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Introducción
La acalasia esofágica (AE) es un trastorno motor primario causado por la pérdida selectiva de las motoneuronas del plexo mientérico esofágico, lo que ocasiona aumento en la presión basal, relajación incompleta del esfínter esofágico inferior (EEI) y la desaparición de la peristalsis esofágica.1,2,3 Aunque se han propuesto varias teorías para explicar la etiología de este trastorno de motilidad esofágica (TME), la justificación fisiopatológica para el desarrollo de la respuesta neuronal anormal en la AE, aún es desconocida.4 En este sentido, la clasificación de Chicago5 de los TME permite reclasificar la AE en tres subtipos: (I): no muestra presurización al deglutir, (II): presenta presión isobárica panesofágica incrementada y, (III): muestra contracciones no isobáricas espásticas en el esófago distal. La importancia clínica de esta clasificación es que permite predecir la evolución clínica de los pacientes a los cuales se les realiza miotomía de Heller.5,6
Aunque la AE se asocia de manera poco frecuente con la esofagitis eosinofílica (EE), como se define actualmente, la mayoría de los estudios muestran grupos importantes de pacientes con AE, donde se evidencia una acumulación anormal de eosinófilos, o sus productos de degranulación, en la muscularis propia del esófago, una ubicación inaccesible para la evaluación endoscópica de rutina.7
El reconocimiento reciente de la EE en pacientes intervenidos por cirugía por AE, con una evolución clínica no favorable, refuerza la posible asociación entre estas dos enfermedades. Sin embargo, en la manometría no se reportan patrones morfofuncionales que las diferencien, aunque se han observado diversas alteraciones, como son: contracciones del cuerpo esofágico de gran amplitud, contracciones terciarias, aperistalsis y anomalías del esfínter, que no son propias de algún TME específico, según la clasificación de Chicago actual.8)
Estudios histológicos de biopsias del esófago superior, medio y tercio inferior, evidencian una relación entre la eosinofilia, la alteración de la fibrogénesis y la motilidad, lo que explica que los eosinófilos tienen los mismos efectos sobre la fibrosis y la remodelación del tejido esofágico.9 El concepto de que las anormalidades de la motilidad esofágica pueden desarrollarse a partir de una forma de EE predominante en la mucosa, en la actualidad merece una mayor atención e investigación.10
La infiltración eosinofílica del esófago también se ha asociado con otras afecciones, como la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Sin embargo, la incidencia, el patrón y la importancia clínica de la infiltración eosinofílica en la AE están poco documentados.10
La experiencia alcanzada en el Centro Nacional de Cirugía de Mínimo Acceso, La Habana, en el tratamiento de los pacientes con AE, permitirá aportar evidencias que demuestren la existencia o no de la asociación entre la EE y la evolución clínica de los pacientes con AE posquirúrgica, así como evidenciar los cambios biomoleculares en el esófago y su influencia en los trastornos posoperatorios en pro de la nueva compresión de este fenómeno. El objetivo de este trabajo fue describir las evidencias biomoleculares que asocian la esofagitis eosinofílica y la acalasia esofágica.
Métodos
Se realizó una revisión sistemática de las evidencias sobre los mecanismos biomoleculares que podrían asociar la EE y la AE. Se consultaron las bases de datos PubMed, Medline, SciELO, LiLACS y Scopus. De los 17 artículos recuperados se tuvieron en cuenta aquellos que hubieran sido publicados entre 2015-2020. Se analizaron cuestiones como: ¿pueden coexistir la EE y la AE?, ¿influye la EE en el resultado del tratamiento de la AE?, ¿qué investigaciones serían necesarias para establecer la relación entre estas dos enfermedades?
Dicha búsqueda, realizada tanto en idioma español como inglés, utilizó como criterios de búsqueda las palabras clave: esofagitis eosinofílica, acalasia esofágica, miotomía de Héller, trastorno de motilidad, y las abreviaturas EE, AE, en combinación con los mecanismos biomoleculares que justifican los trastornos de motilidad esofágica.
