Revisión bibliográfica

Hospital Clinicoquirúrgico "General Calixto García"

La obesidad y sus consecuencias clinicometabólicas

Dra. Lidia Esther Rodríguez Scull1

Resumen

La obesidad constituye un serio problema de salud mundial. En las últimas 3 décadas se ha producido un incremento importante de la cifra de personas obesas al punto de alcanzar magnitud de epidemia y de lo que es más importante: sus consecuencias clinicometabólicas. La obesidad está vinculada estrechamente con las principales causas de morbimortalidad y discapacidad. La resistencia insulínica (RI) es quizás su consecuencia más temible, ya que de ella se derivan una serie de alteraciones metabólicas y endoteliales relacionadas con el desarrollo de la enfermedad vacular coronaria: la diabetes mellitus, la hipertensión arterial, las dislipidemias y la enfermedad cerebrovascular. En la medida en que aumenta el peso corporal, aumenta la producción de citoquinas y ácidos grasos libres con efectos sobre la insulina, disminuye la sensibilidad a su acción y de ahí derivan alteraciones de la pared y el tono vascular, así como del metabolismo de glúcidos y lípidos, que dan origen a estas consecuencias. Con la presente revisión nos proponemos profundizar en el papel del adipocito como órgano o tejido endocrino, y los mecanismos hasta ahora conocidos que dan origen a las complicaciones clinicometabólicas de la obesidad.

Palabras clave: Obesidad, adipocito, resistencia insulínica, consecuencias clinicometabólicas.

La obesidad es un serio problema de salud mundial. Su incremento epidémico en las últimas décadas y la relación que presenta cada vez más estrecha con las principales causas de morbimortalidad son fuente inagotable de preocupación y estudio para todos los profesionales vinculados con esta entidad.

Se estima el número total de obesos en más de 300 millones de personas,1 distribuidos a todo lo largo y ancho del planeta, con una mayor frecuencia en países desarrollados y un incremento en los países en vías de desarrollo y subdesarrollados.2

Por otra parte, la obesidad está vinculada con las principales causas de mortalidad: la relación obesidad-diabetes mellitus tipo 2 (DM2), es tan fuerte que el riesgo de los obesos a desarrollar esta última es 93 veces mayor al de las personas no obesas; la ocurrencia de muerte súbita es 3 veces mayor en obesos mientras la cardiopatía isquémica (CI) la enfermedad cerebrovascular (ECV) y la hipertensión arterial (HTA) son 2 veces más frecuentes en la población obesa que en la no obesa.3 La resistencia a la insulina (RI), importante marcador predictor de complicaciones clinicometabólicas, forma un binomio con la obesidad, ambas con mecanismos fisiopatológicos y genéticos probablemente comunes, las cuales tienen una importante incidencia en el desarrollo y mantenimiento de los trastornos bioquímicos relacionados con la DM2, la HTA la CI y la ECV.

A pesar de los avances en el estudio de las alteraciones moleculares y genéticas que promueven la obesidad, de los conocimientos farmacológicos derivados de estos estudios y de las grandes campañas de promoción de salud encaminadas a promover hábitos dietéticos saludables y contra el sedentarismo, el problema se incrementa y con él sus consecuencias.

El presente trabajo se propone ayudar en el conocimiento de la enfermedad y contribuir de alguna manera a su control.

Antecedentes

La obesidad se define como un exceso de grasa corporal total o de tejido adiposo.4 Desde el punto de vista práctico se utiliza para su definición el índice de masa corporal (IMC) por su buena correlación con la grasa total. El IMC es igual al peso en kg/talla en m2: entre 18 y 24,9 peso ideal; 25 y 29,9 sobrepeso; 30 y 34,9 obesidad grado I; 35 y 40 obesidad grado II y mayor de 40 obesidad grado III o mórbida.

