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Introducción
El cinc (Zn), el hierro (Fe) y el cobre (Cu) son micronutrientes esenciales para el hombre y sus deficiencias provocan efectos adversos para la salud. Las mujeres en edad reproductiva constituyen un grupo de la población en riesgo de padecer deficiencias de micronutrientes. Es determinante para la salud del recién nacido y para el curso de su vida garantizar un ambiente nutricional óptimo durante la etapa crítica de la embriogénesis y del desarrollo fetal.1,2,3) El trastorno nutricional más común y extendido en el planeta es la deficiencia de Fe, especialmente en niños y mujeres, en países en desarrollo y desarrollados,4) y provoca anemia.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera la presencia de anemia cuando la Hb es menor de 120 g/L. Se ha estimado que aproximadamente la mitad de los casos de anemia son causados por la deficiencia de Fe. Dos mil millones de personas (> 30 %) de la población mundial padecen anemia ferropénica.2,5,6) Entre las metas mundiales de nutrición para el año 2025 (metas globales 2025) para mejorar la nutrición materna, del lactante y del niño pequeño se ha planteado reducir en un 50 % la anemia ferropénica en mujeres en edad reproductiva.
En Cuba la anemia continúa siendo el principal problema de deficiencia nutricional específica conocido.2) Existe escasa información de estudios nacionales sobre el estado nutricional del Zn en mujeres en edad reproductiva.
Los expertos consideran que la deficiencia de Zn es un problema global que contribuye notablemente a la morbilidad y mortalidad y es un factor predisponente para el desarrollo de diversos tipos de infecciones, particularmente en países pobres y en vías de desarrollo.7,8) La prevalencia global de deficiencia de ingestión de Zn se ha estimado en un 17 %, con las mayores cifras de prevalencias concentradas en Asia y África subsahariana.4,7) Las funciones primarias del Zn se han clasificado en tres grupos: catalítica, estructural y reguladora.1
Hasta el año 2015 solo cuatro países de América Latina y el Caribe tenían disponibles datos bioquímicos de deficiencia de Zn en grupos vulnerables: México, Colombia, Ecuador y Guatemala. Los grupos de la población con las mayores cifras de prevalencia de deficiencia de Zn sérico eran los niños menores de 6 años y las mujeres de 12 a 49 años de edad. En la región del Caribe los países con mayor riesgo de deficiencia estimada de Zn eran Haití y San Vicente y las Granadinas.8
Los expertos no consideran la deficiencia de Cu como un problema de salud pública.3,4) El Cu, al igual que el Zn, actúa como centro catalítico de diversas enzimas y está relacionado con el metabolismo del hierro.3) Al no existir biomarcadores sensibles y específicos que permitan determinar deficiencias leves y moderadas se plantea que las deficiencias estimadas de Zn y Cu pudieran subvalorar su magnitud real.3,9) La disminución del Zn sérico suele acompañarse de elevación de la concentración de Cu en el curso de procesos inflamatorios.10
Para alcanzar las metas globales 2025 mediante la implementación de programas de intervención y su control es de gran interés para la salud pública contar con los datos del estado de los micronutrientes a nivel poblacional. Por lo que el objetivo del presente estudio es identificar deficiencia de cinc y cobre sérico en mujeres de edad reproductiva y según factores relacionados, como la anemia, inflamación, exceso de peso y adiposidad abdominal.
Métodos
Diseño y participantes
Se realizó un estudio observacional en febrero de 2014. Mediante muestreo no probabilístico fueron seleccionadas mujeres aparentemente sanas de 18 a 40 años de edad que vivían en la localidad de Santa Fe, del Municipio Playa de la provincia La Habana, Cuba. La localidad de Santa Fe se eligió a partir de un criterio práctico de factibilidad relacionado con su cercanía geográfica a la Escuela Latinoamericana de Medicina.
