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Introducción
Después de una infección primaria o recurrente por citomegalovirus (CMV) en mujeres gestante o no, el virus puede excretarse en diversos sitios, principalmente en el cérvix y, en menor cuantía, en el tracto urinario y la orofaringe.1
En mujeres embarazadas, durante el segundo y tercer trimestre se produce una depresión transitoria de la respuesta celular a los antígenos del CMV lo que favorece la replicación viral;2 la prevalencia de excreción viral en el tracto genital es mayor cerca del término de la gestación que en el primer trimestre (7,6 % vs. 2,6 %) y en el período posparto inmediato, la excreción del CMV en la leche materna es alta, con una prevalencia del 40 % en mujeres seropositivas a este virus.1,3
La infección perinatal por CMV en neonatos es el resultado de la exposición a las secreciones genitales maternas durante el parto o a la leche materna durante los primeros meses de la vida, infectadas por este virus. En esta categoría se incluye la infección adquirida por la administración de hemoderivados.1
Para establecer el diagnóstico de infección perinatal por CMV (CMVp) debe ser excluida la infección congénita por CMV (CMVc), por la ausencia de excreción viral durante las primeras dos semanas de vida.1,4,5
Se utiliza igualmente el término infección posnatal por CMV, para referirse a la infección adquirida a través de la leche materna, por el uso de hemoderivados y por el contacto con fluidos respiratorios del personal de la salud o familiares infectados.4,5
Se describe que la primera fuente de transmisión del CMV posnatal en el neonato pretémino con muy bajo peso es la leche materna, los cuales tienen riesgo mayor de presentar síntomas si la infección ocurre en el periodo posnatal, porque la transferencia de anticuerpos maternos es baja. La enfermedad se manifiesta entre las cuatro y 12 semanas posexposición y puede incluir: hepatitis, neutropenia, trombocitopenia y un cuadro similar a un síndrome séptico.1,4,5,6,7
Para minimizar este riesgo se recomienda administrar leche pasteurizada a neonatos hijos de madres con IgG anti CMV positiva menores de 28 semanas o menores de 1000 gramos, desde los primeros días de vida y hasta las 32 semanas de edad gestacional corregida.8,9 Se prefiere para este propósito la pasteurización por corto tiempo (por 5-16 segundos entre 72-75°C) sobre la estándar (por 30 minutos a 62,5-63°C), porque modifica menos la composición nutricional de este alimento.10,11
En recién nacidos muy bajo peso (RNMBP) que adquieren el CMV por el uso de hemoderivados de un donante infectado por el virus, puede presentarse un cuadro similar al descrito en la infección por lactancia materna.1,4,5). El uso de hemoderivados CMV negativos y el filtrado de estos, con el objetivo de producir disrupción y depleción de los leucocitos que pueden contener el virus, constituyen estrategias preventivas eficaces para eliminar esta vía de transmisión.1,12
Estudios13,14 previos realizados en Cuba han estimado que la seroprevalencia de IgG frente a CMV en gestantes cubanas es alrededor del 90 % y hasta la fecha no se ha publicado ninguna investigación sobre infección perinatal o postnatal por CMV en RNMPB. Teniendo en consideración estas premisas se decide describir el comportamiento de la infección perinatal por citomegalovirus en neonatos muy bajo peso.
Métodos
Se realizó un estudio descriptivo y longitudinal. Se incluyeron a neonatos muy bajo peso al nacer (<1500 gramos) que nacieron en el Hospital Ginecobstétrico Docente Ramón González Coro, entre el 1ro de enero de 2015 y el 31 de agosto de 2016; cuyas madres dieron consentimiento por escrito para que sus hijos participaran en la investigación y en los cuales se descartó CMVc.
Muestras y determinaciones
A todos los recién nacidos se les tomó un mililitro (mL) de sangre de vena periférica y un mL de orina por colector en la primera semana de vida para descartar CMVc. Se tomaron muestras de sangre y orina a los 15 días y al mes de vida a los neonatos cuyos resultados previos fueron negativos a infección por CMV, para detectar infección perinatal. A los recién nacidos que recibieron transfusiones de hemoderivados, con estudios previos negativos a infección por CMV, se les tomó muestras de sangre y orina al mes de la última transfusión.