El IMC resulta un medio de diagnóstico rápido y útil.5 Además, se ha demostrado que en la medida en que aumenta el IMC lo hace también la frecuencia de CI, HTA y DM;3 sin embargo, tiene el inconveniente de no estimar la distribución de la grasa en el organismo. Cuando esta última predomina en la parte central del cuerpo (obesidad central) aumenta la frecuencia de las alteraciones metabólicas y de las consecuencias derivadas de estas.6 Es por eso que desde el punto vista de evaluación de riesgos, la medida de la circunferencia de la cintura reemplaza al IMC.7 Una medida de la circunferencia de la cintura superior a 94 cm en el hombre y de 80 en la mujer, aumenta el riesgo de todas las complicaciones clinicometabólicas de la obesidad, y en especial de la resistencia insulínica.8

El adipocito como órgano endocrino

El adipocito es el determinante de la obesidad por ser el almacén por excelencia de la grasa y por su condición de órgano secretor de sustancias con efectos bioquímicos importantes. La cercanía de los adipocitos del abdomen al sistema portal hacia donde derivan las sustancias producidas por este y de ahí al hígado y a la circulación general, hacen especialmente peligroso su crecimiento.9 El adipocito produce:

Leptina: Hormona importante en la fisiopatología de la obesidad. Actúa a nivel del hipotálamo con disminución de la ingestión y aumento del gasto energético a través de su acción sobre el neuropéptido y la proteína relacionada con el agutí y los melanorreceptores. Tiene una acción simpática central mediada por la tirotropina, que favorece el incremento de la presión arterial, sobre todo en los estados hiperleptinémicos de la mayor parte de los obesos. Esta hiperleptinemia es específica a su acción anorexígena y no a su acción simpática; es por eso, entre otras razones, que el obeso mantiene el apetito y es propenso además a la HTA. Tiene efecto angiogénico y de agregación plaquetaria; aumenta la producción del inhibidor del activador tisular del plasminógeno, lo cual favorece los procesos tromboembólicos; estimula la lipólisis e inhibe la lipogénesis y participa en el sistema de señales de acción de la insulina a través de los sustratos del receptor de esta con efectos de bloqueo, que se postulan como unos de los posibles candidatos para la insulinorresistencia del obeso. Por otra parte, tiene propiedades inmunoactivas que acompañan su efecto anorexígeno, pero que promueven consecuencias proinflamatorias.10,11

Angiotensinógeno: Es primeramente producido por el hígado, pero su RNAm se expresa en el tejido adiposo. Es el sustrato del sistema renina- angiotensina, al ser capaz de convertirse en angiotensina I, precursor de la angiotensina II. Su expresión aumenta en la obesidad y, a diferencia de la producida en el hígado, su síntesis está mediada por el estado nutricional (mientras mayor es el peso corporal, mayor es su producción y viceversa) y está aumentada en el tejido adiposo visceral.12

Inhibidor del activador tisular del plasminógeno (ITP-1): En el proceso fibrinolítico encargado de la eliminación y/o limitación del coágulo a un lugar determinado, participa el plasminógeno, precursor de la plasmina, que es la enzima proteolítica de este sistema, y el activador tisular del plasminógeno, que estimula este proceso. El inhibidor se produce en el endotelio vascular con almacén plasmático y plaquetario y actúa primero sobre al factor Xa, después sobre el complejo factor VIIa/factor tisular de forma irreversible e independiente del calcio. La acción del ITP-1 distorsiona el proceso fribrinolítico normal, lo que favorece la tromboembolia. La producción del ITP-1 es estimulada por el factor de necrosis tumoral alpha, beta (FNT A y B) la interlekina-1, la insulina y la leptina. Existe una estrecha relación entre la grasa abdominal y el aumento del ITP-1. Este aumento forma parte del diagnóstico del síndrome de resistencia a la insulina.13,14

Interleukina 6: (IL6) Tiene una estrecha relación con el IMC. Un tercio de ella se produce en el tejido adiposo, y la grasa visceral sintetiza 3 veces más la cantidad que la subcutánea. En el tejido adiposo es producida no solo por el adiposito sino también por células inmunes, el estroma vascular, el endotelio y los monocitos. El hecho de provenir, en mayor medida, de la grasa visceral es importante en sus efectos: disminuye la producción de lipoproteína-lipasa (LPL), enzima encargada de la hidrólisis de los triglicéridos (TG) y de quilomicrones (QM) en las membranas celulares para permitir la entrada a la célula de sus productos glicerol y ácidos grasos libres (AGL) y aumenta la secreción hepática de triglicéridos. Estas acciones contribuyen a la hipertrigliciridemia de los obesos y a las complicaciones de la enfermedad. Es además un mediador inflamatorio, y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT alfa) es capaz de aumentar su producción hasta 60 veces.15-17