Intencionalmente se eligieron cuatro zonas con diferencias marcadas dentro de la localidad, para lo que se tuvieron en cuenta el estado constructivo del fondo habitacional y las condiciones higiénico-sanitarias. En cada una de las zonas se seleccionaron al azar dos consultorios del médico de la familia y en ellos se citaron a todas las mujeres que cumplían los criterios de edad; que fueron obtenidos a partir de la base de datos del Programa de Detección Precoz de Cáncer Cérvico Uterino del Policlínico 5 de septiembre que atiende a esta población. Una vez aplicados los criterios de exclusión la muestra final estuvo conformada por 104 mujeres.
Criterios de inclusión y exclusión
Mujeres de 18 a 40 años de edad que habitaban en las zonas seleccionadas dentro de la localidad de Santa Fe. Se excluyeron a las mujeres embarazadas, lactando, con presencia de enfermedades conocidas que afectan el metabolismo de los minerales, deformaciones físicas, consumo de suplementos minerales y medicamentos que interfieren el metabolismo del Zn y del Cu.
Variables del estudio
El siguiente cuadro resume las variables estudiadas, así como su categorización.
Procedimientos
Bioquímicos: determinación de las concentraciones séricas de Zn y Cu para evaluar su estado nutricional, la Hb en sangre total para evaluar la anemia, la ferritina sérica para evaluar la deficiencia de hierro y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-hs) y alfa-1 glicoproteína ácida (AGP) en suero para la inflamación. Las determinaciones se realizaron por personal entrenado en los Laboratorios de Anemia Nutricional y de Contaminantes Metálicos del Instituto Nacional de Higiene, Epidemiología y Microbiología (Inhem). Se usaron materiales de referencia para el control de la calidad. Los equipos estaban calibrados y certificados.
La extracción de sangre se hizo a las pacientes en ayuno por punción de la vena antecubital previa desinfección del área, se extrajeron 6 mL de sangre, y fue realizado por personal autorizado y entrenado que siguieron las recomendaciones para el procesamiento de minerales en materiales biológicos para evitar la contaminación.1 El mismo día de la extracción de sangre se tomó 1 mL de sangre total con anticoagulante para medir Hb y los 5 mL restantes se usaron para la obtención de suero, por centrifugación a 14 000 rpm durante 5 minutos. El suero se almacenó a -40 oC hasta su ulterior análisis.
El Zn y el Cu se determinaron por espectrofotometría de absorción atómica en un espectrofotómetro Shimadzu AA-6800 (Japón), basado en el método de determinación directa propuesto por C. Smith y otros,17) desarrollado y optimizado en el Laboratorio de Contaminantes Metálicos del Inhem.
Se ajustaron los parámetros instrumentales para la determinación de Zn y Cu, respectivamente: lámparas de cátodo hueco, longitud de onda 213,9 nm y 324,8 nm, flujo de aire acetileno 2,0 L/min y 1,8 L/min, ancho de banda 0,5 nm para ambos minerales, corriente a la lámpara: 8 mA y 6 mA y corrección de fondo con lámpara de Deuterio. Para la calibración se prepararon en cada determinación soluciones estándar de trabajo de calidad analítica (Merck, Alemania), mediante dilución apropiada de las soluciones madres de los minerales.
Todos los materiales empleados en el análisis de los minerales fueron tratados de acuerdo a las recomendaciones para prevenir la contaminación.1) La Hb se determinó con un analizador hematológico ABX Micros 60 (Horiba, France). La ferritina y los biomarcadores de inflamación se determinaron por enzimoinmunoanálisis de adsorción. (ELISA por sus siglas en inglés), con kit de reactivos Cloud-Clone Corpt (USCN LifeScience Inc., USA).
