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Introducción
En noviembre de 2019 se reportaron casos de neumonía grave en Wuhan, China. Un mes después, en diciembre, se encontró un aumento de estos casos y para enero de 2020 se identificó al coronavirus como el responsable de dichos brotes.1,2
El síndrome agudo respiratorio severo (COVID-19) es una infección viral causada por el virus SARS-CoV-2, perteneciente a la familia de los β coronavirus. Este virus presenta dentro de su estructura una proteína llamada Spike o proteína S, que tiene la capacidad de unirse al receptor enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2)3,4,5 e ingresar al organismo y ocasionar mortalidad debido a su efecto viral citotóxico, inflamación sistémica grave y complicaciones. Sin embargo, estudios recientes demuestran que el receptor ECA-2 no sería el único al cual puede unirse el virus, sino que, además, participaría un correceptor llamado dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4).3,4 La dipeptidil peptidasa 4 también participa en el síndrome respiratorio del Oriente medio o MERS- Co-V y puede ser un blanco en diferentes tipos de coronavirus.6,7 Ello hace pensar que el DPP4 cumple una función fundamental en la fisiopatología del COVID-19.6
La dipeptidil peptidasa 4 es una glicoproteína transmembrana, una ectopeptidasa anclada a la membrana de serina, presente en la superficie de diferentes tipos de células epiteliales y endoteliales de vénulas, capilares, riñón, intestino delgado, pulmón, páncreas, bazo y corazón, células del músculo liso, monocitos, hepatocitos y plasma4,8 e involucrada en distintos procesos fisiológicos y enfermedades del sistema inmunológico.
También participa en la infección por el MERS-CoV, uniéndose al virus, permite su entrada, interacciona con las células T y factores nucleares, y activa una respuesta inflamatoria. Además, la DPP-4 se encuentra ampliamente ubicada en el parénquima pulmonar, intersticio y mesotelio pleural, por tanto, facilita la entrada del virus en el tracto de las vías respiratorias, tanto en el MERS-Co-V como en SARS-CoV-2, lo que contribuye al desarrollo de una tormenta de citocinas que causan síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y otros efectos que provoca la COVID-19.4
Teniendo en cuenta ello, la inhibición del receptor DPP4 puede servir como un enfoque nuevo y ser empleado en el tratamiento farmacológico de la COVID-19, permite una nueva estrategia terapéutica por medio del uso de inhibidores de DPP-4 (Sitagliptina, linagliptina, vildagliptina, entre otras),9 los cuales tienen dentro de sus funciones antagonizar la virulencia del SARS-CoV-2, disminuir la inflamación de las vías respiratorias y el daño multiorgánico agudo y crónico.4
Otro aspecto a tener en cuenta es que se ha demostrado que la DPP-4 plasmática se encuentra en niveles elevados en pacientes con comorbilidades como la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2, los cuales representan factores de riesgo de importancia para manifestaciones desfavorables de la COVID-19.8,10 La DPP-4 plasmática puede ser un factor determinante para la gravedad clínica de la infección por SARS-COV-2 y ser usada como una herramienta para la estratificación del riesgo en pacientes infectados con SARS-COV-2, así como un marcador de progresión de la enfermedad y respuesta al tratamiento en la COVID-19.6
Algunos estudios han investigado la función de la DPP-4 obteniendo resultados esperanzadores. Sin embargo, aún continúan ciertas discusiones con respecto a su utilidad en el tratamiento por medio de sus inhibidores, y si podría ser o no un predictor de gravedad en la COVID-19. Esto motivó a realizar una revisión bibliográfica sobre los aspectos más significativos de la Dipeptidil Peptidasa 4 y su función frente a la COVID-19.
