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Actualmente se está tratando de encontrar un tratamiento para el COVID-19, entre otros, fármacos como la cloroquina o hidroxicloroquina, en combinación o no con antibióticos como la azitromicina, y con los antivirales (lopinavir/ritonavir)1,2.
Estos medicamentos son de amplia utilización en colagenopatías, como el lupus eritematoso sistémico, y otras enfermedades autoinmunes, reumáticas, infecciones parasitarias (incluso para tratamientos muy largos) y bacterianas (en el caso de la azitromicina); pero sus efectos adversos ya son ampliamente conocidos3,4. La hidroxocloroquina, derivada de la cloroquina, se ha utilizado ampliamente en la malaria con más potencia que esta5.
La necesidad de urgencia ante esta pandemia, sumada a la experiencia en el tratamiento con los mencionados fármacos en otras enfermedades virales como el SARS-CoV-2, hacen que muchos países, como Francia, China, Italia6,7, entre otros, hayan comenzado a ensayar estos medicamentos con cierto pensamiento científico. El tiempo y la situación hacen que sean utilizados de manera precoz sin estudios aleatorios que restarían tiempo y, que bajo las actuales circunstancias, no tenemos. Incluso se está evaluando la adecuación de sus dosis.
Un reciente trabajo (Marzo/2020) no randomizado y pequeño, de un grupo médico en Marsella, Francia6, ha evidenciado la disminución de la carga viral en pacientes portadores del COVID-19 con el uso de cloroquina; sin embargo, hay informes on line sobre la existencia de eventos de muerte súbita en estos pacientes durante la pandemia, debido a arritmias ventriculares complejas tipo torsade de pointes5, desencadenadas por la presencia de QT prolongado. Además, otros informes recientes señalan una alta prevalencia de complicaciones cardíacas asociadas a este virus (daño miocárdico, infarto, shock cardiogénico), así como disfunción multiorgánica.
La hidroxocloroquina tiene dos mecanismos de acción fundamentales: 1) evita la replicación viral al alterar el pH de los lisosomas, así como la réplica y liberación del ARN viral, y 2) efecto antiinflamatorio sobre todo alterando el factor de necrosis tumoral, las citoquinas y las linfoquinas, entre otras8.
¿Por qué puede suceder esto?
Cada uno de estos medicamentos por sí solo puede causar prolongación del intervalo QT, sobre todo la cloroquina, la hidroxicloroquina y la azitromicina. Los dos primeros se encuentran en la lista de medicamentos del grupo A, que son los que producen QT largo y torsade de pointes; la azitromicina está en el grupo B, con informes aislados de torsades y prolongación menos importante del QT corregido (QTc)9,10, al compararla con eritromicina o claritromicina11. Si bien hay evidencias de muerte súbita en algunas publicaciones, estos episodios están asociados a factores como: la edad, el sexo y las alteraciones del medio interno5,12.
La hidroxicloroquina y la cloroquina tienen efecto directo sobre el QT, al alterar los canales iónicos de potasio (lf), y las corrientes de iones de calcio (lcaL). Mientras que la azitromicina actuaría sobre la corriente rápida de sodio y, también sobre la corriente L de calcio, según estudios en animales de experimentación y preparados celulares humanos13-15.
La hidroxicloroquina puede inhibir el canal de potasio KCNH2, codificado en el gen HERG416, mutación genética que también se observa en el síndrome de QT largo tipo 2. Existen casos subclínicos de QT largo (10%, según algunas series) donde la utilización de estos fármacos podría desenmascarar un QT largo grave.
Factores predisponentes
Por la complejidad de estos pacientes, se deben evaluar sus antecedentes, comorbilidades y la asociación con otros medicamentos potencialmente malignos, antes de utilizar estos fármacos (hidroxicloroquina y azitromicina) que pudieran prolongar el QT.
¿Qué se debe evaluar?
QT largo preexistente
QT largo subclínico (si se desenmascara durante el seguimiento)
Bradicardia sinusal
Sexo femenino
Mayor de edad
Miocardiopatía subyacente
Antecedentes de infarto de miocardio
Alteraciones del medio interno (hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia)
Asociación con otros fármacos (algunos de las cuales, en Argentina, pueden ser de venta libre como los antihistamínicos), pero sobre todo antiarrítmicos como amiodarona, quinidina, flecainida, sotalol y propafenona, entre otros17.
La FDA (Food and Drug Administration) tiene una alerta para la monitorización del intervalo QT en pacientes bajo tratamiento con hidroxicloroquina, especialmente en aquellos en los que se combinan con cualquier otro medicamento que se sabe que prolonga el intervalo QT.