Antropométricos: el estado nutricional se evaluó por medidas de peso, talla y circunferencia mínima de la cintura de acuerdo al protocolo estandarizado del programa Biológico Internacional.14 Se calculó el índice de masa corporal (IMC) por la fórmula de Quetelet (Cuadro).15
Recolección de datos y análisis
Se confeccionó una base de datos con los indicadores de todas las variables estudiadas. Se usó el paquete estadístico SPSS 20.0. Se calcularon la media y desviación estándar (DS) de los indicadores bioquímicos con distribución normal. A la PCR y AGP se les realizó transformación logarítmica y se calculó la media geométrica. A la ferritina se le realizó distribución de frecuencia en percentiles 25, 50 y 75, sus valores se ajustaron para la inflamación, para lo cual se usaron los factores de Thurnham para el incremento de CRP (0,77) y AGP (0,75).18
Se consideró la presencia de inflamación cuando al menos uno de los biomarcadores (PCR y AGP) estaba elevado. El sobrepeso y la obesidad se agruparon como exceso de peso corporal para el análisis de los resultados antropométricos. El riesgo incrementado y el riesgo muy incrementado de enfermedad cardiovascular de acuerdo a las medidas de circunferencia mínima de la cintura, se agruparon como adiposidad central.16
Se calcularon las prevalencias de deficiencias de Zn, Cu, anemia, disminución de las reservas de hierro, inflamación, exceso de peso y adiposidad central. Se evaluó la deficiencia de Zn como problema de salud pública de acuerdo a los criterios de la OMS.1) Se evaluó el índice Cu/Zn de acuerdo al punto de corte seleccionado12) y se realizó análisis de correlación de Pearson para el Zn y el Cu.
Aspectos éticos
Se obtuvo consentimiento informado de cada participante. El estudio se adhirió a los principios de la Declaración de Helsinki.19
Resultados
La media de edad de las mujeres participantes en el estudio fue de 30,0 (6,2) años, de ellas 5 eran adolescentes. De los tres micronutrientes evaluados en el grupo de mujeres de edad reproductiva predominó la deficiencia de las reservas de Fe (estimada por ferritina) con 66,3 % de prevalencia (67/102) seguida de la deficiencia de Zn en un 36,2 % (34/94) y Cu en un 19,1 % (18/94).
La ferritina sérica no se realizó a dos mujeres por insuficiente volumen de suero. Las determinaciones séricas de Zn y Cu no se realizaron a la totalidad de la muestra por causas aleatorias: 6 por hemólisis del suero, 2 por insuficiente volumen de suero para realizar las diluciones y 2 porque las mujeres abandonaron el estudio, una de ellas por creencias religiosas, se desconoce la causa del otro abandono.
Se calculó el índice Cu/Zn a 92 mujeres, de ellas el 77,0 % (70/92) tenían valores por encima del punto de corte. Entre el Zn y el Cu existe correlación negativa (r = -0,029). La Hb se midió a 102 mujeres ya que dos muestras se coagularon. La prevalencia de anemia evaluada por Hb fue del 23,5 % (24/102); ligera del 20,2 % (21/102) y moderada del 2,9 % (3/102). De las mujeres con anemia, el 95,6 % (22/23) tenían deficiencia de hierro. La prevalencia de inflamación, evaluada por PCR y AGP, fue del 8,8 % (9/102) y del 13,0 % (13/102), respectivamente.
Al recalcular la prevalencia de deficiencia de Zn excluyendo los casos con inflamación aguda (PCR elevado) y con inflamación crónica (AGP alta) se obtuvo en ambos casos que el 34,1 % (30/88) de la muestra se mantiene con deficiencia de Zn sérico. El análisis para el Cu demuestra una mínima reducción en la prevalencia de la deficiencia del mineral, de forma similar al Zn al excluir los casos con inflamación: 17, 8 % (16/90).
La evaluación del estado nutricional por el IMC no fue realizado a 2 mujeres porque no dieron su consentimiento para que les realizaran las mediciones necesarias. Del total de mujeres evaluadas, el 52,9 % (54/102) tenía exceso de peso, el 44,1 % (45/102) eran normopeso, el 2,9 % (3/102) tenían malnutrición energética crónica (2/102), de ellas una era adolescente. A 97 mujeres se les midió la circunferencia mínima de la cintura (CC). La prevalencia de adiposidad central fue del 62 % (60/97).
En la tabla se recogen los valores de los estadígrafos descriptivos de todas las variables estudiadas. Los valores medios de Zn y Cu, el índice Cu/Zn, la Hb y el exceso de peso se encuentran por encima del punto de corte.