Generalidades de la infección por COVID-19
Se habló por primera vez de la COVID-19 en diciembre de 2019, cuando en Wuhan, China un grupo de pacientes presentaron diagnósticos de neumonía, notificando así, los primeros casos de COVID-19.2,11 Tiempo después se extendió en Europa, Asia, EEUU y todo el mundo.3,12
La COVID-19 es una infección viral, ocasionada por el virus SARS-CoV-2 o también llamado síndrome respiratorio agudo severo-2.2 Este coronavirus pertenece a la familia de los β-coronavirus.1,13 Hasta la fecha se ha reportado siete coronavirus en humanos (HCoV-OC43, HCoV-229E, SARS-CoV, HCoV-HKU1, MERS-CoV, HCoVNL63 y el SARS-CoV-2).2,14 El SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2 son los más severos14 causantes de grandes pandemias en las dos últimas décadas, como el SARS-CoV (2002-2003) y el MERS-CoV (2012).15,16
El primer paso para que se produzca la infección es unir la proteína S (Spike) del virus (SARS-CoV-2) al receptor de superficie conocido como ECA-2 (Exopeptidasa de membrana).12,17 Este receptor se expresa en muchos tejidos del cuerpo humano como el corazón, los pulmones, los riñones, el epitelio intestinal y el páncreas18,19,20 y funciona a la vez como receptor en los coronavirus SARS-CoV y SARS-CoV-2.13 Una vez que el virus se puso en contacto con el ECA-2, el SARS-CoV-2 logra ingresar por medio de endocitosis y fusión con la membrana celular, genera a su vez la tormenta de citoquinas y provoca un efecto viral citotóxico directo más inflamación sistémica grave.13,17
Recientemente, estudios demostraron que el ECA-2 no sería el único receptor con la capacidad de unirse al SARS-CoV-2, es decir, este virus puede utilizar otro correceptor para ingresar a las células del tracto respiratorio, este sería el llamado dipeptidil peptidasa 4 (DPP4),3,4 el mismo receptor que utiliza el síndrome respiratorio por coronavirus de Oriente Medio (MERS-CoV).12,21 Lo cual significa un factor importante para el secuestro y virulencia en la enfermedad de la COVID-19.22
En un estudio realizado por Vankadari y otros se demostró que la glicoproteína S1 de la COVID-19 puede interactuar con la DPP-4,3,16,23 por lo que el DPP-4 es relevante en la patogénesis de la entrada del virus. (3,20
Dipeptidil peptidasa-4 en el Mers-Cov y en la COVID-19
La dipeptidil pedtidasa-4 (DPP-4) o CD 26 es una ectopeptidasa,12 una glicoproteína de transmembrana tipo II del epitelio endotelial,19 con función catalítica, de unión de factores extracelulares.3 Participa en procesos fisiológicos y enfermedades del sistema inmune.19,24 Se encuentra en células epiteliales, endoteliales de las vénulas y capilares, así como en células del riñón, intestino delgado, páncreas, corazón, bazo, células musculares lisa y pulmón (células epiteliales multinucleadas, células de glándulas submucosas y neumocitos bronquiales);14 se expresa en gran medida en el tejido adiposo visceral humano.12,14,25 Estos tejidos generalmente se ven afectados en la COVID-19.4
La DPP-4 sirve como receptor en el MERS-CoV (síndrome respiratorio por coronavirus de Oriente Medio)21,26 ya que, al unirse, interactúa con las células T y factores nucleares que influyen en la respuesta inflamatoria (inflamación pulmonar y actúa como molécula señalizadora pro inflamatoria).25 Por ende, los anticuerpos dirigidos contra la DPP-4 inhiben la infección por este virus. (21
El MERS-CoV y el COVID-19 tienen la similitud en su presentación, puesto que se caracterizan por infectar predominantemente las vías respiratorias inferiores y causar dificultad respiratoria aguda y neumonía.3 Esto a causa de la generación de tormenta de citoquinas y a su inmunopatología similar (infiltración de neutrófilos, macrófagos y monocitos, además del flujo incontrolado de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias).7 Esto indica que diferentes tipos de coronavirus humanos se dirigen a células similares en los diferentes tejidos, lo que explica la similitud en la presentación de la enfermedad.16