Cuando se diagnosticó infección por CMV en el neonato entre los 15 días y el mes de vida, se tomó un mL de secreción láctea de la madre si el recién nacido estaba siendo alimentado con leche de su madre y se realizó exudado vaginal a la madre si el modo de nacimiento fue vía vaginal. Cuando se diagnosticó infección por CMV después del mes de vida, se tomó un mL de secreción láctea de la madre si el recién nacido estaba siendo alimentado con leche de su madre.
Además, se conservó a -20oC un mL de todos los hemoderivados que se transfundieron a los neonatos incluidos en el seguimiento, con el objetivo de confirmar la fuente de infección, en el caso de que resultara positivo a CMV alguno de los neonatos transfundidos.
Todas las muestras colectadas se almacenaron a -20oC hasta ser transportadas al Laboratorio de Infecciones de Transmisión Sexual del Departamento de Virología del IPK, para realizar los estudios virológicos.
Procesamiento de las muestras y detección de CMV
A todas las muestras colectadas se les realizó extracción automatizada de ácidos nucleicos (equipo QIAcube, QIAGEN, Alemania), utilizando el estuche comercial QIAmp DNA minikit, Hamburg, Alemania), siguiendo la metodología descrita por el fabricante15. Para realizar la detección de CMV se utilizó una Reacción en Cadena de la Polimerasa (RCP) anidada múltiple, a punto final, que detecta la presencia del genoma de cinco herpesvirus (incluido el CMV). Se consideró un caso (o muestra) positiva a CMV cuando se detectó, en un gel de agarosa al 4 %, la presencia de una banda de 78 pares de bases del ADN amplificado.
Valoración clínica y exámenes complementarios
Se identificaron en las historias clínicas algunas variables perinatales, los signos clínicos presentes y los resultados de exámenes de laboratorio seleccionados al momento del diagnóstico del CMVp; así como los hallazgos del ultrasonido transfontanelar (USC) y fondo de ojo (FO) durante la estancia hospitalaria.
Aspectos éticos
Se les entregó a las madres de los neonatos un documento con toda la información necesaria sobre la investigación y solo se incluyó en el estudio a su hijo si expresó por escrito su consentimiento de participar en el proyecto. La información relacionada con la identificación de los pacientes fue tratada confidencialmente. Esta investigación fue revisada y aprobada por el Comité de Ética y por el Consejo Científico del Hospital Gineco-obstétrico Ramón González Coro.
Resultados
En el período de análisis, nacieron 63 RNMBP y se incluyeron en este estudio a 49 pacientes (fig.).
Se realizaron 212 ensayos de RCP en muestras de suero y orina, fueron positivas 11 (5,2 %). El 4,7 % de las muestras de orina (5/106) resultó positiva al CMV y en el 5,7 % de las muestras de suero (6/106) se detectó el genoma del virus; en dos neonatos se detectó el virus en las muestras de suero y orina. La incidencia de CMVp fue del 18,4 % (9/49).
En la tabla se detallan las características perinatales y la edad al diagnóstico de los nueve neonatos con infección postnatal por CMV. El peso al nacer mínimo fue de 800 gramos y el máximo de 1480 y la edad gestacional mínima y máxima fue de 26 y 33 semanas enteras cumplidas respectivamente. La mayoría fue del sexo femenino (66,7 %, 6/9), con valoración nutricional de eutrófico (88,9 %, 8/9), tuvo un puntaje de Apgar normal (67 %,6/9) y nacieron por cesárea (67 %, 6/9).
