Enfoque actual

Instituto Nacional de Endocrinología (INEN)

Estudios de intervención dirigidos a disminuir el riesgo de padecer diabetes mellitus tipo 2

Dr. José Luis Valenciaga Rodríguez,1 Dra. Daysi Navarro Despaigne2 y Dr. Orestes Faget Cepero3

Resumen

Los estudios de intervención en población de riesgo, dirigidos a disminuir la frecuencia de la aparición de la diabetes mellitus tipo 2 (DM 2), son considerados orientadores para el enfoque del trabajo con esos pacientes. El objetivo del presente estudio es revisar los resultados de investigaciones dirigidas a disminuir el riesgo de padecer DM 2. Los sujetos estudiados presentaban alguna de las siguientes condiciones: glucosa alterada en ayunas (GAA) o tolerancia a la glucosa alterada (TGA), antecedente personal de diabetes gestacional y síndrome metabólico. Se citan, entre otros, DPP (diabetes prevention program), DPS (diabetes prevention study), STOP-NIDDM (study to prevent non-insulin-dependent diabetes mellitus), Hiperglucemia en ayunas, DAISI (dutch acarbose intervention trial), Da Quing (estudio chino), TRIPOD (troglitazone In the prevention of diabetes), intervención, XENDOS (xenical in the prevention of diabetes in obese subjects), WOSCOPS (west of scotland coronary prevention study), EDIT (early diabetes intervención trial), NAVIGATOR (nateglinide and valsartan in impaired glucose tolerance outcomes research), DREAM (diabetes reduction assessment with ramipril and rosiglitazone medication). Estos consistían en cambios de estilo de vida (fundamentalmente ejercicios físicos sistemáticos y orientaciones nutricionales) y/o intervenciones terapéuticas. Se concluye que en personas con 25 o más años de edad de ambos sexos, con riesgo de padecer DM 2, la adopción de un estilo de vida saludable logra disminuir el riesgo de padecer el síndrome diabético. En sujetos con alto riesgo de DM 2, los fármacos que reportan mejores y más consistentes resultados son el metformin y la acarbosa. Otros como la nateglidina, rosiglitazona, ramipril y valsartan, se están investigando actualmente.

Palabras clave: Tolerancia a la glucosa alterada; diabetes mellitus; ejercicio; dieta; prevención de diabetes.

La DM 2 es un síndrome que aumenta exponencialmente su prevalencia a nivel mundial. Es causa de una elevada morbilidad por sus complicaciones, y también de altos costos para el individuo y para la sociedad.1-5 Este trastorno metabólico tiene una etiología multifactorial, donde intervienen factores genéticos y ambientales. Sus elementos patogénicos fundamentales son: secreción alterada de insulina e insulinoresistencia, y con importancia relativa, sobreproducción hepática y subutilización periférica de glucosa.6-12

La Organización Mundial de la Salud plantea la necesidad de disminuir el riesgo relativo de padecer DM 2, para lo cual es indispensable el acceso a los servicios de salud, así como desarrollar actividades de promoción de salud en la población y de prevención en individuos con riesgo de padecer diabetes, lo que se logra con acciones tales como modificación de factores de riesgo o determinantes de tipo ambiental y/o de comportamiento 13-18.

El enfoque más efectivo y general sería la adopción de un estilo de vida sano, mientras que en los individuos con TGA, con síndrome metabólico (SM) y en las mujeres con antecedente de diabetes gestacional, por tener alto riesgo para padecer DM 2 y enfermedad cardiovascular, podría ser necesario el empleo de fármacos.19-27

Por el incremento de estos grupos de riesgo, paralelamente a la epidemia mundial de obesidad y diabetes, y por la toma de conciencia de la comunidad médica, reflejada en su literatura de los últimos años, se reportan los resultados de múltiples investigaciones28,34 dirigidas a disminuir el riesgo de padecer DM 2. En el presente estudio realizamos un análisis de un grupo de estos trabajos (tabla 1).

