente específicos (82,6 %) y sensibles (88,7 %) y son comparables a los obtenidos con el MEDPED basados solo en el cLDL. El estudio MEDPED propone unas cifras de cLDL para establecer el diagnóstico de sospecha de HF en función de la edad y los antecedentes familiares de HF, en el caso de parientes de primer grado, los criterios MEDPED tienen una sensibilidad del (87 %) y una especificidad del (98 %), respectivamente para el diagnóstico de HF.
En el presente estudio, la finalidad de utilizar dos métodos estadísticos fue para corroborar que los criterios clínicos estandarizados de la escala MEDPED son un indicador de gran valor en la determinación de nuevos casos de hipercolesterolemia familiar, los estratos positivo y probable resultaron ser los mejores predictores para identificar nuevos casos de HF. La edad del caso índice como segunda variable de interés en el diagnóstico de nuevos casos ratifica la importancia de identificar los casos en edades tempranas; primero, porque la posibilidad de conservar familiares de primer grado vivos disminuye a medida que la edad de los casos índices aumenta; por otra parte, es un hecho demostrado el riesgo muy alto de enfermedad cardiovascular ECV prematura que tienen los pacientes con HF lo que supone un reto asistencial por su significativo impacto sobre el pronóstico cardiovascular tanto de las personas portadoras como de sus familiares afectos.
Los tratamientos médicos actuales pueden revertir este riesgo en la mayoría de los casos, pero solo si se implementan temprano, por lo que, el escenario ideal es aquel en que el primer diagnóstico no se produce a raíz de un evento cardiovascular, sino en la prevención primaria. La situación real es que muchos pacientes con HF aún no están diagnosticados ni tratados. Una de las principales oportunidades de la implementación de un programa nacional homogéneo y la detección en cascada familiar sería el aumento de identificaciones de niños y adolescentes con esta patología.
Se concluye que el diagnóstico en cascada permitió detectar la enfermedad tanto en pacientes como en sus familiares y los criterios clínicos estandarizados para el diagnóstico y la pesquisa de hipercolesterolemia familiar resultaron ser indicadores predictivos de gran valor para identificar y estratificar casos con variantes fenotípicas de hipercolesterolemia familiar, por lo que pueden ser aplicados a la atención de rutina en los pacientes para una detección temprana de la enfermedad lo cual tendría un impacto positivo en la economía del país.
