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Introducción
El paludismo sigue siendo una de las enfermedades infecciosas más importantes y responsable de una alta carga de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Casi la mitad de la población mundial vive en regiones endémicas1 y en los países no endémicos el paludismo importado es una de las causas más comunes de fiebre en migrantes y viajeros procedentes de los trópicos, por lo que constituye un problema de salud pública global.2
La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que en 2019 hubo 229 millones de casos de paludismo en todo el mundo, la mayoría de ellos en embarazadas, ancianos y niños menores de cinco años, fundamentalmente en África subsahariana, donde se registra el mayor número de muertes. Pero también se ven afectados países de Asia, América Latina y en menor medida el Oriente Medio.1,3,4 Se calcula que murieron ese año 409 000 personas por dicha enfermedad.
La enfermedad en humanos es causada por varias especies del género Plasmodium: P. falciparum, P. vivax, P. ovale (P. ovale wallikeri y P. ovale curtisi), P. malariae y P. knowlesi. La infección por P. falciparum es la responsable de la mayoría de los casos complicados y también está asociada con un curso más grave de la enfermedad. Como tal, es la especie más estudiada en la literatura científica.1,3
El paludismo se reconoce clínicamente por un espectro de manifestaciones clínicas que van desde procesos asintomáticos, hasta cuadros graves con peligro de muerte; es así que se distinguen clásicamente dos formas clínicas: paludismo no complicado y paludismo complicado, este último asociado a una mayor mortalidad con estado de acidosis metabólica y falla multiorgánica responsable de lesiones localizadas en el cerebro, el pulmón y otros órganos.5
El paludismo no P. falciparum (PNF), es decir, el causado por P. vivax, P. ovale, P. malariae y P. knowlesi, está menos documentado en la literatura internacional, aunque se ha informado que es responsable de alrededor del 25 % de los casos con malaria importada en Europa.6,7P. vivax es la especie geográficamente más extendida, y representa el 6 % de los casos estimados globalmente.
P. malariae y P. ovale son relativamente comunes en muchas partes del África subsahariana y comprenden menos del 10 % de los aislamientos; P. knowlesi hasta ahora parece estar limitado al sudeste de Asia.8,9
Fuera del continente africano, donde la transmisión de la infección es generalmente baja y estacional, P. vivax comprende aproximadamente la mitad de los casos estimados con una prevalencia similar a la de P. falciparum.
El PNF ocasiona generalmente menor gravedad del cuadro clínico en comparación con la especie P. falciparum e internacionalmente se reporta una menor prevalencia y morbilidad, especialmente en los casos importados. Sin embargo, la globalización y el crecimiento actual de los movimientos migratorios han obligado a los países no endémicos a familiarizarse con estas enfermedades, cambiando la perspectiva de su “menor prevalencia”.
En general, no hay información suficiente sobre la prevalencia o dinámica de estas especies, especialmente en el contexto de esfuerzos recientes para reducir o eliminar la enfermedad.
En Cuba, el primer diagnóstico de certeza del paludismo le corresponde al notable malariólogo y epidemiológico cubano doctor Tomás Vicente Coronado (1856-1928).10 Después de varios años de encomiable labor, en 1967 se reportó en nuestro país el último caso autóctono de la enfermedad, y en el año 1973 la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y la OMS certificaron a Cuba como “país libre de malaria”, por lo que se presentaron desde entonces solamente casos importados, introducidos y algunos brotes de transmisión local.11,12 Con el fenómeno de intercambio creciente con países donde la enfermedad es endémica, se corre el riesgo de la reintroducción de la malaria en Cuba.
En los países en los cuales se ha logrado la eliminación de su transmisión, se hace necesario adoptar medidas para evitar su reaparición,13 mediante la Vigilancia y el Programa de Control Sanitario Internacional para identificar y evitar su reintroducción.
La OPS y la Oficina Regional de la OMS advierten a los estados miembros de la Región de las Américas sobre el riesgo de brotes y aumento de la transmisión del paludismo en las zonas endémicas y su posible reintroducción en áreas donde se había interrumpido la transmisión, como Colombia, Ecuador y Venezuela, en las cuales Cuba presta colaboración.