Tabla -Características de los neonatos con infección adquirida por CMV
| # | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | F | 980 | 28 | Eutrófico | Normal | Cesárea | 59 |
| 2 | F | 1480 | 32 | Eutrófico | Normal | Cesárea | 15 |
| 3 | M | 1420 | 31 | Eutrófico | Normal | Cesárea | 30 |
| 4 | F | 1360 | 30 | Eutrófico | Normal | Vaginal | 75 |
| 5 | F | 1260 | 29 | Eutrófico | Depresión ligera | Vaginal | 30 |
| 6 | F | 800 | 26 | Eutrófico | Depresión severa | Vaginal | 15 |
| 7 | F | 1460 | 33 | Hipotrófico asimétrico | Normal | Cesárea | 30 |
| 8 | M | 1480 | 30 | Eutrófico | Normal | Cesárea | 30 |
| 9 | M | 1320 | 30 | Eutrófico | Depresión moderada | Cesárea | 15 |
F: Femenino; M: Masculino; EG: Edad gestacional al nacer en semanas
Para determinar la posible fuente de infección se procesaron 13 RCP a partir de otros fluidos: un exudado vaginal materno (de la madre de uno de los neonatos con infección por CMV diagnosticada entre los 15 días y un mes de vida y nacido por vía vaginal), tres muestras de glóbulos transfundidos a tres neonatos (con diagnóstico de infección por CMV después del uso de este hemoderivado) y ocho muestras de leche materna (de ocho madres). De estas resultó positiva una muestra de glóbulos (7,7 %).
14 neonatos incluidos en esta investigación recibieron 20 transfusiones de hemoderivados (dos recibieron tres transfusiones de donantes diferentes). Uno de los neonatos politransfundido fue trasladado a otra institución por lo que no se pudo conocer su estatus referente a infección perinatal por esa vía y en uno la toma de muestra postransfusional coincidió con la determinación del mes de vida. Tres neonatos transfundidos (en una sola ocasión) resultaron positivos al mes del uso del hemoderivado, pero solo se detectó el CMV en una de las muestras de glóbulos procesadas, por lo que la incidencia de infección por transfusión fue del 7,7 % (1/13).
En el momento del diagnóstico del CMVp, la mayoría de los neonatos se encontraban asintomáticos (77,8 %; 7/9); en un recién nacido fue necesario incrementar el soporte respiratorio y otro mostró trastornos de perfusión. Debe señalarse que los dos casos con síntomas presentaban otras comorbilidades en ese momento: el primero neumonía asociada a la ventilación y el segundo candidemia.
En tres de los casos con CMVp se realizó leucograma, conteo de plaquetas y lactato y solo se detectó incremento de este último en un neonato que tenía en ese momento como comorbilidad candidemia.
A todos los recién nacidos infectados se les realizó USC; en el 77,8 % (7/9) fue normal y en dos casos se detectaron alteraciones (quiste periventricular e hidrocefalia, respectivamente). Se les realizó FO a ocho neonatos y en cuatro (50 %) se detectó retinopatía de la prematuridad (ROP).
La mortalidad por CMVp fue de 11,1 % (1/9). Este paciente falleció a los 43 días de vida (corresponde al caso 6 de la tabla 1), tuvo varias complicaciones durante su estancia hospitalaria relacionadas con la prematuridad y la infección viral: infecciones bacterianas asociadas a la atención sanitaria, hemorragia intraventricular, hidrocefalia, daño cerebral y displasia broncopulmonar (DBP).
Discusión
La incidencia de infección perinatal por CMV en neonatos menores de 1500 gramos de esta casuística es alta (18,4 %) al compararla con la investigación de Balcells16 y otros y la de SooYoo17) y otros que encontraron una incidencia de 4 % y 7 %, respectivamente. Debe señalarse que se planificaron estudios a los 15 días y al mes de vida en todos los neonatos y solo en los transfundidos se hicieron otras determinaciones, por lo que existe la posibilidad de una incidencia mayor si se hubiese hecho otra determinación en el momento del alta hospitalaria, a los que se mantuvieron negativos.
La principal limitación que tiene esta investigación es que no se pudo determinar con certeza la fuente de contagio en la mayoría de los neonatos estudiados y esto está en relación con el momento en que se estudiaron los fluidos maternos.