Análisis e integración de la información
La EE es reconocida en la actualidad como una enfermedad emergente. También es denominada esofagitis alérgica y fue descrita por primera vez por Landres y otros en 1978, en un paciente con AE vigorosa, en el cual se encontró una marcada infiltración eosinofílica en la submucosa del esófago. Durante la última década se ha definido como una enfermedad crónica con mediación inmunitarria, caracterizada por infiltración de eosinófilos en la mucosa del esófago, de origen alérgico, que se presenta en niños y adultos; en estos últimos es más frecuente en hombres de edad media.10
Los mecanismos fisiopatológicos aún no están del todo esclarecidos, pero existen evidencias que sugieren la presencia de un trastorno clínico-patológico, caracterizado por EE con hiperplasia epitelial escamosa que ocurre en asociación con síntomas superiores gastrointestinales, principalmente esofágicos.11
La disfagia es el síntoma más común en adultos, seguido de impactación alimentaria, que se producen por estenosis fibrosa en el esófago distal o de una alteración de la motilidad. Diversos estudios refieren que la génesis de los síntomas se relaciona con una respuesta inmunológica exagerada y descontrolada de las células T helper 2, desencadenada por antígenos (Th2/antígenos alimentos), infiltración de las capas mucosa, musculares y nerviosas por eosinófilos y su degranulación, por alteraciones motoras y estructurales del esófago y por la participación de mediadores biomoleculares, como los leucotrienos, que estimulan la emigración y activación de eosinófilos.12
Cauble y otros13 compararon los perfiles de citocinas de pacientes con AE versus controles sanos, y reportaron niveles de IL-6 elevados, en comparación con los controles, sin significación estadística (p = 0,052). Sin embargo, en el estudio de Clayton y Peterson14 se reportó que estos niveles de IL-6 en los pacientes con AE, alcanzaron significación en comparación con EE. No obstante, investigaciones actuales evidencian que los niveles de IL-6 se asocian a la reacción neuronal, es decir, al daño nervioso y la inflamación. En esas investigaciones también se describe que la ganglionitis del plexo mientérico en pacientes con AE acarrea a la destrucción de las neuronas mientéricas, encargadas de la coordinación del peristaltismo esofágico y de la relajación del esfínter esofágico inferior, lo que eleva los niveles séricos de IL-6 como resultado del daño neuronal.15,16,17
En el año 2006, durante el consenso de recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la EE, la Association American Gastroenterology and Endoscopic (ASGE)9 definió la EE como enfermedad primaria del esófago, caracterizada por:
síntomas esofágicos o gastrointestinales altos, principalmente disfagia e impactación alimentaria en adultos e intolerancia a los alimentos y síntomas de reflujo gastroesofágico (RGE) en niños;
presencia de ≥ 15 eosinófilos por campo de mayor aumento en uno o más biopsias de mucosa esofágica;
exclusión de reflujo gastroesofágico patológico evidenciado con un monitoreo de pH normal o por la falta de respuesta clínico-patológica a dosis altas de inhibidor de la bomba de protones.
El artículo de Jin y otros18 reporta varios puntos importantes: primero, la AE y la EE pueden coexistir y desempeñar un papel en el resultado del tratamiento; segundo: la relación de estas dos afecciones fue rara, pero no se presenta una evaluación prospectiva de todos los pacientes con ninguno de los diagnósticos; y, tercero: hubo una fuerte sugerencia en los pacientes identificados de que el resultado del tratamiento a largo plazo puede ser deficiente en pacientes con AE en los que EE estaba presente.
Mandaliya y otros19 concluyen que la EE puede influir en la evolución desfavorable de los pacientes tratados por AE y proponen que en los estudios de pacientes con AE se realicen biopsias de esófago rutinaria para excluir causas secundarias de motilidad esofágica. En esta serie, aproximadamente el 1 % de los pacientes con AE tenía EE asociada. Los hallazgos endoscópicos clásicos de EE varían desde esófago de aspecto normal hasta esófago: corrugado, de pequeño calibre, con pápulas blancas adherentes, surcos esofágicos y mucosa con aspecto de papel crepé. Solo un paciente presentó hallazgos endoscópicos clásicos de EE. Por lo tanto, el diagnóstico de EE concomitante puede pasarse por alto al evaluar pacientes con AE.
Jin y otros18 al reportar la evaluación histológica de la presencia de eosinófilos en el músculo esofágico en pacientes con AE antes del tratamiento con miotomía endoscópica perorar (POEM, por sus siglas en inglés), con seguimiento clínico al año, concluyeron que la AE se asocia con una infiltración del músculo esofágico por eosinófilos activados y una disminución en la densidad de las células ganglionares en el plexo esofágico mientérico.
