OBSTETRICIA

 

Estado redox materno en el tercer trimestre de la gestación y su relación con el flujo útero-placentario

Maternal redox state in the third trimester of pregnancy and its relationship with uteroplacental flow

 

 

MSc. Elio Felipe Cruz Manzano,^I MSc. Osmany Elías Postigo,^I MSc. Evelio Alberto Valdés Ramos,^II MSc. María Rosario Milanés Ojea,^I Dra. Mairelis León Moreno,^I MSc. María Millán Vega^III

^I Universidad de Ciencias Médicas de Granma. Filial de Ciencias Médicas Bayamo. Granma, Cuba.
^II Policlínico Universitario Bayamo Oeste. Granma, Cuba.
^III Hospital Provincial Universitario "Carlos Manuel de Céspedes". Bayamo. Granma, Cuba.

 

 

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RESUMEN

Introducción: durante la gestación el óxido nítrico liberado por las células endoteliales de las arterias uterinas y la vasculatura umbilical promueve la vasodilatación y facilitan el flujo sanguíneo al feto. Los factores prooxidantes pueden, por el contrario, causar disfunción endotelial y comprometer el flujo útero-placentario.
Objetivo: determinar la relación entre el estado redox materno en el tercer trimestre de la gestación y el flujo útero-placentario.
Métodos: se realizó un estudio observacional analítico, que incluyó a 65 gestantes de las áreas de salud del municipio Bayamo, en el período comprendido desde diciembre de 2011 hasta abril de 2012. Se midió el índice de pulsatilidad promedio de las arterias uterinas y de la arteria umbilical por flujometría doppler, así como, biomarcadores del estado redox en sangre materna: se midió el Potencial Reductor Férrico del suero, la concentración sérica del malondialdehído más el 4-hidroxinonenal, de la vitamina C, la albúmina, el ácido úrico y la de glutatión reducido eritrocitario.
Resultados: la mayoría de los índices de pulsatilidad promedio de las arterias uterinas y el de la umbilical se encontraron entre el percentil 95 y 50 para la edad gestacional. Los valores del malondialdehído más el 4-hidroxinonenal como indicadores de daño oxidativo fueron bajos, mientras que se detectaron altos valores de la vitamina C, del glutatión reducido y de la actividad de la enzima superóxido dismutasa. Las concentraciones de la vitamina C se asociaron de manera directa y significativa con el índice de pulsatilidad promedio de las arterias uterinas.
Conclusiones: se concluye que el comportamiento de los biomarcadores del estado redox se corresponde con un adecuado estado antioxidante y con el estado del flujo útero-placentario, no obstante, a que solo las concentraciones de la vitamina C se asociaron con este.

 

Palabras clave: flujo útero-placentario, índice de pulsatilidad, arteria uterina, arteria umbilical, estado redox, lipoperoxidación, antioxidantes no enzimáticos, enzimas antioxidantes.

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ABSTRACT

Introduction: during gestational stage, nitric oxide released by placenta endothelial cells, uterine arteries, and umbilical vasculature promote vasodilatation and facilitate blood flow to the fetus. Pro-oxidant factors may, however, cause endothelial dysfunction and compromise the uterus-placentary flow.
Objective: to determine the relationship between maternal redox status in the 3rd. trimester of pregnancy and uterus-placental flow.
Methods: a prospective observational study was performed; it included 65 pregnant women from Bayamo municipality from December 2011 to April 2012. The average pulsatility index of the uterine arteries and umbilical artery using Doppler flowmetry, as well as redox status biomarkers in maternal blood were measured: Ferric reducing potencial, Serum malondialdehyde plus 4-hydroxynonenal, vitamin C, albumin, uric acid, and erythrocyte reduced glutathione concentration were measured. Total extracellular superoxide dismutase and catalase activity were also measured.
Results: most of the average pulsatility index of the uterine and cord arteries was found between the 95 and 50 percentile for gestational age. Malondialdehyde values plus 4-hydroxynonenal were low, whereas high values were detected from vitamin C, reduced glutathione and the superoxide dismutase enzyme activity. Vitamin C concentrations were directly and significantly associated with mean pulsatility index of the uterine arteries.
Conclusions: the behavior of redox status biomarkers corresponds to an adequate antioxidant status and the state of, however, only the concentrations of vitamin C were associated with uterus-placental flow.

