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INTRODUCCIÓN
El envejecimiento de la población es un fenómeno causado en primer lugar por el aumento de la esperanza de vida y por el descenso de la natalidad, que genera cambios significativos en la estructura demográfica de la población mundial (Berger, 2017; Acevedo, 2016; Oficina Nacional de Estadística, 2008; Oria et al, 2019). Según datos del informe de las Naciones Unidas "Perspectivas de la población mundial 2019", en 2050, una de cada seis personas en el mundo tendrá más de 65 años (16%), más que la proporción de una de cada 11 en 2019 (9%) (World Population Prospects, 2019).
Dentro de los logros del Sistema Nacional de Salud en Cuba está el aumento de la esperanza de vida hasta los 78 años, la disminución de la mortalidad y la disminución de la morbilidad por enfermedades trasmisibles, entre otras (Azcuy et al, 2021; García, 2019). Este avance social y el descenso sostenible de la fecundidad han provocado en la última década un proceso de envejecimiento poblacional acelerado convirtiéndose en uno de los mayores retos demográficos, económicos y sociales en el país. El envejecimiento en Cuba presentó al cierre del 2020 la cifra de 21,3 % de la población con 60 años y más (Centro de Estudios de Población y Desarrollo, 2020), se espera que para el 2025 este grupo alcance más del 25 % de la población total (García et al, 2014).
El acelerado desarrollo de la Industria Biofarmacéutica en nuestro país lleva a una etapa superior el perfeccionamiento de las investigaciones clínicas en los seres humanos. Se incrementa el número de ensayos clínicos en sus diferentes fases, para la demostración de la seguridad y eficacia del producto previo a su registro sanitario y durante la comercialización. Lo anterior favorece el fortalecimiento y reordenamiento las investigaciones clínicas en los seres humanos y la actualización de su amparo normativo (Guzmán et al, 2016).
Un ensayo clínico (EC) es una evaluación experimental planificada realizada en humanos de un producto, sustancia, medicamento, técnica diagnóstica o terapéutica que pretende valorar su eficacia y seguridad (Marañón et al, 2018; Gorry, 2016). Los ensayos clínicos controlados y aleatorizados son las investigaciones clínicas que más alta evidencia científica generan. Se realiza un ensayo clínico sólo cuando hay razones para creer que el producto que se está estudiando puede ser beneficioso para el paciente. Los investigadores realizan estudios sobre nuevos productos para conocer su utilidad, el mecanismo de acción del nuevo producto, si la efectividad es mayor que otros ya disponibles, los efectos secundarios y si supera los beneficios a los efectos secundarios y en qué pacientes el producto es más útil.
Un ensayo clínico aporta resultados y evidencias confiables sobre la eficacia y la seguridad de los medicamentos, equipos y/o dispositivos médicos (Fors, 2012). Un tema relevante para la investigación, tanto en Cuba como a nivel internacional, es aplicar principios éticos universales a la investigación biomédica, especialmente el de respeto por la autonomía y la protección de las personas y poblaciones dependientes o vulnerables. El Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED) y el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC) son las entidades cubanas que aseguran el cumplimiento de los estándares internacionales necesarios para el registro sanitario de medicamentos y tecnología médica en general (Fors et al, 2014; Pascual et al, 2011).
Instituciones reguladoras de los ensayos clínicos en Cuba
A nivel mundial la producción de medicamentos, diagnosticadores y dispositivos médicos se incrementa debido al progreso científico y tecnológico de la Industria Biofarmacéutica además de la demanda de los servicios de salud. Nos encontramos en un proceso constante de renovación tecnológica y desarrollo de nuevos productos o procedimientos, en este escenario, los ensayos clínicos devienen exigencia fundamental no solo como instrumento de prescripción, sino como garantía del respeto a la vida (Regulación No. 21-2008; Regulación No. 52-2008). Son sometidos a este proceso “medicamentos, vacunas terapéuticas, productos biológicos y naturales, terapias tradicionales, equipos médicos y procederes quirúrgicos que no cuenten con suficiente información para demostrar que son realmente óptimos en el tratamiento de una enfermedad.
