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INTRODUCCIÓN
La atresia de vías biliares (AVB) es una colangiopatía. Se caracteriza por un cuadro obstructivo progresivo tanto de la vía intrahepática como extrahepática que a su vez, genera interrupción del flujo biliar y conduce finalmente a fibrosis hepática, obliteración de la vía biliar y cirrosis;1 es la causa más importante de colestasis neonatal en Cuba2,3) como en el mundo y la principal indicación de trasplante hepático en niños.1)
La morbilidad registrada a nivel mundial es diversa, se ajusta en el intervalo de 1 cada
9 000 a 12 000 nacidos vivos (NV) e incluso hasta 16 700.
Es una enfermedad poco frecuente y se presenta en recién nacidos entre la segunda y cuarta semana de vida aunque su diagnóstico no siempre se hace de forma temprana. Lo anterior está condicionado, entre otros motivos, a la alta incidencia de ictericia fisiológica, que en muchas ocasiones es sobrediagnosticada, aunque existen diferencias sustanciales en la forma de presentación de la ictericia fisiológica que se deben tomar en cuenta (realizar la determinación de la bilirrubina directa), con el fin de realizar el diagnóstico y tratamiento precoz de la AVB para favorecer su buen pronóstico.4
Lo más frecuente es que la AVB se manifieste con la presencia de ictericia tardía, generalmente después de las dos primeras semanas de vida. Si el diagnóstico y el restablecimiento del flujo biliar no es precoz, se presenta una marcada disfunción hepática y progresión a cirrosis. Así, el diagnóstico y tratamiento temprano reviste gran importancia para el restablecimiento de flujo biliar antes de los 60 días de nacido.4
El Hospital Pediátrico Universitario “William Soler” es el Centro Nacional de Referencia de enfermedades hepáticas, por lo que todo paciente con sospecha de AVB debe ser remitido desde los respectivos hospitales pediátricos del país hacia esta institución para su confirmación diagnóstica y tratamiento definitivo. El protocolo para la AVB se estableció por la Dirección Nacional de Atención Materno Infantil una vez que se creó en el 2004 el Servicio de Hepatología con sede en este hospital.
Esta investigación constituye un medio de actualizar epidemiológicamente la situación actual en el país, con argumentos científicos y elementos clínicos y humorales que permitan sospechar la presencia de la enfermedad de forma precoz.
El objetivo de este trabajo es determinar el patrón clínico-epidemiológico de la AVB en Cuba.
MÉTODOS
Se realizó un estudio descriptivo y transversal en 16 pacientes del sexo femenino y 14 del masculino con diagnóstico de AVB que durante el período de enero de 2011 hasta diciembre de 2015 ingresaron en el Servicio de Hepatología del Hospital Pediátrico Universitario “William Soler” y se sometieron a una intervención quirúrgica.
No se tomaron daos de las historia clínicas incompletas. Las variables analizadas fueron:
Patrón epidemiológico: años, provincias, y edad en el momento de la cirugía.
Patrón clínico: comprende las variables clínicas y humorales. Entre las clínicas, el fenotipo, manifestaciones clínicas y restablecimiento del flujo biliar; entre las humorales, las concentraciones séricas de bilirrubina, alaninoaminotransferasa (ALAT), aspartatoaminotransferasa (ASAT), gammaglutamiltransferasa (GGT), fosfatasa alcalina sérica (FAS), colesterol y triglicéridos.
Se creó una base de datos automatizada en Microsoft Excel, se utilizó el paquete estadístico SPSS 11.5. Se comprobó que para cada variable registrada no existieron valores extremos, inconsistentes o perdidos.
Las técnicas estadísticas descriptivas permitieron que se emplearan unidades de resumen según la naturaleza de las variables seleccionadas, para las cualitativas el porcentajes y para las cuantitativas la media como medida central y desviación estándar como medida de dispersión. Además, se expresó una aproximación de la tendencia por el método de estimación de la recta de regresión.