Keywords: uterus-placental flow, pulsatility index, uterine artery, umbilical artery, redox status, lipid peroxidation, non-enzymatic antioxidants, antioxidant enzymes.

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INTRODUCCIÓN

El nacimiento del ser humano es un acontecimiento biológico y social que entraña madurez y responsabilidad, tanto de la pareja protagonista como de la sociedad a la que pertenece, si aceptamos que el nacimiento es el momento más importante en la vida del ser humano, porque está rodeado de peligros, desde la fecundación hasta la ocurrencia del evento obstétri­co, se debe luchar porque este nacimiento se efectúe en las mejores condiciones posibles.¹

Un adecuado flujo sanguíneo útero-placentario es esencial para un buen crecimiento fetal.² Durante la gestación la placenta se nutre de la irrigación sanguínea materna, y la integridad de la circulación útero-placentaria es fundamental para el desarrollo y mantenimiento de un feto sano y depende tanto del flujo sanguíneo uterino como de una función placentaria normal.³

El aspecto más importante de la circulación útero-placentaria es su aparente ausencia de cualquier mecanismo intrínseco autorregulador. Las arteriolas espirales no tienen terminaciones nerviosas, de manera que hay una relación simple y directa entre la presión arterial sanguínea materna y el flujo sanguíneo intervelloso. En condiciones normales, el flujo sanguíneo es directamente proporcional a la diferencia entre la presión arterial y venosa uterinas, e inversamente proporcional a la resistencia vascular del útero.³

Se ha comprobado que el óxido nítrico liberado por las células endoteliales de la placenta, arterias uterinas, y vasculatura umbilical, inhibe la activación plaquetaria y promueve la vasodilatación de la vasculatura útero-placentaria-fetal, por lo que disminuye la resistencia vascular en estas estructuras y facilita el flujo sanguíneo al feto.²

Los estudios Doppler de la circulación útero-placentaria han confirmado que una impedancia aumentada al flujo en estos vasos, se asocia con un incremento del riesgo de desarrollar preeclampsia o crecimiento intrauterino retardado. Tal es así, que el Doppler fetal ha emergido en los últimos años como uno de los métodos más objetivos para el seguimiento de gestaciones de alto riesgo afectadas de preeclampsia, restricción del crecimiento intrauterino (CIUR), anemia fetal y otras situaciones con resultado perinatal adverso.⁴

El estudio mediante Doppler de la circulación placentaria ha demostrado que en los casos de CIUR existe un aumento significativo de la resistencia vascular a nivel de las vellosidades coriales comparado con gestaciones de curso normal, de ahí que se defina desde el punto de vista hemodinámico como "insuficiencia vascular-placentaria".⁵

Numerosos estudios han demostrado que la gestación es un estado de estrés oxidativo.^2,6 El estrés oxidativo, es un estado de desequilibrio redox caracterizado por un incremento en la concentración y actividad de los pro-oxidantes.² Este se inserta como un factor de riesgo potencial. Tomemos en cuenta que las especies reactivas del oxígeno y nitrógeno, a partir de su toxicidad sobre el ADN, proteínas y lípidos, pueden provocar disfunción endotelial, ⁷ de esta forma comprometer la estabilidad del ambiente materno y la función útero-placentaria.⁸

Se ha informado que en el quinto mes de embarazo aumentan los indicadores de estrés oxidativo, tales como el F2-isoprostano, marcador de lipoperoxidación en las mujeres que desarrollan preeclampsia semanas después, así como, que existen diferencias significativas en varios de los marcadores de disfunción endotelial en comparación con las gestantes controles.⁹ En otros estudios se ha encontrado un incremento de las concentraciones de otros indicadores de daño oxidativo, una disminución de los niveles de antioxidantes y de varios marcadores de disfunción endotelial en embarazadas con preclampsia,⁷ lo que sugiere que estos biomarcadores desempeñan un importante papel en la fisiopatología de esta enfermedad.