El CECMED constituye la Autoridad Reguladora de Medicamentos de Cuba encargada de garantizar a la sociedad medicamentos con una calidad, seguridad y eficacia adecuada y demostrada. Entre sus principios fundamentales se encuentran, evaluar y autorizar el inicio de cada uno de los ensayos clínicos que se planifiquen o propongan durante la estrategia de evaluación clínica en el desarrollo de un producto en investigación y, realizar inspección a los ensayos clínicos en cualquiera de sus etapas. Además, regula, controla y comprueba la calidad de los ensayos clínicos que tienen curso durante el desarrollo de nuevos productos y de los ensayos que se realizan luego de obtenido el registro sanitario, para evaluar nuevas indicaciones, cambios posológicos, diferentes vías de administración u otros tipos de estudios. El CECMED emite las regulaciones que establecen los requisitos y aspectos fundamentales de tipo administrativo, técnico y científico para realizar ensayos clínicos, así como otras consideraciones respecto al control, inspección, seguimiento y particularidades de algunos tipos de productos en investigación. El CECMED como órgano regulador certifica la evaluación clínica que se requiere para el registro y la comercialización de productos médico-farmacéuticos o biotecnológicos, así como equipos médicos en Cuba y otros países interesados (Pascual, 2013). Del mismo modo, brinda asesoría en todas las fases del desarrollo clínico, garantizando así, un rigor científico, ético y metodológico acorde a los estándares internacionales. Cuenta con un centro de información actualizado que ofrece servicios, aportando así la información científico-técnica que necesiten los investigadores (Pascual et al, 2010).
El CENCEC tiene como objetivo controlar todos los ensayos clínicos que se realicen en el país, así como diseñar y conducir los estudios contratados al CENCEC, de productos médicos farmacéuticos, biotecnológicos u otras tecnologías sanitarias, asegurando el rigor necesario, su transparencia y el cumplimiento de las Normas de Buenas Prácticas Clínicas, para lo cual se desarrollan programas de perfeccionamiento de postgrado en Investigación Clínica para los recursos humanos del Sistema Nacional de Salud.
Un EC recorre diferentes etapas, durante el transcurso de estas es preciso la aplicación y el estricto cumplimiento de lo establecido en las "Buenas Prácticas Clínicas" (BPC) vigente en nuestro país, con el propósito de que la información clínica generada tenga calidad e imparcialidad y los resultados obtenidos sean confiables, comparables, aceptados y creíbles a los niveles más exigentes. En cada una de las etapas se realizan actividades que generan documentos esenciales que deben ser archivados para evidenciar un adecuado cumplimiento de las BPC. Las bases metodológicas para asegurar la calidad de un ensayo clínico emitidas por el CENCEC en el 2016, es un documento básico y de uso obligatorio para los promotores que realizan ensayos clínicos (Gorry, 2016). Para garantizar resultados con la calidad necesaria es imprescindible cumplir con sus requisitos; este documento se encuentra el sitio Web del CENCEC (http://instituciones.sld.cu/cencec/).
Aspectos éticos de los ensayos clínicos
El surgimiento de la bioética está vinculado estrechamente al avance científico - técnico alcanzado por la sociedad contemporánea en la segunda mitad del siglo XX. La ética médica, como manifestación particular de la ética, atiende los principios y normas de conducta que rigen entre los trabajadores de la salud. (Peacok et al, 2019; Laporte, 1993). Se ocupa fundamentalmente de la relación médico-paciente, de los trabajadores de la salud entre sí, y de éstos con los familiares del paciente, aunque abarca también el error médico, el secreto profesional y la experimentación con humanos. La investigación en humanos es importante dentro de la bioética por lo que se han establecido regulaciones éticas internacionales en el desarrollo de los ensayos clínicos (Salgado et al, 2018; Vergués et al, 2021).