Se utilizaron varios indicadores de morbilidad según la incidencia que expresa el riesgo de contraer una enfermedad calculado a partir de casos nuevos en una población. La tasa de incidencia general para el quinquenio 2011 a 2015 en Cuba se calculó como sigue: número de pacientes con AVB/ población de nacidos vivos (NV) x 10 000.
También se calculó la proporción de incidencia general, por años y provincias.
El análisis inferencial se realizó con las pruebas de hipótesis Ji-cuadrada de homogeneidad (para variables cualitativas) y t de Student (para variables cuantitativas) para identificar diferencias entre categorías de una misma variable.
El nivel de significación que se tuvo en cuenta fue 0,05 para tomar la decisión estadística (sí p< 0,05 entonces fue significativo). El análisis estadístico en general se realizó en el programa SPSS11.5.
RESULTADOS
Se determinó para Cuba una incidencia de 0,47 x 10 000 NV y en proporción general 1 AVB por cada 21 078 NV (tabla 1).
Tabla 1 Atresia de vías biliares por años en Cuba. 2011 a 2015
| Años | NV | ABV | Incidencia | |
|---|---|---|---|---|
| Proporción | Tasa | |||
| 2011 | 133 067 | 5 | 1:26 613 | 0,37 |
| 2012 | 125 674 | 2 | 1:62 837 | 0,15 |
| 2013 | 125 880 | 6 | 1:20 980 | 0,47 |
| 2014 | 122 643 | 7 | 1:17 520 | 0,57 |
| 2015 | 125 064 | 10 | 1:12 506 | 0,79 |
| General | 632 328 | 30 | 1:21 078 | 0,47 |
NV: nacidos vivos; AVB: atresia de vías biliares; Tasa de incidencia x10 000NV.
Fuentes: NV del Anuario Estadístico y AVB del Registro de ingresos del Servicio de Hepatología del Hospital Pediátrico Universitario “William Soler”.
La provincia de Mayabeque presentó mayor proporción respecto al resto de las provincias (1:6 784) seguido por Guantánamo (1:9 175) y Artemisa (1:9 644) (tabla 2).
Por regiones, la occidental mostró mayor incidencia respecto a las restantes.
Hubo provincias como Granma, Cienfuegos, Pinar del Río, así como el municipio especial Isla de la Juventud, donde no se registraron enfermos.
En Santiago de Cuba y La Habana se observó menor proporción de AVB con1:70 014 y 1:24 757, respectivamente. Se excluyeron los NV de las provincias Granma, Cienfuegos y Pinar del Río porque no hubo AVB.
Tabla 2 Atresia de vías biliares según provincias de Cuba. 2011 a 2015
| Provincias | NV | AVB | Proporción |
|---|---|---|---|
| La Habana | 99 026 | 4 | 1:24 757 |
| Artemisa | 28 931 | 3 | 1:9 644 |
| Mayabeque | 20 352 | 3 | 1:6 784 |
| Matanzas | 37 699 | 2 | 1:18 850 |
| Región occidental | 186 008 | 12 | 1:15 501 |
| Villa Clara | 39 873 | 2 | 1:19 937 |
| Sancti Spiritus | 25 446 | 2 | 1:12 723 |
| Ciego de Ávila | 24 616 | 1 | 1:24 616 |
| Camagüey | 43 959 | 3 | 1:14 653 |
| Región central | 133 894 | 8 | 1:16 737 |
| Las Tunas | 32 245 | 2 | 1:16 123 |
| Holguín | 59 036 | 3 | 1:19 679 |
| Santiago de Cuba | 70 014 | 1 | 1:70 014 |
| Guantánamo | 36 699 | 4 | 1:9 175 |
| Región oriental | 197 994 | 10 | 1:19 799 |
NV: nacidos vivos; AVB: atresia de vías biliares; n= 30.