Los isoprostanos, al igual que el tromboxano A2 son mediadores vasoconstrictores, que se forman producto de la acción no enzimática del peroxinitrito sobre el ácido araquidónico.¹⁰ Por su parte el peroxinitrito es el producto de la reacción del óxido nítrico con el radical anión superóxido, por lo que la biodisponibilidad del óxido nítrico puede verse afectada por un aumento en la producción del radical anión superóxido y/o una disminución en la síntesis del óxido nítrico.¹¹

Parece evidente la repercusión del estrés oxidativo sobre el flujo útero placentario y a su vez sobre el desarrollo del producto de la concepción en este período, sin embargo, el campo del conocimiento en este contexto es especulativo. Es por ello que el objetivo de este trabajo fue determinar la relación entre el estado redox materno en el tercer trimestre del embarazo sobre el flujo útero-placentario.

 

MÉTODOS

Se realizó un estudio observacional analítico prospectivo en una muestra de 65 gestantes con feto único, pertenecientes a las áreas de salud que corresponden a los policlínicos del municipio Bayamo, Granma, en el período comprendido desde diciembre de 2011 hasta abril de 2012. Cada paciente dio por escrito su consentimiento, y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Filial de Ciencias Médicas de Bayamo. Como criterio de exclusión se fijó la presencia de cromosomopatía o anomalía congénita fetal y de salida, el diagnóstico posnatal de cromosomopatía o anomalía congénita.

En el momento del estudio, a cada participante se le extrajo una muestra de sangre en ayunas. La sangre se recogió en dos tubos, uno con heparina para la determinación de la concentración de la hemoglobina y glutatión reducido eritrocitario y otro sin heparina para obtener suero sanguíneo. Las concentraciones de glutatión reducido eritrocitario (GSHe) se determinaron según el método colorimétrico de Beutler.¹² En el suero sanguíneo se determinaron las concentraciones del malonildialdehído más el 4- hidroxinonenal (MDA + 4HDA), según la técnica espectrofotométrica basada en la reacción entre el N-metil-2-fenil-indol con el MDA y los 4-HDA a 45^oC,¹³ la concentración de la vitamina C se realizó por el método colorimétrico de la dinitrofenilhidracina.¹⁴ El ácido úrico se determinó por el método enzimático que emplea el sistema urato oxidasa-peroxidasa,¹⁵ y la albúmina se cuantificó por el método del verde bromocresol,¹⁶ con la utilización de los Kits HELFA DIAGNÓSTICO cubanos. El potencial reductor férrico (FRP) se determinó según el ensayo de Bahr y Basulto.¹⁷ La actividad de la enzima superóxido dismutasa extracelular total (SODec) se determinó utilizando el método que emplea pirogalol¹⁸ y la de la catalasa sérica (CATs) mediante la técnica que se basa en el seguimiento de la variación de la densidad óptica a una longitud de onda de 230 nm, que tiene lugar durante la transformación del peróxido de hidrógeno en agua por la enzima.¹⁹

El mismo día de la toma de sangre a cada paciente se le realizó un ultrasonido transabdominal para la medición del flujo sanguíneo en las arterias uterinas y la arteria umbilical por Flujometría Doppler, así como para determinar el peso fetal.

Como paso previo a la ejecución de un modelo paramétrico o no, se comprobó la normalidad de la distribución de los datos mediante el test de Shapiro-Wilk. Para la expresión de los datos se utilizaron procedimientos descriptivos y de frecuencias, se indicaron los resultados de las variables numéricas como media aritmética, la desviación estándar o la mediana (rango interpercentil 10-90) y cuartiles, así como valores porcentuales. Para evaluar las relaciones entre los indicadores del estado redox y entre estos y los ultrasonográficos Doppler se utilizó el análisis de correlación de Spearman. Los valores del índice de pulsatilidad (IP) de las arterias uterinas (AUt) y umbilical (AU) de las embarazadas, se operacionalizaron como variables categóricas teniendo en cuenta los valores de los percentiles 95, 50 y 5 según edad gestacional referidos por Medina y otros.²⁰ De igual forma se categorizaron los valores de los indicadores del estado redox según cuartiles. Para determinar si las variables categóricas de interés cumplían con el requisito de independencia estadística se utilizó la prueba basada en la distribución Chi-cuadrado. En todos los casos el nivel de significación se fijó en 95 %. Los análisis se realizaron con el paquete estadístico Statistica for Windows, versión 8.0 (StaSoft, Tulsa, OK) y el GraphPad Prism 5.03.