Tabla- Indicadores bioquímicos y antropométricos para evaluar las deficiencias de Zn y Cu, anemia, deficiencia de las reservas de hierro, inflamación y el estado nutricional de las mujeres en edad reproductiva, La Habana, 2014
*ajustada a la inflamación. Hb: hemoglobina. PCR: proteína C reactiva. AGP: alfa 1 glicoproteína ácida. IMC: Índice de masa corporal. CC: circunferencia mínima de la cintura.
En la figura se muestran las prevalencias de anemia, deficiencia de hierro, inflamación, exceso de peso y adiposidad central para las mujeres con deficiencia y sin deficiencia de Zn y Cu. Apenas existe diferencia entre las mujeres con y sin deficiencia de Zn para todas las variables independientes incluidas en el estudio. La adiposidad abdominal es aproximadamente 1,5 veces más prevalente en mujeres con deficiencia de Cu que en las no deficientes para el mineral.
Discusión
La prevalencia de mujeres con Zn sérico disminuido sugiere que existe riesgo elevado de deficiencia del mineral en el grupo. Cuba, como el resto de los países del Caribe y la mayoría de los países de América Latina, no posee datos bioquímicos nacionales de prevalencia de deficiencia de Zn en mujeres de edad reproductiva ni en otro grupo vulnerable (niños pequeños, embarazadas y mujeres lactando y ancianos). Se han reportado previamente datos de prevalencia de deficiencia de Zn en un grupo de niños de la provincia de Pinar del Río de un 12,2 %,20 y en un grupo de ancianos de un consultorio médico de familia de la provincia Las Tunas del 46 %.21) La ingesta más baja de los micronutrientes evaluados en la muestra de Las Tunas correspondió al Zn, con más del 90 % de los individuos con adecuaciones inferiores al 70 % y más de la mitad inferiores al 50 %.21
Investigaciones realizadas en la provincia de Villa Clara, en Cuba, no ofrecen cifras de prevalencia de deficiencia, sin embargo reportan valores medios de Zn sérico en diferentes grupos etarios.22,23,24,25 En un grupo de mujeres de edad fértil, y aparentemente sanas, se reportó valor medio de Zn sérico superior al encontrado en el presente estudio, 15,9 µmol/L (104,0 µg/dL), consistente con valores de referencia internacional.22) En un grupo de mujeres con descendencia afectada por defectos congénitos de cierre del tubo neural se reportó concentración sérica de Zn de 9,73 µmol/L (63,6 µg/dL),23) valor inferior al punto de corte recomendado por los expertos e inferior a los resultados de la muestra del presente estudio. En recién nacidos aparentemente sanos, normopeso y a término se reportó valor medio de Zn sérico de aproximadamente 18,0 µmol/L (118,0 µg/dL).24)
En el 2015 se reportó que la prevalencia estimada de ingestión inadecuada de Zn para los cubanos era del 17 %, que se corresponde con una ingesta moderadamente inadecuada (15 % al 25 %) y que el riesgo de deficiencia de Zn era bajo.8) Entre los años 2000 a 2013, en 14 países de ingresos bajos y medios, en los que se habían realizado evaluaciones del estado nutricional del Zn con alcance nacional en mujeres de edad reproductiva, se reportaron prevalencias de deficiencia de Zn sérico superior al 20 % de la muestra estudiada en 13 de ellos. El presente estudio coincidió en la metodología aplicada para la evaluación del Zn en estos estudios,7 (en países como Ecuador, Bangladesh, Filipinas y Fiji) por la matriz usada para la determinación del mineral, por el método de determinación y por el punto de corte.