Problemáticas actuales de los ensayos clínicos en el adulto mayor
La realización de ensayos clínicos es primordial para promover la investigación en geriatría, obtener información y evidencias epidemiológicas y de eficacia clínica de distintos procedimientos, medicamentos y tecnología médica de diagnóstico y de intervención. Es necesario considerar las limitaciones anteriormente expuestas cuando se diseñe el plan de investigación a implementar durante el ensayo clínico en poblaciones envejecidas (Martínez, 2014; Rubio, 2020). A continuación, hacemos un análisis de los retos a tener en cuenta en las diferentes etapas.
Reto 1: Criterios de inclusión que limitan la participación de los adultos mayores.
El éxito de un ensayo clínico depende de un cálculo de la muestra del estudio y de un diseño que garantice el reclutamiento y el mantenimiento de un número suficiente de pacientes válido para el estudio. Existen numerosos ensayos clínicos y diagnósticos terapéuticos para enfermedades frecuentes en la vejez como las Demencias, Hipertensión arterial y Diabetes Mellitus, sin embargo, en pocos de ellos se incluyen adultos mayores (Martínez, 2014). Las justificaciones para excluirlos son: problemas para la obtención de su consentimiento para participar en el ensayo (Cañete et al, 2012), las exigencias en los criterios de inclusión del protocolo con amplias restricciones respecto a la comorbilidad y medicación concomitante, la preocupación por la falta de cumplimiento y adhesión al ensayo clínico, la elevada tasa de abandono del tratamiento y el temor por la aparición de efectos adversos (Lloyd et al. 2011).
No es adecuado extrapolar los resultados de un estudio en adultos jóvenes a las personas de la tercera edad, que serán los principales destinatarios del producto. Se debe someter cualquier tipo de fármaco y tecnología médica, que pueda ser utilizada en personas mayores a una prueba previa a la comercialización, en los pacientes de esa edad comparable a la población que va a utilizarlo. Sin embargo, según la literatura revisada sobre EC se evidencia la tendencia a excluir al adulto mayor de la muestra, teniendo en cuenta sus enfermedades crónicas y las limitaciones físicas motoras y sensoriales que acompañan el envejecimiento. Incluso cuando los ensayos incluyen a personas mayores, muchas de ellas constituyen una población especial dentro de este grupo de edad, son individuos sin comorbilidad ni tratamientos concomitantes, características poco comunes en la edad avanzada (Velasco, 2010).
Es imprescindible contrarrestar el sesgo de edad en los ensayos clínicos y es necesario que las partes interesadas, promotores, investigadores, entidades reguladores y legisladores de políticas de salud aúnen esfuerzos para garantizar los derechos de los adultos mayores en los ensayos clínicos. Para el éxito de estas investigaciones, se debe conocer y aplicar las legislaciones de cada país que garanticen la debidamente representación de personas mayores en los ensayos clínicos. Cada equipo de investigación debe contar con personal médico y de enfermería experimentado en el cuidado de las personas mayores para garantizar la atención de los ancianos en los ensayos clínicos. Además, se debe mantener un enfoque ético sobre la equidad de los beneficios obtenidos para todos los pacientes (Alonso et al, 2017). Estos aspectos favorecen al beneficio y a la seguridad de la salud de esta población especial
Por otra parte, el Comité de Ética de cada institución debe favorecer la inclusión de las personas mayores en ensayos clínicos, evitando en los protocolos de los estudios criterios de exclusión simplemente por motivos de edad o por patologías concomitantes de forma injustificada.