A pesar de estas medidas de vigilancia para tratar de impedir su reintroducción, en Cuba en los últimos 20 años se han ingresado en el Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí (IPK) más de 300 casos esporádicos de paludismo importado e introducido, producto del incremento de nuestro intercambio con países endémicos y fisuras en la vigilancia, tratamiento y seguimiento de los pacientes, lo cual constituye un evento de emergencia epidemiológica.14
El diagnóstico correcto y la identificación de especies sigue siendo crucial para reducir la morbilidad por la enfermedad, por lo que es de vital importancia encaminar estudios para hacer el diagnóstico diferencial entre las diferentes especies con vistas a obtener un mejor enfoque médico de los casos importados.
Numerosos estudios sobre paludismo importado en Cuba reflejan el mayor número de casos proveniente de Angola donde predomina la especie P. falciparum, lo que origina a veces no prestarles la suficiente atención a otras especies.
A pesar de que se destaca una mayor gravedad de la enfermedad producida por P. falciparum, en los últimos años, se ha descrito complicaciones en el curso del paludismo producido por otras especies, lo cual requiere una reorientación de la terapéutica, por cuanto la resistencia a la cloroquina de estas especies aún no es notable.
El objetivo principal del presente estudio es describir aspectos clínicos y epidemiológicos de interés para el manejo terapéutico, en un grupo de pacientes ingresados con diagnóstico de PNF importado en el IPK y determinar la relación existente entre la respuesta al tratamiento y otras variables.
Métodos
Se realizó un estudio transversal analítico en el IPK, de enero de 1997 a diciembre de 2017. El universo de estudio estuvo conformado por los 318 pacientes ingresados en el hospital de dicha institución con el diagnóstico de paludismo importado. Se estudiaron 89 pacientes con paludismo no falciparum importado confirmados por diagnóstico microscópico de gota gruesa coloreada con Giemsa, con historias clínicas con la información disponible sobre las variables contempladas en el estudio y seguimiento de los pacientes hasta 2 años después del alta epidemiológica.
Toda la información fue obtenida de las historias clínicas de las que se analizaron las variables siguientes: edad, sexo, nacionalidad, quimioprofilaxis realizada, país visitado, síntomas y signos clínicos, datos de laboratorio, especie diagnosticada, tratamiento administrado y evolución clínica. Se determinó la pauta de profilaxis y de tratamiento según los criterios de las guías publicadas y teniendo en cuenta los fármacos disponibles en Cuba, y la definición de paludismo complicado según los criterios de la OMS del año 2003. Fue definida la respuesta demorada al tratamiento, cuando la gota gruesa realizada al paciente demoraba más de siete días en resultar negativa.
Los datos fueron procesados empleando el programa SPSS versión 15.0 y analizados mediante el método de estadística descriptiva, indicando los valores cualitativos en tablas de porcentajes y medias para los cuantitativos.
Para estimar la relación existente entre la presencia de respuesta demorada al tratamiento con otras variables independientes (presencia de complicaciones o signos de peligro, estado inmunitario de los pacientes, antecedentes de paludismo y uso de quimioprofilaxis), se utilizaron tablas de contingencia para determinar la razón de prevalencia (RP) y se empleó el estadígrafo Chi cuadrado de Pearson con un intervalo de confianza del 95 % y un valor de p < 0,05.
Toda la información utilizada en el estudio, se conservó bajo los principios de máxima confiabilidad y fue usada únicamente con fines científicos. En ningún caso se reflejó la identidad de las personas.
Resultados
Durante el periodo de estudio ingresaron en el IPK 318 pacientes con paludismo importado. De ellos 89 (27,9 %) tenían paludismo por especies no falciparum. Cincuenta y cuatro pertenecían al sexo masculino (60,7 %), con una edad promedio de 37,2 años y más del 70 % al grupo de menores de 50 años de edad.