Se procesaron, en ocho madres, muestras de secreción láctea tomadas en una sola ocasión, al momento de recibir la notificación de que su hijo estaba infectado por el virus y todas las muestras de este fluido resultaron negativas. Esto puede estar en relación con la evolución de la virolactia que reporta la literatura: (18,19 el 96 % de las mujeres seropositivas al CMV que lactan tienen una reactivación localizada del virus en la glándula mamaria que comienza en la primera semana tras el parto, con una carga viral baja que se va incrementando y tiene su pico máximo de excreción entre las cuatro y las ocho semanas posparto y posteriormente decrece entre las nueve y 12 semanas de ocurrido el nacimiento.
De igual forma, dos neonatos con CMVp diagnosticados entre los 15 días y el mes de vida nacieron por vía vaginal y en una de estas madres se estudió una muestra de secreción vaginal en el momento que se conoció la infección de su hijo, que resultó negativa al virus; pero este resultado negativo, no excluye la excreción del CMV en secreciones vaginales en el momento del parto y el posible contagio del recién nacido por esta vía.
A criterio de los autores, la fuente más probable de infección de los pacientes estudiados es a través de la leche materna. Teniendo en consideración la alta seroprevalencia a CMV en gestantes cubanas reportada por dos estudios previos13,14 y los datos que aporta un metanálisis realizado por Park y otros20 en el cual un 16,5 % de los hijos de madres seropositivas al CMV adquieren la infección y dentro de este grupo si se alimentan con leche materna fresca el 25,9 %; a lo que se suma que hasta la fecha en que se publican estos resultados, en Cuba no se realiza pesquizaje rutinario de CMV en gestantes, ni se utilizan estrategias respecto al tratamiento de la leche materna para minimizar el riesgo de esta infección en RNMBP, pretérminos.
La posible fuente de infección en uno de los pacientes fue una transfusión de glóbulos en la cual se detectó el CMV posterior al diagnóstico del caso en cuestión. Reportes12,21,22 diversos avalan que estrategias como la leucodepleción o el uso de hemoderivados de donantes negativos a CMV o la combinación de ambas llevan a cero la transmisión por esta vía.
La mayoría de los neonatos con CMVp no tuvo síntomas al momento del diagnóstico, lo que difiere de un estudio conducido en Francia23. en el cual el 23 % estuvo totalmente asintomático, el 31 % tuvo signos moderados (hepatitis, trombocitopenia) y el 46 % signos significativos (incluido cuadro similar a sepsis)
Se documentaron alteraciones del USC en el 22,2 % de los casos. Estos resultados son similares a la casuística de Álvarez Domínguez24 y otros que detectaron alteraciones en el USC en el 31,4 % de los infectados posnatalmente con el CMV; aunque ese comportamiento no mostró diferencias sustanciales con los neonatos sin infección por CMV (21,4 % tuvo alteraciones en este estudio de imagenología).
La única alteración del fondo de ojo encontrada en el presente estudio fue ROP; a criterio de los autores este hallazgo se relaciona con la prematuridad y no con la infección por el CMV. En la investigación de SooYoo17 y otros, la incidencia de retinopatía de la prematuridad con necesidad de tratamiento con láser fue similar en infectados y no infectados postnatalmente por el CMV.
La mortalidad relacionada con la infección por CMV durante la estancia en la unidad neonatal fue el doble de lo reportado por el estudio francés citado anteriormente23. Otro estudio25 avala que la infección postnatal por CMV puede incrementar la incidencia de otras complicaciones relacionadas con la prematuridad tales como DBP y enterocolitis necrosante e incrementar el riesgo de muerte.
Se concluye que la incidencia de CMVp fue alta en este grupo de riesgo, por lo que se hace necesario investigar esta problemática a nivel nacional y evaluar la pertinencia de utilizar estrategias preventivas para suprimir la transmisión del CMV por la leche materna y por el uso de hemoderivados en RNMPB.