FNTalfa: Producido por los macrófagos, el tejido adiposo expresa su RNAm y esta expresión es mayor en el subcutáneo que en el visceral. La cantidad total producida está muy bien relacionada con la adiposidad corporal y la hiperinsulinemia.11 Los TG y los AGL son inductores de la expresión de su RNAm. Tiene 2 tipos de receptores de superficie celular: el p-60, relacionado con las señales de insulina y el transporte de glucosa, y el p-80, vinculado con la insulinorresistencia y la cantidad plasmática de TG.18 Muchos son los indicios que apuntan a su relación con la RI, principalmente en animales, porque los estudios en humanos no son aún concluyentes. Lo cierto es que se encuentra incrementado en el obeso, y especialmente en los estados de insulinorresistencia. Es capaz, además, de suprimir la LPL a nivel de RNAm y proteico. Es también un inhibidor de la diferenciación celular de los preadipocitos, que al estar aumentado en el adipocito hipertrófico, se cree que tiene una función importante en la transformación de células del estroma vascular en adipocitos.19,20

Factor de necrosis tumoral beta (FNTbeta): Su expresión está aumentada en el obeso por estímulo del FNTalfa.11 El FNTbeta estimula la proliferación preadipositaria, lo que contribuye a la elevada celularidad del tejido graso del obeso.21

Factor de crecimiento celular (insulin-like growth factor): Produce proliferación de diferentes células. Es el mediador de la hormona del crecimiento.22

Ácidos grasos libres (AGL): La liberación de AGL en la mayoría de los obesos está aumentada. Este aumento de los AGL en la obesidad tiene graves consecuencias: por mecanismo competitivo con la glucosa, el músculo utiliza preferentemente los ácidos grasos cuando estos están elevados,23 con una disminución de la oxidación de la glucosa. Los AGL inhiben además la captación de glucosa dependiente de la insulina a nivel del sistema de transporte, fosforilación o ambos,24 así como la síntesis de glucógeno dependiente de insulina y disminuyen la oxidación de esta. Al antagonizar a nivel hepático la acción de la insulina, favorecen un estado de resistencia que lleva a un incremento en la síntesis de glucosa endógena.24 Los AGL, por otra parte, son responsables del 30 al 50 % de la secreción basal de insulina, y potencian también la liberación de insulina dependiente de la glucosa.25 El resultado final es la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, y la insulinorresistencia. El incremento de los AGL está asociado también con el proceso inflamatorio visto en la aterosclerosis, ya que estos activan las vías de los factores de transcripción IkappaB y NkappaB que intervienen en los mecanismos de la inflamación a nivel endotelial, así como producen aumento de diaglycerol y protein kinasa C involucradas en los mecanismos de lipotoxicidad.26,27

Adipsina: Proteasa sérica que no es más que el complemento D, enzima iniciadora y velocidad limitadora de la vía alternativa del complemento, la cual es producida por el tejido adiposo. Todas las demás proteínas de la vía alternativa (C-3 y B, además de la D) pueden ser activadas indirectamente en el tejido adiposo por la acción de las citokinas y la adipsina. La adipsina o complemento D se encuentra elevada en la obesidad con un sistema regulatorio dependiente del incremento de la insulina y los glucocorticoides. La vía alternativa del complemento que no necesita de anticuerpos para su activación, como la vía clásica, participa en el proceso inflamatorio desencadenado en diferentes circunstancias y es, además, capaz de activar el factor C-3, común a ambas vías, lo que favorece la acción proinflamatoria de monocitos neutrófilos y macrófagos.28

Adiponectin (adypocyte complement-related protein, adipo Q): Muestra similitud con el factor C1q del complemento. Su secreción está modulada por la insulina, por lo que se cree que depende de factores nutricionales. Su función más importante es disminuir la unión de los monocitos a las células endoteliales, fenómeno siempre presente en la aterosclerosis, por lo cual su disminución en el plasma puede ser un indicador de macroangiopatía, en especial en el diabético. Está disminuida en el obeso.29

Acylation stimulates protein (ASP): Es el resultado de la unión del residuo terminal de arginina del factor C-3ª por las carboxipeptidasas. Como C-3ª es un producto final del complemento del cual el factor D forma parte, se le llama vía adipsin-ASP. Su función es la captación y esterificación de los ácidos grasos hidrolizados de los triglicéridos por LPL en el estado posprandrial vía diacyglycerol acyltransferasa. Aunque la adipsina está aumentada en el obeso, el producto ASP no sufre un aumento proporcional, lo que ha llevado a pensar que esta cumple un papel limitante en la velocidad de la reesterificación de ácidos grasos y del crecimiento del adiposito. En forma general, hay una disminución de ASP, de la actividad de la diacyglycerol acyltransferasa, de la síntesis de triglicéridos y de la esterificación, lo que lleva a un aumento de los AGL.30