Treinta y nueve pacientes (43,8 %) eran nativos de áreas endémicas con residencia temporal en Cuba por motivos de estudios y que habían viajado de vacaciones a sus países de origen; otros llegaron a Cuba de visita, por lo que son supuestamente pacientes semiinmunes para esta enfermedad, mientras que el resto, todos cubanos, pudieran considerarse no inmunes.
El 55,1 % de los pacientes provenía de la región de las América y el 44,9 % de África subsahariana (Tabla 1). La especie más frecuente fue P. vivax.
Tabla 1 Lugar de procedencia en la adquisición de la infección y especie de Plasmodium identificada
| Región de procedencia | Total n (%) | |||
|---|---|---|---|---|
| América: Colombia, Costa Rica, Venezuela, Honduras, Nicaragua, Guatemala, Ecuador, Guyana Inglesa y Francesa | 48 | 0 | 1 | 49 (55,1) |
| África: Angola, Guinea Ecuatorial, Ghana, Etiopía, Mali, Zambia, Sao tomé y Príncipe, Gambia, Mozambique, Benin, Costa de Marfil, Nigeria | 28 | 9 | 3 | 40 (44,9) |
| Total | 76 (85,4) | 9 (10,1) | 4 (4,5) | 89 (100) |
La parasitemia en general podemos considerarla baja, pues el 100 % de los pacientes tenía menos de 50 000 parásitos/mm3.
Entre las manifestaciones clínicas en el momento del ingreso, predominó la forma clínica clásica en 73 casos (82,1 %), caracterizada por fiebre elevada (habitualmente superior a 39 °C), acompañada de escalofríos, cefalea y otros síntomas. El 21,3 % (19 pacientes) presentó al menos algún indicador de paludismo grave.
La respuesta al tratamiento antipalúdico con esquema a base de cloroquina (25 mg base/kg peso repartida en 3 días) y primaquina (3 mg/kg peso total repartida en 14 días) fue exitoso en todos los pacientes, con recuperación total y sin recaídas después de un seguimiento de 2 años. Sin embargo, 21 (23,6 %) pacientes demoraron más de siete días en negativizar la gota gruesa y fueron considerados como respuesta demorada (Tabla 2). La respuesta normal tuvo una media de 4,9 y moda de 4 días, respectivamente.
Tabla 2 Respuesta al tratamiento antipalúdico de los casos ingresados con paludismo no falciparum importado. IPK, enero-1997 a diciembre-2017
| Respuesta al tratamiento | N.o (%) | |
|---|---|---|
| Respuesta adecuada | Buena (≤ 7 días) | 68 (76,4) |
| Demorada (> 7-≤ 10 días) | 21 (23,6) | |
| Respuesta mala | 0 (0,0) | |
| Total | 89 (100) | |
| Media: 4,9 días | Moda: 4 días | |
Al relacionar la respuesta demorada al tratamiento antipalúdico (RDTA) con el supuesto estado no inmune de los pacientes y la presencia de complicaciones, se obtuvo resultados significativos con RP 3,2 (IC 95 %; 1,05-9,7) (p ≤ 0,03) y RP 3,18 (IC 95 %; 1,07-9,5) (p ≤ 0,03), respectivamente. Sin embargo, la relación entre RDTA con no tener antecedentes de paludismo no fue significativa (IC 95 %; 0,76-6,21) (p ≤ 0,14), a pesar de una razón de prevalencia de 2,1.
Por otro lado, no se estableció relación estadísticamente significativa entre la RDTA y la presencia de signos de alarma o peligro, y la no realización de quimioprofilaxis: RP 0,80 (IC 95 %; 0,25-2,5) (p ≤ 0,70) y RP 0,33 (IC 95 %; 0,1-1,1) (p ≤ 0,06) (Tabla 3).
