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Introducción
La asociación entre la trombosis vascular y el cáncer es bien conocida desde el año 1865 cuando Trousseau informó la existencia de la tromboflebitis migratoria en pacientes con neoplasias malignas.1,2,3 Los procesos trombóticos son una alteración recurrente en los enfermos de cáncer, con una incidencia de13 de cada 1000 y hasta de 58 por cada 1000 en grupos de alto riesgo, 4) como es el caso de las hemopatías malignas. Constituyen la segunda causa de muerte más común en esta población .5,6
Alrededor del 20 % de los enfermos que cursan con tromboembolismo venosos se encuentran afectados por cáncer (7 y de forma paradójica, hasta el 10 % de los pacientes con esta entidad de causa no conocida son diagnosticados con cáncer en el plazo de un año.8 La trombosis asociada al cáncer (CAT) puede presentarse como una enfermedad tromboembólica venosa representada en la clínica por la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP) o puede presentarse como una enfermedad tromboembólica arterial.9
El vínculo entre la CAT y las hemopatías malignas suele ser con frecuencia subestimado y se encuentra a la sombra de las complicaciones hemorrágicas; 10 sin embargo su incidencia es la misma que en los tumores sólidos e incluso pueden ser la forma de presentación de una leucemia aguda.11) El diagnóstico temprano, así como la elección del tratamiento anticoagulante en estos enfermos constituye un reto para los médicos intensivistas por su asociación con el aumento de la mortalidad en la unidad de cuidados intensivos (UCI).10,11
Dentro de los factores de riesgo asociados al desarrollo de la CAT en los pacientes con hemopatías malignas se encuentran los relacionados al enfermo: el sexo, la edad, las comorbilidades como la diabetes mellitus, un índice de masa corporal alto, una puntuación alta en la escala del grupo de cooperación oncológico del este, (ECOG, del inglés Eastern Cooperative Oncology Group) que se utiliza para la evaluar el estado funcional en estos individuos con el efecto de la quimioterapias, determinar el tratamiento, así como el pronóstico adecuado y que consiste en 6 niveles de funcionalidad que van desde el funcionamiento normal (ECOG = 0) hasta la muerte (ECOG = 5).11
Otros factores de riesgo incluyen los antecedentes de tromboembolismo venoso, la inflamación, el tipo de neoplasia hematológica y los factores relacionados al tratamiento. 11,12
En el paciente grave y en estado crítico se agregan otros factores que contribuyen a la alta incidencia de la CAT, 13) como lo son: el empleo de sedantes y relajantes musculares; la ventilación mecánica con presión positiva, que genera presiones intratorácicas altas que disminuyen el gasto cardíaco y el retorno venoso, lo que modifica los flujos en las extremidades inferiores pues, a pesar de haber un sistema de valvas, se carece de mecanismos de autorregulación del flujo sanguíneo; la sepsis; los estados de hipoperfusión o choque y la presencia del catéter venoso central (CVC).13,14
La inserción del CVC es un procedimiento invasivo, realizado de rutina en estos pacientes para recibir el tratamiento y puede causar complicaciones tempranas como las hemorragias, las arritmias cardiacas y los embolismos gaseosos; y complicaciones tardías como la infección, la trombosis de miembros superiores y el mal funcionamiento de la vía.15
El objetivo del presente trabajo fue analizar los aspectos generales de las alteraciones tromboembólicas en pacientes graves con hemopatías malignas que son admitidos en la UCI.
Métodos
Se realizó una revisión de la literatura de los últimos 10 años, en idioma español e inglés. Se utilizaron los motores de búsqueda SciELO y Pubmed. Se emplearon los descriptores MeSH por sus siglas en inglés, (medical subjec theadings) y DeCS (descriptor de ciencias de la salud).
Análisis y síntesis de la información
Se estima que la incidencia de la CAT para los pacientes con leucemias agudas se encuentra entre un 4-10 % durante los primeros 6 meses del diagnóstico durante la fase de inducción y puede llegar hasta 11% en el caso de la leucemia mieloide aguda promielocitica.16 En las leucemias crónicas este porcentaje disminuye a entre 1,5 - 3 %. En los síndromes linfoproliferativos, la incidencia de trombosis, arterial o venosa, es variable; pues depende en gran medida de si este es agresivo o indolente con una incidencia de 4,2 % en los linfomas de alto grado y de 1,4 % en los de bajo grado.16 De forma similar ocurre con otras hemopatías malignas como el mieloma múltiple (MM), cuyo riesgo estimado aumenta desde un 5 % hasta un 12 %, cuando se utilizan esquemas que combinan esteroides con inmunomoduladores como la talidomida y la lenalidomida.16,17
Las células tumorales producen determinados factores biológicos que están implicados en el mecanismo directo de la trombosis como son los factores procoagulantes como: el factor tisular (FT), el procoagulante del cáncer (PC), las micropartículas, las moléculas de adhesión y las citocinas. 18) El PC es una proteasa que activa directamente el factor X, con independencia del factor VII. Las citocinas inflamatorias y factores proangiogénicos secretados por las células tumorales, como el factor de crecimiento del endotelio vascular y el factor de crecimiento básico de fibroblastos, activan e inducen la expresión de un fenotipo procoagulante por las células endoteliales y monocitos normales. La expresión de moléculas de adhesión entre ellas la P-selectina y E-selectina facilita la invasión y metástasis de las células tumorales.18,19,20
Para la valoración del riesgo de desarrollo de la CAT en las neoplasias hematológicas la Organización Mundial de la Salud (OMS) desarrolló un índice pronostico internacional de trombocitopenia esencial, IPSET (del inglés, International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia) (21) que incluyen los factores de riesgo: edad mayor de 60 años (1 punto), factores de riesgo cardiovascular (1 punto), trombosis previa (2 puntos) y la presencia de la mutación JAK2V617F (2 puntos); para establecer las categorías de riesgo bajo para pacientes que tienen entre 0 y 1 punto; riesgo intermedio, total de 2 puntos y riesgo alto, 3 puntos o más.22
En los pacientes con MM se describe también una escala de riesgo, propuesta por el Grupo de Trabajo Internacional de Mieloma, (en inglés, International Myeloma Working Group IMWG).23 En esta los factores de riesgo se agrupan en categorías: los factores individuales, los relacionados con el MM y los relacionados con la terapia utilizada.