Fuentes: NV del Anuario Estadístico y AVB del Registro de ingresos del Servicio de Hepatología del Hospital Pediátrico Universitario “William Soler”
La forma perinatal de AVB se presentó en 27 pacientes (n= 27/90 %) y hubo diferencia significativa (p= 0,009) con respecto a la forma embrionaria (n= 3) (tabla 3).
A propósito de las manifestaciones clínicas, todos presentaron ictericia y 96,7 % coluria (n= 29). La acolia y hepatomegalia se detectaron en 73,3 y 70 % de los pacientes respectivamente (tabla 3).
Tabla 3 Atresia de vías biliares en Cuba según formas y manifestaciones clínicas. 2011 a 2015
| Clínica | n | % | ||
| Fenotipo | Embrionario | 3 | 10,0 | |
| Perinatal | 27 | 90,0* | ||
| Manifestaciones | Ictericia | 30 | 100,0 | |
| Coluria | 29 | 96,7 | ||
| Acolia | 22 | 73,3 | ||
| Hepatomegalia | 21 | 70,0 | ||
| Esplenomegalia | 11 | 36,7 | ||
| Ascitis | 1 | 3,3 | ||
Prueba Ji-cuadrada de homogeneidad: *diferencia significativa x 2 = 6,915; p= 0,009; n= 30.
Fuente: Historia clínica.
La concentración media de los marcadores humorales, excepto los triglicéridos, excedieron los valores de referencia. En tanto la concentración media de triglicéridos estuvo en la normalidad (2 mmol/L), la del colesterol superó aproximadamente 1,4 veces el límite superior aceptado (tabla 4).
Por otro lado, la media de bilirrubina total se excedió alrededor de 11 veces; en ALAT y ASAT aunque ambas aumentaron aproximadamente 3,6 veces llegando a elevación ligera (menos de 5 veces el valor normal), el valor medio de la ASAT fue mayor que en la ALAT; mientras que la GGT -en promedio- se incrementó alrededor de 2,9 veces del valor normal, incluso mayor que el aumento de la FAS (1,4 veces el valor normal) (tabla 4).
Tabla 4 Atresia de vías biliares en Cuba según patrón humoral. 2011 a 2015
| Valores humorales | Media | Desviación estándar | Valores de referencia |
| Bilirrubina total (umol/L) | 201,8 | 150,5 | <17,0 |
| ALAT(u/L) | 201,8 | 150,5 | <56,0 |
| ASAT(u/L) | 279,5 | 179,7 | <77,0 |
| GGT (u/L) | 588,0 | 363,6 | <204,0 |
| FAS(u/L) | 1 557,1 | 576,3 | <1 076,0 |
| Colesterol (mmol/L) | 6,8 | 2,9 | 1,6 - 4,9 |
| Triglicéridos (mmol/L) | 2,0 | 0,8 | <2,3 |
ALAT: alaninoaminotransferasa; ASAT: aspartatoaminotransferasa; GGT: gammaglutamiltransferasa;
FAS: fosfatasa alcalina sérica; n= 30.
Fuente: Historia clínica.
De los 30 pacientes con AVB, 10 (33,3 %) con menos de 60 días de nacidos, se sometieron a intervención quirúrgica y el 70 % logró restablecimiento de flujo biliar. De los operados con 60 días o más de nacidos, 20 (66,7 %) solo 35,5 % alcanzó restablecer el flujo biliar (tabla 5).
Tabla 5 Atresia de vías biliares en Cuba según tiempo de la intervención quirúrgica y restablecimiento del flujo biliar. 2011 a 2015
| Edad (días) de la intervención quirúrgica | Restablecimiento de flujo biliar | Total | ||||
| si | no | |||||
| n | % | n | % | n | % | |
| <60 | 7 | 70,0 | 3 | 30,0 | 10 | 33,3 |
| ≥ 60 | 7 | 35,5 | 13 | 65,0 | 20 | 66,7 |
| Total | 14 | 46,7 | 16 | 53,3 | 30 | 100,0 |
n= 30.