Tabla 3 Relación de la respuesta al tratamiento con otras variables. IPK, enero-1997 a diciembre-2017
| Variables | Respuesta al tratamiento | Análisis estadístico | |||
|---|---|---|---|---|---|
|
Demorada n = 21(%) |
Buena n = 68 (%) |
RP | IC 90 % | p | |
| Supuesto estado inmune del paciente | |||||
|
No inmune Semiinmune |
16 (76,2) 5 (23,8) |
34 (50,0) 34 (50,0) |
3,2 | 1,05-9,7 | 0,03 |
| Presencia de complicaciones | |||||
|
Sí No |
8 (38,1) 13 (61,9) |
11 (16,2) 57 (83,8) |
3,18 | 1,07-9,5 | 0,03 |
| Antecedentes de paludismo | |||||
|
No Sí |
8 (38,1) 13 (61,9) |
15 (22,1) 53 (77,9) |
2,1 | 0,76-6,21 | 0,14 |
| Uso de quimioprofilaxis | |||||
|
No Sí |
15 (71,4) 6 (28,6) |
60 (88,2) 8 (11,8) |
0,33 | 0,10-1,10 | 0,06 |
| Presencia de signos de peligro | |||||
|
Sí No |
5 (23,8 16 (76,2) |
19 (27,9) 49 (72,1) |
0,80 | 0,25-2,5 | 0,70 |
Discusión
Todos los años se reportan casos importados e inclusive introducidos en Cuba, debido a las personas que viajan desde áreas endémicas, lo cual representa un riesgo para el país. En los estudios realizados en Cuba ha predominado el sexo masculino en los trabajadores que provienen de áreas endémicas como se expone en los estudios realizados en Villa Clara, Santiago de Cuba y La Habana12,14,15 al igual que en otros países.16,17
La susceptibilidad al paludismo es universal, sin diferencias con respecto al sexo. Sin embargo, algunos autores han descrito series en las que la distribución era similar entre ambos sexos o incluso de clara preponderancia en mujeres.15
En regiones endémicas con alta transmisibilidad, concurren factores que modifican los datos de morbilidad y mortalidad. Así, según los datos de la OMS, la carga de la enfermedad se está reduciendo notablemente en muchos lugares, a pesar de que el número total de fallecimientos por paludismo es ligeramente mayor en la población de varones menores de 15 años.18 A partir de esta edad, la mortalidad por esta enfermedad es mayor en las mujeres.1 Sin embargo, los resultados obtenidos en cuanto a los grupos etarios dependerán del diseño del estudio, aunque predominan las edades de mayor actividad social como se muestra en el presente estudio.12,14,15,16
En el presente trabajo, se explican la proveniencia de los pacientes, por el hecho de que la mayoría de los pacientes provenientes de Sudamérica eran estudiantes universitarios nacidos en países endémicos con residencia temporal en Cuba, otros que llegaron a Cuba por motivos personales y una parte importante de cubanos en plena edad laboral que viajaron a zonas endémicas, como colaboradores o internacionalistas. Así, lo han demostrado otros estudios en que se han descrito las características de los pacientes con paludismo importado.18
Desde 1988, los Dres. Peña E. y Rodríguez F.19 reportaron la tendencia peligrosamente creciente de los casos de paludismo importado en Cuba, pues de un promedio de 17 casos anuales observado en el quinquenio 1970-1974, se elevó a 379 casos en el quinquenio 1980-1984. En los últimos 19 años, se han ingresados en el IPK, más de 360 casos de paludismo, con un promedio de 18 casos por año.
Aproximadamente más del 95 % de los casos de paludismo importado en el mundo provienen de África, Sudeste asiático y Sudamérica,16,17,20,21 donde P. falciparum es el responsable de más del 80 % de los casos.21 Otras especies en menor proporción se pueden encontrar en los casos de paludismo importados: P. vivax (11,8 %), P. ovale y P. malariae (6,4 %), respectivamente,16,17,20,22,23 en dependencia de los diseños de estudios realizados.3,17
En los países europeos, el PNF importado ha sido reportado ser responsable de alrededor del 25 % de los casos.17
Algunos estudios indican que el número de pacientes infectados con las especies P. ovale y P. malariae y a menudo mixtos, se incrementa anualmente, pero continúa siendo P. falciparum la especie mayormente importada originada fundamentalmente del África subsahariana y el Sudeste asiático,16,24,25 por lo que parece existir una emergencia de la diversidad de especies.