La distribución de DPP-4 en el tracto respiratorio favorece la entrada del virus en las células provocada por la neumonía por COVID-19.3 Esto significa una nueva estrategia terapéutica, puesto que el uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 como las gliptinas (sitagliptina, linagliptina, vildagliptina u otras) en pacientes diagnosticados con COVID-19 puede oponer su mecanismo, reducir la entrada y replicación del virus a nivel de las vías respiratorias, y obstaculizar la tormenta de citoquinas e inflamación.23,24
Dipeptidil peptidasa-4 en pacientes con comorbilidades y diagnóstico de COVID-19
La COVID-19 grave se presenta por lo general en adultos mayores y aquellas personas con comorbilidades subyacentes (hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar crónica, cáncer, enfermedad renal crónica, entre otras).11,27
La diabetes mellitus cobra interés por el riesgo de infección a la COVID-19 puesto que aumenta la gravedad en estos pacientes.25,27,31 Los diabéticos diagnosticados con COVID-19 tienden a ser más susceptibles a anormalidades de coagulación, fibrinólisis, remodelación alterada y falla multiorgánica, y reflejan un cuadro clínico menos esperanzador respecto a otros pacientes.11,21
En un estudio de SARS-CoV realizado en Hong Kong en el año 2003 se encontró que la presencia que diabetes mellitus se asociaba a mayor riesgo de mortalidad respecto a pacientes que no la presentaban.28 Otro estudio similar fue el realizado por Badawi sobre MERS-CoV quien mostró que, entre las comorbilidades diagnosticadas, la más común fue la diabetes mellitus en un 50 %.29 En cuanto a la COVID-19, estudios observacionales han demostrado que la diabetes mellitus se asocia a una mayor morbilidad y mortalidad, así como a un mayor riesgo de complicaciones y reingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), 21,27 tal como lo muestra el estudio del Centro Chino para el Control y Prevención de Enfermedades con 72 314 casos, la tasa de mortalidad por diabetes fue tres veces mayor que la de los pacientes sin ella.30
La DPP-4 a su vez, desempeña una función importante en el metabolismo de la glucosa e insulina, actúa degradando las hormonas incretínicas GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) y GIP (péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa).15 Está asociada con la resistencia a la insulina y la inflamación de los adipocitos.12 La DPP-4 regula la glucosa posprandial mediante la degradación del GLP-1.15,21 En pacientes con obesidad, síndrome metabólico y diabetes mellitus presentan niveles elevados del DPP-4,25 lo que explicaría sus resultados desfavorables y graves debido a la infección por COVID-19.6
Los inhibidores de la DPP-4 se prescriben con frecuencia en la diabetes mellitus tipo 2 con obesidad25,32,33 por sus efectos inmunomoduladores.12,30 La inhibición de la DPP-4 a través de análogos del GLP-1 mejora el control glucémico, lo que aumenta la secreción del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y mejora la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa dentro del adipocito.12,27,31 Así mismo, detiene el estado hiperinflamatorio y reduce la infección viral a las células diana en pacientes con COVID-19, este tipo de medicamento son bien tolerados.11,21
El nivel de DPP-4 puede determinar la gravedad de la COVID-19. Su medición en el plasma es una herramienta fácil para estratificar el riesgo o gravedad de los pacientes con SARS-CoV2, especialmente en los pacientes con comorbilidades como diabetes mellitus, obesidad, entre otras, lo que permite tener un marcador de progresión y posible respuesta de la enfermedad al tratamiento de la COVID-19.6
La DPP-4 podría identificar las células blanco en la COVID-19. Las personas con diabetes y COVID-19 tienen mayor riesgo de un peor pronóstico y mortalidad. Debido a la función de la DPP-4 en el sistema inmunológico, inflamación, entre otros, los inhibidores de la DPP-4 se consideran útiles. Estos deben ser estudiados con mayor profundidad puesto que pueden ser buenos candidatos para controlar la inflamación y obstaculizar la tormenta de citoquinas.