Tabla 1. Principales estudios de intervención realizados en sujetos con riesgo de DM 2

No.	Investigación	No. sujetos	Tipo de sujetos	Tratamiento
1	DPP	3 224	TGA	Cambio de estilo de vida + metformin. Cambio de estilo de vida + placebo. Cambio de estilo de vida intensivo
2	DPS	552	TGA y obesidad	Cambio de estilo de vida intensivo. Medidas convencionales de atención
3	STOP- NIDDM	1 429	T.G.A + glucemia en ayunas ³ 5,6 mmol/L e IMC entre 25 y 40 kg/m2	Cambio de estilo de vida + acarbosa. Cambio de estilo de vida + placebo
4	Hiperglucemia en ayunas	188	2 glucemia en ayunas entre 5,5 a 7,7 mmol/L e IMC >28,9 kg/m2	Placebo, gliclazida. Consejos básicos sobre salud. Reforzamiento de consejos sobre estilo de vida
5	DAISI	150	TGA	Acarbosa
6	Da Quing	557	TGA	Medidas convencionales de atención. Dieta. Ejercicio. Dieta y ejercicios
7	Estudio chino	351	TGA	Medidas convencionales de atención. Dieta y ejercicios. Acarbosa, metformin
8	TRIPOD	235	Mujeres con antecedente de diabetes gestacional	Troglitazona
9	XENDOS	3304	Síndrome metabólico	Xenical, placebo, dieta
10	WOSCOPS	5974	Dislipidémicos	Pravastatina o placebo + cambios en el estilo de vida.
11	EDIT	631	2 glucemias en ayunas entre 5,5 a 7,7 mmol/L	Acarbosa, metformin, acarbosa + metformin
12	NAVIGATOR	952	TGA con enfermedad o factores de riesgo cardiovascular	Nateglinida, valsartan
13	DREAM	4000	TGA	Ramipril, rosiglitazona

DPP: Diabetes Prevention Program.
DPS: Diabetes prevention study.
STOP-NIDDM: Study to prevent non-insulin-dependent diabetes mellitus.
DAISI: Dutch acarbose intervention trial.
TRIPOD: Troglitazone in the prevention of diabetes.
XENDOS: Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects.
WOSCOPS: West of scotland coronary prevention study.
EDIT: Early diabetes intervención trial.
NAVIGATOR: Nateglinide and valsartan in impaired glucose tolerance outcomes research.
DREAM: Diabetes reduction assessment with ramipril and rosiglitazone medication.

Intervenciones dirigidas a disminuir el riesgo de DM 2 en sujetos con TGA o GAA

El DPP30 fue el primer estudio con uso de medicamentos, en el cual se disminuyó el riesgo de aparición de DM 2 en sujetos con TGA. Esta fue una investigación multicéntrica, coordinada por D. Nathan, desarrollada en Estados Unidos en 3 234 sujetos, quienes llevaron un seguimiento promedio de 2,8 años. Los criterios de selección fueron: mayores de 25 años, índice de masa corporal (IMC) mayor de 24 kg/m2 y glucemia en ayunas entre 5,3-6,9 mmol/L o TGA. Esta serie se dividió en 3 grupos: uno que siguió recomendaciones de cambios en el estilo de vida, además de metformin, 850 mg 2 veces al día. En él la incidencia de DM 2 fue de 31 %, menor que en el segundo grupo, el cual empleó cambios en el estilo de vida más placebo. Un tercer grupo, que cumplió con un programa intensivo de cambios en el estilo de vida (150 minutos de actividad física semanal) logró disminución del 7 % del peso corporal. Esta fue mayor que los 2 grupos anteriores y se produjo una reducción del riesgo de DM 2 en un 58 %. A los dos años de seguimiento, el primer grupo presentó una incidencia anual de DM 2 de 7,8 %, el segundo de 11,0 % y el tercero de 4,8 %.