Otros factores de riesgo que se han descrito como favorecedores del desarrollo de la CAT asociada a los pacientes oncohematológicos están la obesidad, la sepsis, la inmovilidad, la diabetes mellitus, el hipercolesterolemia, el uso de medicamentos trombogénicos y la actividad tumoral. 24,25,26
La obesidad incrementa la activación plaquetaria, la concentración y la actividad de los factores plasmáticos de la coagulación; y deteriora la fibrinólisis, por la disminución de la producción del inhibidor tisular del plasminógeno (PAI-1). Además, la inflamación sistémica, la disfunción endotelial, los trastornos en el metabolismo de los lípidos y la glucosa y la resistencia a la insulina, se describen también en la patogenia del estado protrombótico en obesos. 27
Por su parte, la diabetes mellitus, produce un estado protrombótico por alteraciones en los factores de coagulación, del sistema fibrinolítico y de las plaquetas; la disfunción endotelial es común en esta enfermedad, el estrés oxidativo disminuye la formación de óxido nítrico y con ello su capacidad antitrombótica y vasodilatadora. Varios estudios proponen, además, hiperactividad plaquetaria por una pérdida de la inhibición plaquetaria mediada por la insulina. Estudios epidemiológicos prospectivos demuestran una fuerte y progresiva relación entre el colesterol total y el colesterol LDL-C con la morbilidad y mortalidad por trombosis. (28,29
La inmunosupresión que distingue a los pacientes con hemopatías malignas los hace más susceptibles al desarrollo de respuesta inflamatoria sistémica secundaria a infecciones que aumenta en riesgo de la CAT. (30) El shock séptico es la causa más común de admisión de estos enfermos a la UCI y los neutrófilos son primordiales. La generación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET), que son estructuras en forma de manto, compuestas de filamentos de ADN recubiertos con histonas y gránulos que en estado fisiológico protegen al huésped de microorganismos patógenos. (31) Una formación descontrolada de NET, como sucede en este tipo de neoplasias, promueve la vasoclusión y una mayor interacción de las plaquetas, eritrocitos, micro partículas, factor de Von Willebrand y FT. (31,32
Otros factores que se observan en los pacientes con hemopatías malignas que aumentan el riesgo de trombosis son: la deshidratación, la desnutrición, las transfusiones, la cirugía y el reposo prolongado. 32) El estasis venoso que acompaña a la inmovilidad en los pacientes que son admitidos en la UCI constituye uno de los tres elementos propuestos por Virchow como precipitante. (33
El tratamiento antineoplásico se asocia con una alta incidencia de la CAT en los pacientes con hemopatías malignas. Aquí se incluyen la quimioterapia, la radioterapia, la terapia hormonal y los agentes antiangiogénicos solos o en combinación, ya que inducen un estado protrombótico y antifibrinolítico a través de múltiples mecanismos. Las herramientas para estratificar el riesgo de trombosis pueden contribuir a reducir el número de medicamentos utilizados e individualizar la terapia. (34,35
Las CAT asociadas al uso del CVC en la UCI se observan con una elevada frecuencia, y en orden de localización se describe la trombosis en la vena yugular interna como la más frecuente, seguida por la trombosis de la vena braquial, la vena axilar y la vena subclavia. (36) Estas suelen detectarse posterior a las 4-8 semanas desde el momento de la colocación del catéter. Un porcentaje elevado de pacientes no manifiestan síntomas, y muchas veces se encuentran de forma incidental en pruebas radiológicas realizadas por razones diferentes; sin embargo, cuando ocurren los síntomas, aparecen con una clínica que va desde la existencia de edema, eritema y dolor en la zona ipsilateral de la inserción, hasta eventos más graves con síntomas respiratorios y hemodinámicos como el tromboembolismo pulmonar. (37
En los pacientes con hemopatías malignas que son admitidos en la UCI debe existir una estricta vigilancia en cuanto al desarrollo de la CAT por CVC con el fin de evitar la muerte temprana de estos enfermos. Las guías de práctica clínica actuales para el manejo de la trombosis asociada al cáncer recomiendan la evaluación sistemática y pormenorizada del riesgo de hemorragia antes de prescribir anticoagulantes en esta frágil población de pacientes; sin embargo, no existe una definición clara y consensuada de los pacientes con alto riesgo de hemorragia. 38,39
La evaluación cuidadosa de cada perfil individual es un reto, ya que numerosos factores influyen en el riesgo global de hemorragia. No obstante, se ha demostrado en varios estudios que el tratamiento anticoagulante en pacientes con cáncer mejora su supervivencia. 37) Las heparinas frenan el crecimiento tumoral y la metástasis, al inhibir los factores de crecimiento tumoral, suprimir la formación de vasos linfáticos, revertir la resistencia a múltiples fármacos e interferir con la adherencia de las células cancerosas al endotelio vascular. (39
Una vez que el paciente presenta criterio de traslado hacia la terapia intensiva, se adicionan otros factores de riesgo para la muerte temprana, como lo son los tratarnos trombóticos, el conocimiento para su detección y prevención de estas complicaciones son de vital importancia para los médicos intensivistas que laboren con pacientes diagnosticados de enfermedades oncohematológicas.