Reto 2: Diseños de ensayos clínicos con adultos mayores que excluyen la participación de sujetos con déficit físicos y cognitivos
El diseño experimental debe tener en cuenta y ajustarse de ser necesario al posible déficit del adulto mayor, estos con frecuencia presentan afectaciones motoras: temblor y debilidad muscular, sensoriales: hipostesia, hipoacusia, disminución de la agudeza visual e incluso deterioros cognitivos de diferentes magnitudes. Estos son los más frecuentes y revisten importancia en la investigación clínica. Se hace imprescindible por tanto el acompañamiento de un asistente para la inclusión del adulto mayor en el ensayo clínico, ésta persona se constituye entonces en un participante más a entrenar y a cumplimentar las normas éticas y de confidencialidad previstas (Shenoy & Harugeri, 2015; Ferreira da et al, 2016).
Reto 3: Definición de objetivos adecuados, acordes a parámetros relevantes para la población envejecida
En cuanto a los objetivos, existen cambios sustanciales en los ensayos clínicos en geriatría cuando se comparan con los ejecutados en otras sub-poblaciones. Los objetivos a alcanzar deben ser modificados y adaptados a este grupo de edad, por ejemplo, el objetivo de disminuir la mortalidad de causa cardiovascular es claro en la población adulta joven; sin embargo, puede no ser un parámetro importante en la población anciana. La discapacidad, una característica común en el envejecimiento, y la fragilidad son parámetros más relevantes, cualquier mejora de la discapacidad puede mejorar la calidad de vida y disminuir la carga social de la enfermedad del adulto mayor (Donado et al, 2015)
Reto 4: Reclutamiento efectivo con implementación de estrategias que aumenten la participación del adulto mayor
El éxito de un ensayo clínico depende del reclutamiento y del mantenimiento de un número suficiente de pacientes válidos para el estudio. No hay evidencia consistente de que la edad influya en la tasa de reclutamiento de los ensayos, a pesar de que habitualmente a los pacientes ancianos no se les da el estímulo suficiente para participar. La comunicación con las personas mayores puede ser más difícil a causa de deficiencias visuales y auditivas, de problemas del habla o de la existencia de deterioro cognitivo, que pueden estar presentes y prolongar las entrevistas y la obtención del consentimiento.
Las personas de edad avanzada pueden necesitar más tiempo para ser reclutadas y es posible que se requieran los conocimientos de investigadores con experiencia en la evaluación de personas mayores, en muchos casos los sujetos necesitan ser acompañados por un cuidador. Estos problemas suponen un tiempo adicional para el desarrollo de la investigación, un incremento de costes y una planificación más compleja (De Salazar et al, 2016).
Los pacientes adultos mayores no buscan activamente participar en los ensayos clínicos, posiblemente debido a la falta de conocimientos y porque, por lo general, dependen de los demás para que sean informados. Existen estrategias eficaces para mejorar el reclutamiento, como pueden ser el uso de vídeos para proporcionar información sobre el ensayo a los potenciales participantes y mejoras en la formación de los reclutadores.
Se conocen una serie de factores que modifican y aumentan su participación en estudios de investigación. Entre estos factores están la actitud positiva del personal hacia la investigación, el reconocimiento de motivos altruistas, la aprobación de otros miembros de la familia, los protocolos diseñados teniendo en cuenta al paciente y no a conveniencia del personal que desarrolla el estudio y que sea un médico el encargado de informar a los ancianos. Estrategias para mejorar la participación de las personas mayores en los EC (Fogel, 2018)
Diseño del ensayo:
Usar adecuados sistemas de seguimiento para la identificación y reclutamiento del adulto mayor.
Aumentar el tamaño de la muestra para contrarrestar el abandono de casos. Simplificar los criterios de exclusión.
Contar con la participación del personal clínico en el diseño y desarrollo de la investigación.
Simplificar los protocolos, establecer unas exigencias mínimas de personal médico y de apoyo.
Formar al personal investigador.
Realizar ensayos en entornos clínicos bien establecidos.
Proceso de reclutamiento:
Reclutamiento por personal especializado (investigador principal, atención primaria, especialista, personal de enfermería).
Reconocimiento y comprensión de la cultura de los distintos grupos étnicos. Publicidad del EC en medios de información masivas.