La prevalencia de deficiencia de Zn en las mujeres de la localidad de Santa Fe es aproximadamente 1,6 veces inferior a la prevalencia de deficiencia de Zn sérico reportada para mujeres de Ecuador (56,0 %; 2011-2012) y de Bangladesh (57 %; 2010) y similar a la de mujeres filipinas (31 %; 2008). En el estudio de Fiji no se reportó ningún caso de deficiencia de Zn sérico (2010).7
La prevalencia nacional de deficiencia de Zn sérico reportada para mujeres mexicanas de edad reproductiva (28 %) es inferior a la del presente estudio. Sin embargo utilizaron un punto de corte inferior (< 65 µg/dL), lo cual puede estar influyendo en los resultados.7,8) Entre las principales causas que pueden generar deficiencia de Zn en países pobres y en vías de desarrollo se citan el consumo dietético inadecuado y la disminución de la biodisponibilidad por dietas ricas en fi bras o fi tatos.1,8
La dieta de los cubanos se basa, fundamentalmente, en arroz, frijoles, viandas (principalmente papa, boniato, yuca, malanga, plátano y calabaza), huevo, y en menor cuantía productos cárnicos. Aunque no se cuenta con datos recientes de adecuación de ingestión de Zn en mujeres de edad reproductiva en Cuba, se pudo comprobar en un estudio transversal realizado entre los años 2015 a 2016 en niños con edades entre 6 y 23 meses procedentes de La Habana, que el 51,1 % de ellos tenían consumo deficitario de hierro y el 27,1 % de Zn.26
En relación con al efecto de la inflamación en la reducción del Zn sérico se ha investigado bastante en el extranjero, en Cuba ha sido poco estudiado.27) El aumento de la interleuquina 1, que se produce en los casos de infección, inflamación y daño tisular, favorece la captación de Zn por el hígado, la médula ósea y el timo con la consiguiente disminución de la concentración de este micronutriente en sangre.4 En el presente estudio, al excluir las mujeres con PCR y AGP elevadas, aún se mantuvo alta la prevalencia de deficiencia del mineral. Es poco probable que la inflamación esté contribuyendo al resultado de deficiencia de Zn encontrado en el grupo. Aunque no se debe descartar, totalmente, algún efecto de la inflamación sobre la deficiencia de Zn, teniendo en cuenta que la AGP se mantiene elevada solo unos pocos días.4
Los datos de estudios nacionales de prevalencia de deficiencia de Cu sérico son aún más escasos que los del Zn. En dos grupos de mujeres de edad fértil de Villa Clara, en estudios independientes, se reportaron cifras medias de Cu sérico de 19,54 micromoles/L (124,14 microgramos /dL).28) y 18,21 micromoles/L (115,6 microgramos/dL), respectivamente.23 superiores a la encontrada en el grupo de mujeres de la localidad de Santa Fe.
La concentración de Cu en suero varía ampliamente y está influida por la edad, el sexo y el estado fisiológico. En las mujeres los valores se incrementan al consumir anticonceptivos orales.24) El embarazo también ejerce efectos sobre la homeostasis del mineral, provocando incremento de sus niveles séricos y disminución de Zn y de Fe, esta inversión de la relación se ha atribuido a la influencia del ambiente hormonal que prima en esta condición, se plantea que se induce la síntesis de ceruloplasmina.23,29 Ambas condiciones fisiológicas se utilizaron como criterio de exclusión para la conformación de la muestra del presente estudio.
En el curso de la inflamación aumenta la síntesis hepática de ceruloplasmina y su salida a la sangre. Esta proteína transporta la mayor cantidad de Cu sérico por lo que su concentración tiende a aumentar simultáneamente con la disminución de Zn, el que es captado por el hígado y otros tejidos.10,27,29) Se sugiere, que la inducción que provoca el Zn sobre la síntesis de isoformas de las proteínas llamadas metalotioneínas en el enterocito causa aumento de la eliminación de Cu por las heces, por el recambio celular normal de las células de la mucosa intestinal. Esto se debe a que las metalotioneínas tienen mayor afinidad por el Cu que por el Zn y atrapan Cu dentro de la célula,11,30) el Cu no se puede unir a proteínas chaperonas que permiten su tránsito por la célula y salida a la circulación.11
No se encontraron estudios en los que se haya evaluado el impacto de la disminución a largo plazo de la ingestión, la absorción de Zn o ambas condiciones sobre la absorción de Cu en humanos, y si esa condición disminuye la inducción de las metalotioneínas y por tanto aumenta la absorción de Cu. Se plantea que el Cu sérico es poco influido por la dieta.10) La prevalencia de la deficiencia de Cu sérico en la muestra estudiada resultó inferior a la de Zn, esto es consistente con lo reportado en la literatura. En la región, Chile reporta una cifra de prevalencia inferior a la encontrada en el presente estudio (5,9 %).31) Sin embargo, en este mismo país, así como en un estudio realizado en mujeres brasileñas se demostró que la adecuación de la ingestión de Cu es insuficiente.11,29,31
No se cuenta con valores de referencia para evaluar la prevalencia de deficiencia de Cu como problema para la salud pública. Sin embargo, en las mujeres estudiadas está muy cercano al 20 %, punto de corte que se utiliza en la evaluación de la prevalencia de deficiencia de Zn a nivel poblacional. Este hallazgo es una alerta para implementar ulteriores pesquisas. Se conoce que la carencia de cobre se acompaña de alteraciones de la fisiología cardiovascular y de los mecanismos de control de la tensión arterial.3,22
La evaluación del índice Cu/Zn se ha utilizado fundamentalmente en la práctica clínica para evaluar la evolución, pronóstico y respuesta a los tratamientos en diferentes enfermedades, en todas ellas se presenta la inflamación como rasgo común.10,12 Se plantea que el índice debe ser 1 o muy cercano a la unidad en ausencia de alteración de la homeostasis de ambos minerales.12) En el presente trabajo se utilizó como punto de corte los propuestos por Alievay otros.12 No se ha podido contrastar resultados de este indicador en muestras con características similares a las del estudio actual.