El DPS31 se realizó en Finlandia entre los años 1993-2000, con 522 sujetos entre 49 y 65 años, quienes presentaban TGA y obesidad. Estos se dividieron en 2 grupos (uno control y uno de intervención), que se siguieron como promedio durante 3,2 años. La intervención se basó en tratamiento intensivo con dieta reductora y ejercicio físico vs. medidas convencionales de atención. Los objetivos a alcanzar en el grupo de intervención fueron: reducción de un 5 % o más en el peso corporal, ingestión de menos de un 30 % del total calórico en grasas (saturadas en menos del 10 %), incremento de la ingesta de fibra dietética y ejercicios moderados 30 min al día. La incidencia acumulada de DM 2 disminuyó un 58 % en el grupo de intervención (p < 0,001), en el que hubo también disminución significativa del peso corporal, de los niveles de glucemia (en ayunas y pospandrial de 2 horas), de los niveles de tensión arterial y de los lípidos plasmáticos en comparación con el grupo control. En este grupo se cumplieron los objetivos propuestos.

El STOP-NIDDM32-33 fue un ensayo multicéntrico a doble ciegas, realizado en 9 países entre los años 1995 y 2001, coordinado por J. Chiassan. Se seleccionaron 1 429 sujetos de ambos sexos (49,0 % hombres), con edades entre 40 y 70 años. Los criterios de inclusión fueron: TGA más glucemia en ayunas ³ 5,6 mmol/L y un IMC entre 25 y 40 kg/m2. Se organizaron 2 grupos: 714 tratados con acarbosa 100 mg 3 veces al día, y 715 con placebo administrado con igual frecuencia. El tiempo de seguimiento fue como promedio 3,3 años. Se realizó consulta con un nutriólogo antes de la aleatorización de los grupos y cada 3 meses por el tiempo que duró el estudio; este puso de manifiesto que la acarbosa reduce la progresión a la DM 2 (los sujetos tratados con acarbosa desarrollaron en un 25 % menos diabetes que el grupo que empleó placebo [p < 0,001] ) y aumenta el retorno a una situación de tolerancia normal a la glucosa (en un 29,5 % de los casos). Se detectó además disminución del IMC en los casos tratados con el citado inhibidor de la enzima alfa glucosidasa. También produce disminución significativa del riesgo de complicaciones cardiovasculares (infarto del miocardio en un 91 %, hipertensión en un 34 % y el riesgo de cualquier tipo de evento cardiovascular en un 49 %).

El DAISI34 fue coordinado por J. Heine, con un tiempo de seguimiento de 3 años, en el cual también se empleó acarbosa. El grupo de intervención lo integraron 150 sujetos con TGA, y al igual que en el STOP-NIDDM, se reportó disminución del riesgo relativo de padecer DM 2.

El ensayo clínico de hiperglucemia en ayunas33 fue un estudio con n = 188 sujetos (45 % hombres), con media de edad de 50,1 años. Los criterios de inclusión fueron: glucemia plasmática en ayunas entre 5,5 a 7,7 mmol/L en 2 mediciones y un IMC mayor de 28,9 kg/m2. Presentó un diseño factorial de 2 ´ 2, con un período de seguimiento de 6 años, durante el cual se detectó disminución del riesgo relativo de DM 2 en sujetos que recibieron reforzamiento de los consejos sobre estilo de vida (tabla 2).

Tabla 2. Riesgo relativo de padecer DM 2 en el ensayo clínico de hiperglucemia en ayunas

Randomización	Glucemia en ayunas ³ 7,8 mmol/L	Riesgo relativo	Valor de "p"
Placebo	17,6 %	_	_
Gliclazida (320 mg/día)	14,4 %	18,0 %	0,57
Consejos básicos sobre salud	17,6 %	_	_
Reforzamiento de los consejos sobre estilo de vida	16,5 %	6,0 %	0,89

En el estudio Da Quing35, se evaluó el impacto de la dieta y los ejercicios físicos en 577 sujetos con TGA distribuidos en 35 clínicas diferentes, a todos los participantes se les realizó una prueba de tolerancia a la glucosa oral cada 2 años, durante un período de 6 años.

En el diseño metodológico se seleccionó un grupo control y 3 de intervención (dieta hipocalórica, ejercicios aeróbicos y dieta + ejercicios); se detectó disminución del riesgo relativo de padecer DM 2 en un 36, 47 y 39 % respectivamente, de los citados grupos de intervención, en comparación con el grupo control no incorporado a las citadas medidas de cambio en el estilo de vida.