Reclutamiento personalizado y cara a cara.
Comunicación inicial con un profesional de confianza para dar credibilidad al estudio. Hacer hincapié en los beneficios a los demás.
Clarificar las expectativas en la primera visita.
Asegurar el fácil acceso al centro de investigación.
Proporcionar transporte y visitas a domicilio.
Proporcionar tiempo suficiente para el estudio ampliando el período de reclutamiento.
Reto 5: Obtención del consentimiento informado cumplimentando las normas de ética y legislación establecidas para la representación de legal de los participantes incapacitados.
El consentimiento es más que obtener una firma por triplicado en un formulario al comienzo del ensayo. Debe considerarse como un proceso continuo, que implica un diálogo abierto y permanente entre los investigadores y los participantes, y la evaluación permanente de la capacidad de toma de decisiones.
El participante en la investigación debe ser capaz de entender los aspectos relevantes que se le explican, y tener el tiempo suficiente para sopesar los beneficios y los riesgos de su decisión (sin coacción), y después comunicar su decisión al investigador. Además, se explicará la posibilidad de retirarse en cualquier momento, sin tener que dar una explicación (Osuch, 2004).
En la población envejecida es frecuente que un participante en un proyecto de investigación sea considerado incapaz para dar su consentimiento, siendo necesario que se auxilie de un representante legal, para cumplir la legislación vigente pertinente.
Reto 6: Evitar el abandono del ensayo (adherencia) durante su desarrollo. Establecer estrategias motivacionales y facilitadoras específicas para la continuidad en el EC
Una vez incluido el sujeto en un EC, es necesario mantener una buena comunicación de forma regular con los investigadores, principalmente cara a cara o por teléfono, pero también mediante la utilización de boletines periódicos sobre el progreso del estudio y reuniones para conocer al personal implicado y a otros participantes, de forma que se promueva la continuidad del participante en el ECA.
La movilidad y los problemas cognitivos pueden hacer los traslados más difíciles y la distancia desde el domicilio hasta el centro de investigación influye en el reclutamiento y adherencia de las personas mayores de forma más importante que en los jóvenes.
Es útil recordar el compromiso, reiterar motivaciones, enfatizar necesidad de datos completos, minimizar la carga de los participantes, conseguir el apoyo de familiares, amigos, médicos y profesionales de la salud.
Reto 7: Metodologías para la ejecución del EC y análisis adecuado de los resultados con escalas adaptadas a la de edad de los participantes que contemplen las características propias de este grupo poblacional
En los resultados, además de los criterios de evaluación estándar de morbilidad y mortalidad, los EC en personas mayores habitualmente deben considerar cuestiones que afectan de forma más amplia a la calidad de vida, sobre todo en términos de función, tanto cognitiva como social.
Utilizar escalas adaptadas para este grupo de edad que permitan evaluar adecuadamente la enfermedad con sus co-morbilidades asociadas, el dolor, el estado nutricional, las funciones cognitivas y la calidad de vida.
Capacitar a los evaluadores para garantizar la coherencia (fiabilidad inter-observador e intra-observador) y minimizar los sesgos.
Un estudio piloto previo a la ejecución del ensayo clínico garantiza que la opción final sea factible y reducen el número de sujetos que abandonan.
El acompañamiento al anciano participante por un cuidador o asistente, dadas las frecuentes limitaciones físicas y/o cognitivas presentes, hace necesario la introducción de modificaciones en el diseño de los ensayos clínicos para garantizar la confiabilidad de los resultados y evitar la violación de las normas éticas, la privacidad y confidencialidad de los pacientes.
CONCLUSIONES
Existen dificultades a superar en los ensayos clínicos para la participación de sujetos envejecidos en estos estudios, por lo que se hace muy necesario promover el conocimiento y cumplimiento de las regulaciones establecidas por los investigadores que diseñan y participan en las evaluaciones clínicas de medicamentos y tecnologías médicas.