Los resultados del presente estudio son consistentes con los de Fiorentino y otros y con los de Wadey otros en mujeres,32,33 quienes no encontraron asociación entre la inflamación subclínica y el estado nutricional del Zn. La prevalencia de anemia en el grupo estudiado es similar a reportes previos de estudios cubanos.2) En una revisión sistemática realizada en cuatro países africanos en mujeres de edad reproductiva, se reportaron prevalencias promedio de anemia y de deficiencia de Zn que oscilan entre un18,0 %,un 51,0 % y un 34 % respectivamente, en estos estudios no se evaluó el Cu sérico.33
Los resultados de las mujeres de la localidad de Santa Fe son consistentes con las evidencias previas del papel fundamental de la deficiencia de Fe como causa de la anemia.2) La prevalencia de deficiencia de hierro en la muestra estudiada casi duplica a la del Zn. Los resultados encontrados son consistentes con las cifras globales de deficiencia de Fe.2,4,13,31
El fenómeno de doble carga de malnutrición se presenta en el grupo de mujeres estudiadas, la deficiencia de los micronutrientes Fe, Zn y Cu coincide con elevada prevalencia de exceso de peso y adiposidad central. La prevalencia de exceso de peso y adiposidad central en las mujeres evaluadas resultaron superiores a los valores detectados en la última encuesta de factores de riesgo y enfermedades crónicas en mujeres cubanas ≥ 15 años de edad publicada (48,3 % y 51,5 %, respectivamente),34 este comportamiento es similar al reportado por un grupo de investigadores en mujeres chilenas de edad reproductiva embarazadas o no,31) superior al reportado para mujeres mexicanas (36,0 % sobrepeso y 44,0 % obesidad)35) y similar a la prevalencia de exceso de peso de mujeres colombianas (42,3 %).36
Los resultados del presente estudio muestran que la prevalencia de exceso de peso y adiposidad central fue muy similar en mujeres con y sin deficiencia de Zn, similar a lo reportado por Garçiay otros,35 y difiere de los reportes de Fedra y otros37) y de Mota y otros38en mujeres con obesidad mórbida, quienes presentaron alteraciones en los minerales evaluados. En el presente estudio las mujeres con adiposidad central fueron ligeramente más deficientes en Cu sérico.
Una limitación de la investigación es no haber podido aplicar encuestas dietéticas para evaluar adecuación de la ingestión de Fe, Zn y Cu. El estudio confirmó la expectativa consistente en la coexistencia de deficiencias múltiples de micronutrientes, especialmente de Fe y Zn.
Se concluye que el riesgo de deficiencia de cinc en la muestra es elevado, la prevalencia del Zn sérico disminuido supera el 20 %. No existe criterio para evaluar el riesgo de deficiencia de cobre como problema de salud pública. Las deficiencias de cinc y cobre no parecen estar asociadas a la anemia, la inflamación y el estado nutricional general.