En la AE, las neuronas y las células ganglionares del plexo mientérico esofágico se reducen en número o están ausentes, lo que origina un peristaltismo esofágico deteriorado o ausente y una relajación alterada del esfínter esofágico inferior. Según opinamos los autores de este artículo, las neuronas mientéricas y los ganglios se pierden debido a los efectos de la inflamación. Goldblum y y otros,7 luego de evaluar las características morfológicas de 42 muestras de resección esofágica de pacientes con AE, observaron la existencia de células inflamatorias (linfocitos y eosinófilos), dentro del plexo mientérico en todos los casos.
Otro de los aspectos más debatidos actualmente es la elevación sérica de biomarcadores inflamatorios en pacientes con AE, en comparación con los controles. Sin embargo, no se ha determinado si la elevación de las citocinas inflamatorias es exclusiva de la AE, o si ocurre con otras enfermedades esofágicas. No obstante, en un estudio reciente de carácter prospectivo se comparan las diferencias entre los perfiles inmunológicos plasmáticos (receptor de TNF-α, IL-6, IFN-γ, IL-12, IL-17, IL-22 e IL-23) de pacientes con AE, EE y la enfermedad por reflujo gastroesofágico.17
Mandaliya y otros19 sugieren que una asociación entre AE y EE, aunque rara, puede constituir la causa del resultado desfavorable postratamiento a largo plazo, hecho que se refuerza al informar la mejoría clínica de dos pacientes y la desaparición de la disfagia postratamiento con 50 mg de prednisolona.
Nakajima y otros20 refieren que los eosinófilos activados inducen daño tisular al liberar proteínas de gránulos de eosinófilos citotóxicos, que incluyen la proteína básica principal de eosinófilos: proteína catiónica eosinófila y la neurotoxina derivada de eosinófilos. Sin embargo, se desconoce el mecanismo subyacente que hace que los eosinófilos infiltren la capa del músculo esofágico en la AE, y aún no está evidenciado si los eosinófilos reclutados y activados son factores primarios causantes o una respuesta celular secundaria a la AE.
Jin y otros18 explican que en su estudio la clínica se evaluó mediante la puntuación de Eckardt en conjunto con una evaluación de la diferencia en la distribución de eosinófilos en el músculo esofágico de pacientes con AE antes y un año después del tratamiento con miotomía endoscópica peroral. Aunque el número de eosinófilos y los grados de AE no se correlacionaron significativamente con el puntaje de Eckardt antes del tratamiento con miotomía endoscópica peroral, se reporta una diferencia significativa entre el grupo de eosinófilos (0), el grupo de eosinófilos (+++) y el grado de inflamación, que fue similar entre la AE tipo I y II.
La revisión realizada por Spechler y otros21 concluyeron que, aunque no está demostrada la posible asociación entre la EE y AE, existen evidencias indirectas que sustentan el papel de los eosinófilos en la patogénesis de la AE y de otros trastornos de motilidad esofágica.
En conclusión, las evidencias expuestas justifican la posible asociación entre AE y EE que desencadenan la secuencia inflamación y trastorno motor, según los siguientes criterios:
La AE está asociada con la infiltración del músculo esofágico por eosinófilos activados y una disminución en la densidad de las células ganglionares en el plexo esofágico mientérico, por lo que la AE puede representar un subtipo de EE.
La EE origina AE, ya que provoca trastorno de motilidad y segregar productos mioactivos y neuroactivos, procesos que originan un trastorno peristáltico que interfieren con una relajación adecuada del EEI.
La eosinofilia crónica y mantenida provoca destrucción neuronal intramural, lo cual conduce a un trastorno de la peristalsis y de la relajación del EEI mayor, que es irreversible.
Se recomienda realizar estudios controlados y multicéntricos con el fin de determinar la asociación entre infiltración eosinofílica, trastornos de motilidad y la disfagia, así como investigar los mecanismos que conducen a una evolución clínica no adecuada de los pacientes con AE postratamiento, como la miotomía de Héller.
Finalmente, la etiología de la AE continúa desconocida, pero los avances científicos-técnicos empleados en los medios de diagnóstico actuales, justifican la existencia de un proceso inflamatorio de la enfermedad.