El estudio chino investigó la disminución del riesgo de DM 2 en personas con TGA,33 en el que enroló a 351 sujetos, el 56 % hombres, con edades superiores a los 25 años. La serie se dividió en 4 grupos, pareados según el IMC: tratamiento convencional, dieta y ejercicios, personas que empleaban metformin (750 mg/día) y tratamiento con acarbosa (150 mg/día) y se realizó seguimiento durante 3 años. La tasa de abandono fue 5,2 %. El riesgo relativo de desarrollar DM 2 fue menor (alrededor de la mitad), en los individuos que recibieron dieta y ejercicios (tabla 3).

Tabla 3. Riesgo relativo de padecer DM 2 en el estudio chino

Randomización	DM 2	Riesgo relativo
Convencional	11,6 %	_
Dieta y ejercicios	8,2 %	43,0 %
Acarbosa	2,0 %	88,0 %
Metformin	4,1 %	87,0 %

 

Estudios de intervención en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional

El TRIPOD33 consistió en una intervención con troglitazona (actualmente retirada del mercado por sus efectos hepatotóxicos) en la prevención de DM 2 e incluyó a 235 mujeres hispanoamericanas con antecedente de diabetes gestacional, quienes fueron aleatorizadas para recibir el citado medicamento o placebo. Reportó reducción relativa a la progresión a DM 2 en un 56 %, mientras el efecto se relacionó con la preservación de la función de la célula beta y se mantuvo después de 8 meses de interrumpido el tratamiento.

Intervención dirigida a disminuir el riesgo de DM 2 en sujetos con síndrome metabólico

El ensayo terapéutico XENDOS17 se considera el estudio más extenso con la aplicación de un fármaco para bajar de peso (xenical), conocido también como orlistat, que bloquea la lipasa gastrointestinal y reduce la absorción de grasas alimentarias en el tubo digestivo; este incluyó 3 304 casos con síndrome metabólico (no diabéticos), y la selección se basó en los criterios del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol, de los Estados Unidos. Los sujetos tratados con xenical fueron seguidos durante 4 años, comparados con aquellos que solo recibieron una dieta reductora. Existió disminución de la glucemia en ayunas (0,22 mmol/L vs 0,08 mmol/L) respectivamente, así como del riesgo relativo de desarrollar DM 2 de un 36 %, que fue estadísticamente significativa.

Los casos tratados con xenical también presentaron reducción del peso 2 veces mayor (6,4 kg vs 2,9 kg), del perímetro de la cintura (6,1 cm vs 3,8 cm), de la presión arterial sistólica y diastólica (5,4 mm Hg vs 3,5 mm Hg y 3,1 mm Hg vs 2,0 mm Hg, respectivamente), de los triglicéridos (6,3 % vs 5,5 %) y aumento del colesterol "bueno" o HDL en 9 % respecto al nivel basal inicial

Otros estudios terminados

El ensayo clínico WOSCOPS36 fue un análisis multivariado, realizado en Escocia, que involucró a 5 974 sujetos con hipercolesterolemia, con edades entre 45 y 64 años, seleccionados para recibir pravastatina o placebo más cambios en el estilo de vida. Este reveló que la administración de la citada estatina estuvo asociada a una disminución en un 30 % del riesgo relativo de desarrollar DM 2 (p = 0,042), así como 1,7 veces menor el de sufrir un evento coronario en los 5 años siguientes a la intervención.

Estudios que se encuentran en ejecución

Entre los estudios multicéntricos a doble ciega que se desarrollan actualmente, randomizados con diseño metodológico factorial de 2 ´ 2 y con el objetivo de disminuir la incidencia de DM 2 y enfermedad cardiovascular, se destacan:

EDIT:37 Es un estudio multicéntrico, prospectivo, a doble ciega, coordinado también por R. Holman con n = 631, el cual presenta las siguientes características: 49,0 % de hombres, media de edad de 53 años; IMC ³ a 28,6 kg/m2 y riesgo incrementado de padecer DM 2 (2 valores elevados sucesivos de glucemia plasmática en ayunas en el rango de 5,5-7,7 mmol/L).