Esta enfermedad puede cursar sin síntomas en dependencia del estado inmune de los pacientes, pero rara vez en pacientes catalogados no inmunes, por lo que la sintomatología en el momento de solicitar atención suele ser variable e inespecífica, tal y como se describe en los textos médicos, y corroborado en el presente estudio donde el cuadro estuvo caracterizado por fiebre, cefalea y escalofrío como síntomas principales.1,21,23
Ciertos factores como la edad, etnia y el conteo de parásitos pueden predecir la posibilidad de un evento grave, aunque algunos pacientes que se pudieran catalogar como semiinmunes pueden sufrir un rápido deterioro clínico. Es así como la gravedad clínica expresada por la presencia de complicaciones o signos de alarma está relacionada, como han expresado otros estudios, con la hiperparasitemia, el estado inmune de los pacientes y la especie del parásito.5 Aunque esta última afirmación hace ya varios años no es correcta, pues se sabe que el paludismo grave se debe con más frecuencia a P. falciparum, pero también P. vivax y P. knowlesi producen formas graves y letales.
Todos los pacientes fueron tratados mediante el protocolo establecido en la institución para el tratamiento radical curativo del paludismo, principalmente la combinación de esquizonticidas hemáticos (cloroquina) y completando con primaquina como esquizonticida tisular/gametocida. La respuesta terapéutica fue excelente con la negativización de la gota gruesa, y sin tener que experimentar recaídas.
La mayoría de los estudios reportan una adecuada respuesta a las combinaciones a base de cloroquina, debido a la alta sensibilidad de P. malariae y P. ovale a esta y otros antipalúdicos comunes.21,24 Llama la atención que 21 (23,6 %) pacientes demoraron más de siete días en alcanzar la negatividad de la gota gruesa, lo que se consideró como respuesta demorada.
Tratando de buscar variables o factores que pudieran influir en este último fenómeno, relacionamos la presencia de respuesta demorada al tratamiento antipalúdico con los antecedentes de haber padecido malaria, la realización de quimioprofilaxis, la presencia de signos de alarma o complicaciones, y el supuesto estado inmune de los pacientes (Tabla 3).
Hubo significación estadística con razones de prevalencia mayores de 1, entre el supuesto estado no inmune del paciente y la presencia de complicaciones con la respuesta demorada al tratamiento; todas relacionadas con la supuesta inmunidad o resistencia adquirida por el paciente frente a la exposición al parásito, pues más de la mitad de los pacientes del estudio pudieran considerarse no inmunes. Esto presume una seguridad del 95 % de que la asociación que estamos estudiando no sea por el azar, por lo que no es necesario suspender la medicación y esperar la favorable respuesta.
No existió relación de la respuesta demorada con la presencia de signos de peligro, antecedentes de haber padecido de paludismo o el uso del tratamiento quimioprofiláctico. Estos resultados sí pudieran estar influidos por el azar, según la significación estadística.
Un análisis particular merece el antecedente de haber padecido la enfermedad con anterioridad, ya que muchos estudios reflejan su importancia para evitar formas graves y complicadas de paludismo. Por ello, a pesar de su no significación estadística, el hecho de que la RP sea 2,1 le proporciona relevancia clínica a la hora de tomar la decisión de suspender o continuar el tratamiento.21,23
Conclusiones
El PNF es una importante causa de paludismo importado en pacientes provenientes de áreas endémicas, fundamentalmente de países del continente americano. Se caracteriza por parasitemias bajas, un cuadro clínico fundamentalmente caracterizado por fiebre, escalofríos, cefaleas y evolución hacia cuadros no complicados. Debido a la sensibilidad, es la cloroquina el medicamento de elección para su tratamiento, y la repuesta demorada no justifica su suspensión o variación.