Fuente: Historia clínica.
DISCUSIÓN
La incidencia global de todas las causas de colestasis varía de 1 por cada 2 500 NV a 1 por cada 5 000 NV donde casi 50 % corresponden con AVB y el resto a las demás causas.3,5)
La AVB contempla una incidencia variable en el mundo (1,11-0,83 por 10 000 NV), superada por los países asiáticos respecto a los occidentales.6,7,8)
La incidencia en Cuba en el quinquenio que se analizó (2011-2015) a partir de los estándares obtenidos en esta investigación, se encuentra por debajo de la morbilidad registrada de manera general a nivel mundial,1 y parecida a la informada por Croacia y Norte de África (0,42 y 0,5 por 10 000 NV respectivamente).4,9
En el 2012 la incidencia anual de AVB estuvo muy por debajo con respecto a los otros años, a partir de 2013 se produjo un incremento tal que en 2015 llegó a estar por encima -incluso- de la incidencia registrada en Cuba en 2004 y 2005 (1:15 000 NV= 0,66 por 10 000 NV).2
La AVB aunque poco frecuente, en este estudio hubo representatividad en las provincias Mayabeque, Guantánamo y Artemisa, que fueron las que contribuyeron con mayor número de pacientes afectados. No existe causa aparente que explique este suceso, aunque en La Habana, al igual que en Guantánamo, hubo un máximo en el número de pacientes, pero fue proporcional a la mayor población de NV; y en general, la región occidental fue quien más aportó a la incidencia general.
La presencia de pacientes con AVB en algunas zonas de la geografía cubana y en otras no como Pinar del Río, Cienfuegos, Granma e Isla de la Juventud; así como las diferencias en la incidencia por provincias y por regiones (mayor en la occidental) no tiene un argumento concreto que lo explique. De esta forma, la presentación de AVB no siguió un patrón geográfico específico y cuando no hubo AVB, también fue indefinido en cuanto a causas.
Aunque Cuba se considera un país con características demográficas parecidas entre provincias, y existe equidad en los servicios y la cobertura de salud, es importante destacar que por regiones los estilos de vida varían, elemento que pudo intervenir en la distribución geográfica de AVB observada en esta investigación.
Se han descrito dos fenotipos clínicos asociados a esta enfermedad: la forma perinatal o aislada y la embrionaria, que está asociada a otras malformaciones congénitas. En esta investigación, la presentación perinatal o aislada alcanzó altos porcentajes (90 %), similar a la informada por otros autores que es entre 70 y 90 % de los pacientes.10,11) En cambio, la forma embrionaria se observa con mucho menos frecuencia.12,13
El íctero es un signo patognomónico en la AVB. Este signo al igual que la presentación de coluria fue representativo en la serie de pacientes cubanos.