Los casos fueron randomizados con un diseño factorial 2 ´ 2 al tratamiento con acarbosa (150 mg) o placebo, y simultáneamente metformin (500 mg) o placebo, y se propuso seguimiento por 6 años con evaluación cada 4 meses para determinar la adherencia a la terapia, la aparición de efectos adversos, los resultados de la glucemia, el peso y otras variables clínicas y bioquímicas. Sus resultados aún no están disponibles.

NAVIGATOR:33-34 Constituye el estudio de prevención de diabetes más grande hasta la fecha. Es un ensayo multicéntrico, randomizado, controlado, a doble ciega. Fue iniciado en noviembre de 2001, y en él participan 800 centros de investigación de alrededor de 40 países; involucra a 9 152 personas, y se está investigando si la progresión a la DM 2 o los nuevos eventos cardiovasculares pueden ser reducidos con la administración de un secretagogo insulínico: Nateglinide, (Starlix® Novartis Pharma AG), que decapita los picos glucémicos posprandiales y un bloqueador a angiotensina II: Valsartan (Diovan® Novartis Pharma AG), que reduce la tensión arterial. Resultados preliminares muestran una disminución de las enfermedades cardiovasculares.

Se randomizaron alrededor de 7 500 pacientes con TGA, quienes ya presentaban enfermedad cardiovascular, eran mayores de 50 años de edad o tenían ³ a 55 con uno o más factores de riesgo cardiovascular (tabaquismo, hipertensión arterial, dislipidemia, antecedente familiar de diabetes, hipertrofia ventricular izquierda o microalbuminuria), con un diseño factorial de 2 ´ 2 al tratamiento con nateglinide (60 mg/día) o placebo y simultáneamente valsartan (160 mg/día) o placebo. Este estudio cuenta con un programa para reducir el ingreso calórico y el ingreso graso y con actividad física ³ de 150 minutos por semana. La progresión a la DM 2 será evaluada después de un seguimiento de 5 a 7 años. Los resultados estarán disponibles aproximadamente para el año 2008.

DREAM:24,27 Es un estudio internacional multicéntrico, randomizado, a doble ciega y controlado, que comenzó en el año 2001 con el objetivo de conocer si puede reducirse la progresión a la diabetes con la administración de una droga antihipertensiva inhibidora de la enzima convertidora de angiostensina (ramipril), la cual tiene efectos directos sobre el sistema renina-angiostensina-kalicreínas, o por una tiazolidinodiona (rosiglitazona), que mejora la sensibilidad periférica a la acción de la insulina y puede tener cierto efecto protector sobre las células beta pancreáticas.33-45

Se randomizaron un total de 4 000 individuos con TGA, con un diseño factorial 2 ´ 2 al tratamiento con ramipril o placebo, y simultáneamente rosiglitazona o placebo. La progresión a la diabetes será evaluada después de un seguimiento mínimo de 3 a 5 años. Se esperan los resultados para el año 2006.

Comentario de los autores

Del análisis de los resultados de las investigaciones ya señaladas se concluye que en personas con 25 o más años de edad y de ambos sexos (a pesar de existir diferencias en el comportamiento de la prevalencia de DM 2 y de enfermedades cardiovasculares) la adopción de un estilo de vida saludable (dieta reductora, hipograsa y ejercicios físicos sistemáticos), es la forma más efectiva para disminuir el riesgo de padecer el síndrome diabético.

En sujetos tratados con medicamentos por presentar GAA o TGA, el metformin y la acarbosa son los que reportan mejores y más consistentes resultados, como expresan los ensayos terapéuticos: DPP, STOP-NIDDM, DAISI y el estudio chino.

El avance en el conocimiento científico sobre el vínculo patogénico y la repercusión de los trastornos de la tolerancia a la glucosa, la hipertensión arterial, la dislipidemia, la malnutrición por exceso y otras enfermedades o factores de riesgo sobre el incremento de la morbimortalidad cardiovascular, es la razón por la que cualquier intervención dirigida a la disminución de la resistencia a la acción de la insulina presente en estos trastornos se traduce en disminución del riesgo relativo de DM 2.