Intervalo QT
Este intervalo, medido en el electrocardiograma, no tiene -en condiciones normales- dispersión y, por lo tanto, no existe mucha diferencia en los resultados de las mediciones en las distintas derivaciones; pero debido a que en algunas enfermedades se han encontrado dichas dispersiones, se prefiere que sea medido en la derivación DII.
Normalmente su valor no debe ser superior, en más o en menos, el 10% del valor que le corresponde según la frecuencia cardíaca. A este valor se lo denomina QT corregido (QTc) y es al que se hace referencia en este artículo. El valor absoluto del intervalo QT no suele usarse, pero es importante conocer que su valor en individuos normales no debe ser superior a 440 ms.
Clínicamente, el significado de un intervalo QT largo es variable, el QTc largo -en este caso- puede ser debido al efecto de cierto tipo de moléculas farmacológicas y pueden, en una variable cantidad de casos, provocar arritmias ventriculares graves.
¿Cuándo y cómo se mide el QT?
Siempre que se utilicen estos fármacos (hidroxicloroquina y azitromicina).
Preferentemente sobre un trazado DII largo a su ingreso y diariamente, con medio interno corregido: potasio (> 4 mEq/L) y magnesio (> 2 mEq/L).
En presencia de condiciones generales arritmogénicas como: hipoxia, hipovolemia, isquemia miocárdica, acidosis, hipotermia, hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, o asociación de medicamentos que prolonguen el QT (www.qtdrugs.org)18.
Medición del QT
El intervalo QT y la distancia RR se miden en milisegundos (ms) en un electrocardiograma o ritmo de monitor calibrado a 25 o 50 mm/segundo. La distancia RR es el intervalo entre dos ondas R sucesivas (Figura 1) y el QT, el intervalo entre el comienzo del QRS y la finalización de la onda T (no incluye la onda U).
En la tabla 1 se exponen las fórmulas utilizadas para corregir el intervalo QT según la frecuencia cardíaca. El rango normal del QTc es entre 350-450 ms.
Tentativa de algoritmo según la movilización del QT durante el tratamiento
Durante el tratamiento con estos medicamentos se deben seguir las siguientes recomendaciones (que se resumen en la figura 2), en dependencia del resultado de la medición del intervalo QT; para ello se deben dividir a los pacientes en dos grupos de acuerdo a la anchura del QRS al inicio del tratamiento.
Grupo con QRS angosto < 120 ms
QTc< 460 ms: Evaluar, a la segunda dosis del fármaco, si el QT aumenta o no más de 50 ms. Si no aumenta, continuar el tratamiento; si aumenta, reevaluar después de la cuarta dosis de hidroxicloroquina. Si el aumento del QTc es < 50 ms, no requiere más monitoreo del QT; pero si aumenta más de 50 ms, se debe considerar su suspensión.
QTc 460-500 mg: idem al anterior, y en la 4ta dosis si QTc < 550ms seguir, y si aumenta a > 550 ms, suspender.
QTc>500 mg: no adminstrar.
Grupo con QRS ancho > 120 ms
QTc< 500ms: evaluar, luego de la segunda dosis, si aumenta o no > 50 ms, si no aumenta se puede continuar el tratamiento. Si aumenta, reevaluar posterior a la cuarta dosis de hidroxicloroquina: si el QTc es < 50ms no requiere más monitoreo del QT; pero si aumenta más de 50 ms, se debe considerar su suspensión.
QTc 500-550 ms: idem al anterior, y en la 4ta dosis si QTc < 550ms seguir, y si aumenta a > 550 ms, suspender.
QTc > 550 ms: no adminstrar
Recomendaciones
En síntesis, nuestras recomendaciones son las siguientes:
No administrar hidroxicloroquina si tiene un QTc de inicio > 550ms.
Si QTc<500mg, con QRS estrecho, reevaluar en la segunda y cuarta dosis de los medicamentos. En caso de llegar a superar los 550mg: suspender y consultar con Cardiología (ya sea en la segunda o la cuarta toma).
En caso de que no se prolongue el QTc (valor < 550 ms) se podrá continuar el tratamiento con seguimiento diario del QTc.
Otra simple opción sería que si el QT se prolonga con cualquier dosis entre 20-25%, a partir de un basal normal, se deberá suspender el tratamiento y consultar con Cardiología. Esto lo deberán definir sus especialistas.
Discontinuar otros fármacos que prolonguen el QT (Tabla 2)9,17,18.
Mantener los niveles séricos de potasio y magnesio por arriba de 4,0 mEq/L y 2,0 mEq/L, respectivamente.
Evitar la bradicardia.
Evaluar la posibilidad de marcapasos transitorio con frecuencias cardíacas muy bajas.
Tabla 2 Medicamentos más comunes asociados a prolongación del intervalo QT. Consultar www.crediblemeds.org y www.qtdrugs.org9,17,18.