Lo más frecuente es que la AVB se manifieste con ictericia tardía, generalmente después de las dos primeras semanas de vida, razón por la que no debe considerarse como fisiológica.14) Además, se acompaña con deposiciones acólicas y coluria. Si bien estos últimos elementos pueden presentarse desde el nacimiento, lo más frecuente es desde la segunda semana de vida.15)
Los resultados obtenidos están en acuerdo con las investigaciones referidas entre ellas, Vivas-Colmenares donde la ictericia está representada en la totalidad de los pacientes 10 al igual que Rendón Macías.16)
En Barcelona se informa igualmente ictericia prolongada acompañada de hipocolia o acolia, excepto un solo paciente, y en 68,7 % hepatomegalia,1) la que en ocasiones se presenta acompañada de esplenomegalia.17
Otro autor informa acolia en la totalidad de los pacientes, hepatomegalia en 74 % y esplenomegalia en 24 %18) en tanto Rendón Macías informa coluria (58,3 %) acolia/hipocolia (75 %) en pacientes con hepatomegalia.16)
En todos los pacientes con AVB debido a la obstrucción en las vías biliares, es de esperar elevados valores de bilirrubina sérica a expensas de su fracción directa o conjugada.18)
Los valores encontrados de bilirrubina sérica son similares a los publicados en la literatura médica que registran cifras entre 40-200 umol/L (16)
En la serie de pacientes estudiados en la presente investigación, la concentración de las transaminasas fue ligeramente elevada, con mayores cifras de la ASAT que ALAT. La mayor elevación de la ASAT se debe a la mitocondriopatia secundaria que produce la colestasis.18 Los ácidos biliares promueven la permeabilidad en la membrana mitocondrial, y generan estrés oxidativo.19
Se informa que las concentraciones de transaminasas en los pacientes con AVB comportan una elevación ligera (menos de 5 veces el valor normal) o moderada de 5 a10 veces el valor normal), a diferencia de la hepatitis neonatal donde aparecen concentraciones mayores.20)
La elevación de las concentraciones séricas de transaminasas suele indicar lesión o necrosis de los hepatocitos. En el caso de la AVB esto ocurre secundario a la obstrucción del flujo biliar, la retención de ácidos biliares provoca alteraciones citológicas por su acción detergente intracelular.21)
En cuanto a las enzimas colestásicas, se observó mayor elevación de la GGT (2,8 veces) frente a la FAS (1,4 veces) respecto a sus valores normales. Múltiples estudios coinciden con este patrón, y le dan importancia a la hora de realizar el diagnóstico diferencial de hepatitis neonatal, donde la elevación de la GGT es mucho mayor en la AVB.18)
Se encontró elevación de la concentración de colesterol mientras que la de los de los triglicéridos fue normal. Este comportamiento ha sido informado por otros autores.21
Los factores que influyen en el pronóstico de la portoenteroanastomosis (técnica de Kasai) se pueden clasificar en factores no modificables, dependientes de la enfermedad o del paciente (coexistencia de malformaciones esplénicas, la forma anatómica completa de atresia, el diámetro menor de150µ de los ductos biliares en la portahepatis y la presencia de mayor fibrosis hepática), y en factores modificables, relacionados con el manejo de la enfermedad (edad del paciente en el momento de la cirugía, la experiencia del equipo quirúrgico y el manejo médico posoperatorio).22,23)
El factor modificable con mayor influencia en el pronóstico es la experiencia del centro quirúrgico. Desde el 2004 se crearon en el hospital "William Soler" los servicios de Hepatología y Cirugía Hepatobiliar y todos los pacientes del país con sospecha de AVB se remiten a este centro, reciben intervención quirúrgica y seguimiento por un personal médico entrenado.
La edad en el momento de la cirugía es un factor pronóstico muy importante. En esta investigación los resultados con respecto a esto fueron similares a los publicados en el mundo, hasta 70 % de restablecimiento de flujo biliar en la cirugía realizada antes de las 8 semanas, frente a 30 % en los niños operados entre las 8 y 12 semanas de vida; a partir de los 3 meses de vida los resultados son desalentadores.24,25,26
Se concluye que la incidencia de atresia de vías biliares en Cuba entre 2011 y 2015 aunque no excede el estándar aceptado aumenta. Por provincias, Mayabeque tiene la incidencia mayor así mismo la región occidental. Es distintiva la atresia de vía biliar perinatal, y las manifestaciones de ictericia, coluria y acolia. En los indicadores humorales todos presentan hiperbilirrubinemia con mayor alteración de la gammaglutamiltransferasa que de la fosfatasa alcalina sérica, la hipertransaminasemia es ligera, con hipercolesterolemia y normalidad de los triglicéridos. El flujo biliar se restablece mayormente cuando la cirugía se realiza antes delos 60 días de nacido.