En el presente trabajo esto se ejemplifica en el estudio XENDOS, con el empleo de xenical, y el ensayo terapéutico WOSCOPS, en el que se utilizó Pravastatina. Los tratamientos con otros fármacos como ramipril (estudio DREAM) y valsartan (estudio NAVIGATOR), se evalúan actualmente en individuos no diabéticos con tolerancia alterada a la glucosa, para conocer su impacto en la disminución del riesgo de desarrollar DM 2. El estudio NAVIGATOR está además examinando el efecto de los fármacos empleados para aminorar el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular.

Las terapias evaluadas retardan pero no previenen la progresión a la DM 2. Consideramos fundamental fomentar la adopción de un estilo de vida saludable (ejercicios físicos sistemáticos y orientaciones nutricionales), aprovechando la capacidad científica y la cobertura lograda en Cuba con el programa de atención del médico y la enfermera de la familia.

Las intervenciones terapéuticas se presentan actualmente como una opción necesaria para grupos de población con riesgo incrementado de desarrollar DM 2, especialmente individuos con GAA,TGA y/o síndrome metabólico, en los cuales debemos realizar un análisis individualizado de factores de riesgo cardiovascular.

Con el incremento de la prevalencia mundial y nacional de DM 2 y su tendencia creciente en los próximos decenios, es de extraordinario valor identificar y tratar el SM, así como sus componentes y factores de riesgo para lograr un impacto favorable en la salud de la población, para lo cual es necesario perfeccionar el enfoque de dispensarización de estos casos en la atención primaria de salud, encaminado a reducir la morbimortalidad por DM 2 y sus complicaciones (1 de cada 2 personas al diagnóstico presenta complicaciones clínicas evidentes), ya que se trata de momentos diferentes en la evolución, trastornos cuya base patogénica tiene un denominador común: la resistencia a la acción de la insulina en tejidos periféricos, sobre todo adiposo, muscular y hepático.46-56

Summary

Intervention studies on population at risk aimed at lowering the frequency of occurrence of type 2 diabetes mellitus(DM2) are considered as guiding lines for the work with these patients. The objective of the present study is to review the results of research works aimed at lowering the risk of suffering from type 2 diabetes mellitus. The studied subjects presented with some of the following conditions: altered glucose at fasting or altered glucose tolerance, personal history of gestational diabetes and individuals with metabolic syndrome. The following studies are quoted among others: DPP (diabetes prevention program), DPS (diabetes prevention study), STOP-NIDDM (study to prevent non-insulin dependent diabetes mellitus), Hyperglycemia at fasting, DAISI (Dutch acarbose intervention trial), Da Quing (a Chinese study), TRIPOD (troglitazone in the prevention of diabetes), XENDOS (xenical in the prevention of diabetes in obese subjects), WOSCOPS (west of Scotland coronary prevention study), EDIT( early diabetes intervention trial), NAVIGATOR (nateglinide and valsartan in impaired glucose tolerance outcomes research), DREAM (diabetes reduction assessment with ramipril and rosiglitazone medication). These research works consisted in changes of lifestyle (fundamentally systematic physical exercising and nutritional orientations) and/or therapeutic interventions. It is concluded that in persons aged 25 years or more of both sexes, having risk of suffering from type 2 diabetes mellitus, the adoption of a healthy life style reduces the risk of diabetic syndrome. In subjects with high type 2 diabetes mellitus risk, drugs that exhibit the best and more consistent results are metformin and acarbose. Other drugs as nateglidine, rosiglitazone, ramipril and valsartan are under research at present.

Key words: Altered glucose tolerance; diabetes mellitus; exercise; diet; diabetes prevention

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Recibido: 8 de enero de 2003. Aprobado: 5 de marzo de 2003.
Dr. José Luis Valenciaga Rodríguez. Instituto Nacional de Endocrinología. Zapata y D, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. E-mail: [e-mail]

1 Especialista de II Grado en MGI y de I Grado en Endocrinología.
2 Especialista de II Grado en Endocrinología. Doctora en Ciencias Médicas. Profesora Auxiliar. Investigadora Titular.
3 Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigador Auxiliar. Instructor.