 

RESULTADOS

Poco más del 20 % de las gestantes incluidas en el estudio tenía edades consideradas como de riesgo para el embarazo, ya sea por encima o debajo del rango de edad óptimo. Más del 10 % iniciaron el embarazo con peso deficiente. La edad gestacional como se fijó estuvo entre las 25 y 36 sem. El 7,6 % de las madres tuvieron parto pretérmino. Menos del 10 % de las gestantes tuvieron neonatos bajo peso (tabla 1).

La Fig. 1, muestra la distribución de los valores de los IP de las arterias uterinas (AUt) y umbilical (AU) en las embarazadas estudiadas, de acuerdo con los valores referidos por Medina y otros, según la edad gestacional. Los valores del IP estuvieron entre el 95 y 50 percentil en la mayoría de las gestantes.

El IP promedio de las arterias uterinas correlacionó de manera inversa y significativa con la edad gestacional (r= -0,34; p= 0,009) (Fig. 2), mientras que los de la arteria umbilical tuvieron igual tendencia, pero no significativa.

En la tabla 2 se muestran los resultados de los indicadores del estado redox de las gestantes. La capacidad antioxidante del suero sanguíneo de estas, medida por el potencial reductor del ión férrico, estuvo baja de acuerdo con los valores de referencia de la técnica utilizada. Las concentraciones del ácido úrico fueron muy bajas en poco más del 25 % de las embarazadas y en el resto bajo, al estar los niveles séricos más cercanos al límite inferior del rango fisiológico que al superior (155 a 357 µmol/L), no obstante, las correlacionaron de manera directa y significativa con el potencial reductor férrico del suero (tabla 3). Las concentraciones de la vitamina C sérica fueron en más del 75 % de las embarazadas muy superiores al valor considerado como de bajo riesgo (mayor que 16,5 µmol/L).

Cerca del 75 % de las gestantes tuvieron niveles de albúmina sérica dentro del rango fisiológico, pero más cercanos al límite inferior de este (38 a 64 g/L). Las concentraciones de GSH eritrocitario, el tiol intracelular más importante, se encontraron aumentadas con respecto al rango de valores informados para la técnica utilizada.

La actividad de la enzima SODec fue superior a los valores informados para la técnica en más del 75 % de las gestantes, lo contrario ocurrió con la actividad de la catalasa sérica. El índice SODec/CATs fue inferior a la unidad en todas las embarazadas a las que se le pudo determinar.

Las concentraciones de MDA más el 4-hidroxinonenal, indicador de daño oxidativo a lípidos, estuvieron por debajo de los valores informados para la técnica en más del 75 % de las gestantes. Estas correlacionaron inversa y significativamente con las concentraciones de GSHe, la actividad de la SODec y el índice SODec/CATs. Las concentraciones de la vitamina C sérica correlacionaron también de manera inversa y significativa con los valores promedios del IP de las arterias uterinas, mientras que el índice SODec/CATs correlacionó de manera directa y significativa con el IP de la arteria umbilical (tabla 3).

De las variables categóricas del IP promedio de las arterias uterinas, de la umbilical y de los indicadores del estado redox, solo los diferentes niveles del IP de la uterina y de la variable vitamina C, se asociaron de manera significativa (tabla 4).

DISCUSIÓN

De acuerdo con las características de las gestantes incluidas en el estudio, se puede afirmar que la mayoría de estas tuvieron un embarazo sin complicaciones que afectaran el producto.

El carácter de bajo riesgo del embarazo de la mayoría de estas gestantes se confirma en este caso, al analizar la distribución percentilar de los IP de las arterias uterinas y la umbilical según edad gestacional. Coincide con varios autores que consideran el valor del IP promedio de las arterias uterinas y la umbilical por encima del percentil 95 según edad gestacional como anormal,^21-23 pero no necesariamente se traduce en un valor predictivo positivo, tal como sucedió en este estudio, en que 6 de las gestantes a pesar de tener IP de la AUt superiores al percentil 95 no mostraron la muesca prediastólica, a la que en diversos estudios se le ha atribuido un valor predictivo de preeclampsia o restricción del crecimiento intrauterino.²⁴

A diferencia de nuestro estudio, en otro realizado en Cuba, donde se muestran los resultados del IP de las arterias uterinas de gestantes con riesgo de preeclampsia-eclampsia en la semana 22 y seguimiento en la semana 26, se utilizaron como valores de corte del IP, mayores que 1,²⁵ sin justificar dicho valor en correspondencia con los referidos en varios artículos revisados.^21,22,26

Por su parte, en este estudio como ocurre en los embarazos normales,^22,23 el IP promedio de las arterias uterinas de las embarazadas experimentó una disminución significativa de los valores con el incremento de la edad gestacional.

La disminución, aunque no significativa de los valores del IP de la arteria umbilical que según los autores consultados también decrece con la edad gestacional a partir de la semana 16, se atribuye al tamaño y/o al relativamente amplio rango de edad gestacional de esta muestra.

Los resultados de la evaluación del estado redox de las gestantes del estudio concuerdan con los de la evaluación del flujo útero-placentario y feto-placentario. A pesar de que la capacidad antioxidante del suero medida por el potencial reductor férrico del suero fue baja, la realidad pudiera ser otra si tenemos en cuenta que las concentraciones séricas de la vitamina C que contribuyen a los valores del FRP fueron altas y se asociaron de manera inversa y significativa con el flujo sanguíneo. Además con respecto al ácido úrico, se ha afirmado que conjuntamente con la albúmina contribuyen de manera importante a la capacidad antioxidante del suero.²⁷

Como era de esperar de acuerdo con el resultado anterior se encontró una dependencia de los diferentes parámetros de la variable IP de la arteria uterina y de los del estado de la vitamina C sérica. Es bien conocido que el ácido ascórbico o vitamina C es el antioxidante hidrosoluble que se encuentra en mayores cantidades en el plasma de la sangre humana.²⁸ Al respecto se ha afirmado que conjuntamente con la vitamina E protege a los lípidos contra daños peroxidativos, porque destruye las moléculas de superóxido y de otras formas reactivas del oxígeno, contribuyen a reducir el estrés oxidativo y a promover un mejor flujo sanguíneo, el suplemento de nutrientes y el crecimiento fetal.^29,30 En el caso de la vitamina C en específico se ha informado que mejora la vasodilatación de origen endotelial.²⁸

Por otra parte la elevada actividad de SODec total, los valores del índice SODec/CATs menores que la unidad y las bajas concentraciones de los productos de la lipoperoxidación medidos, contribuyeron a un buen estado reductor extracelular, lo cual se corresponde con un buen ambiente reductor intracelular si tenemos en cuenta que las concentraciones de GSH eritrocitario fueron altas, lo que implica un menor flujo de especies reactivas hacia el compartimiento extracelular y por consiguiente una buena función endotelial.^31,32

Está bien fundamentado el papel regulador de la bioactividad del óxido nítrico (NO) sobre los vasos sanguíneos y la placenta. El NO inhibe la activación plaquetaria, promueve la dilatación de la vasculatura en estas estructuras, y antagoniza la acción de los vasoconstrictores, disminuyendo de esta forma la resistencia vascular.^31,33,34 Los radicales libres reducen la bioactividad del NO por distintas vías. La principal es el radical anión superóxido, que da lugar al peroxinitrito, un potente prooxidante.³⁵

De los resultados, se concluye que el comportamiento de los biomarcadores del estado redox se corresponde con un adecuado estado antioxidante y con el estado del flujo útero-placentario, no obstante, a que solo las concentraciones de la vitamina C se asociaron con este.

 

Agradecimientos

Agradecemos a la MSc. Yeneisy Lanyau Domínguez y a la Téc. María Eugenia Quintero Alejo, del Instituto Nacional de Nutrición e Higiene de los Alimentos (INHA), por su contribución en la determinación de las concentraciones de la vitamina C.

 

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Recibido: 15 de agosto de 2013.
Aprobado: 30 de agosto de 2013.

 

 

Elio Felipe Cruz Manzano. Universidad de Ciencias Médicas de Granma. Filial de Ciencias Médicas "Dr. Efraín Benítez Popa". Carretera Central vía a Santiago de Cuba Km  3½. Bayamo. Granma, Cuba. CP. 85100. Correo electrónica: [e-mail]