Prostaglandinas: PGI-2 y PGF-2. Proinflamatorias y favorecedoras de la formación de la coagulación.31,32

Consecuencias clinicometabólicas de la obesidad

Resistencia insulínica (IR):

Los mecanismos que dan origen a la IR son complejos; sin embargo, la obesidad es el principal factor adquirido responsable de la disminución de la sensibilidad de la insulina.33 El término resistencia insulínica define la incapacidad de una cantidad conocida de insulina exógena o endógena para incrementar la entrada y la utilización de la glucosa por los tejidos periféricos, especialmente hígado, tejido adiposo y músculo, e implica la resistencia a los efectos de la insulina en la captación, metabolismo y almacenamiento de glucosa. Se expresa en una disminución del transporte de glucosa dependiente de la insulina y de su metabolismo en el músculo y en el tejido adiposo y hepático.34 Estos defectos son el resultado de alteraciones en el sistema de señales de insulina, ya que la unión de esta a su receptor, la fosforilación de los sustratos de los receptores de insulina y la actividad tirosinkinasa, indispensables para la acción de la insulina, están disminuidas en la obesidad,35 lo que tiene consecuencias directas negativas en el principal transportador de glucosa GLUT- 4, cuya acción depende de dicho proceso.36 El origen del problema es múltiple: por una parte está el incremento en la obesidad del FNTalpha, que distorsiona per se este sistema de señales y que puede alterar la expresión genética del GLUT- 4.37,38 Por otra, esta alteración del metabolismo glucídico tiene también consecuencias directas en el procesamiento de los lípidos. El aumento del tejido adiposo trae como consecuencia una serie de anormalidades que afectan la sensibilidad a la insulina. El aumento de los AGL, que acompaña al incremento del tejido adiposo trastorna el sistema de señales de la insulina y su transporte;39 Al mismo tiempo, potencian la secreción de insulina estimulada por la glucosa a corto y largo plazos, lo que contribuye a la hiperinsulinemia característica del estado de resistencia. Los AGL, por el llamado mecanismo Randle,40 compiten con la glucosa como fuente de energía, por lo cual su aumento lleva a la hiperglucemia y estos, a su vez, disminuyen la captación de glucosa dependiente de la insulina, y es aquí donde interviene el mecanismo de toxicidad de glucosa ya estimulado por los AGL . La oxidación de la glucosa es desviada a la vía de las hexosas, al final de la cual se forman la glucosamina 6, el fosfato y otras hexosas que son capaces de alterar el sistema de señales de la insulina.41,42

La relación obesidad-insulinorresistencia es un hecho comprobado, como lo demuestran numerosos estudios, en especial del EGIR (European group for the study of insulin resistance), realizados con método de referencia clamp euglucemia - hiperinsulinemia en 1 446 personas de uno y otro sexos, entre 25 y 55 años de edad, el cual mostró que cuando el IMC aumenta 10 puntos, la sensibilidad a la insulina disminuye en un 25 %.43 Esto se refiere solamente al IMC como medidor, pues si se usan parámetros como la distribución de la grasa, los resultados muestran una influencia negativa sobre la sensibilidad aún mayor.44-46 La distribución abdominal de la grasa amplifica los efectos de los AGL, el FNTalpha y las otras citoquinas sobre la acción de la insulina.

Consecuencias de la resistencia insulínica

La insulinorresistencia es un proceso inflamatorio crónico desarrollado a bajo ruido y un factor predecesor común a diferentes entidades que constituyen importantes causas de morbimortalidad: HTA, dislipidemia, DM2, unidas todas a la enfermedad coronaria, primera causa de muerte.47

El perfil metabólico de la insulinorresistencia incluye: obesidad abdominal, hipertrigliciridemia, disminución de la HDLc, hiperuricemia, aumento del inhibidor del activador tisular del plasminógeno 1, hiperagregabilidad plaquetaria y disfunción endotelial.48,49

Todas las sustancias producidas y liberadas por el adipocito tienen una acción directa o indirecta sobre el endotelio vascular.50

Este (como sucedió con el adipocito, que de solo almacenador de grasa es reconocido como un verdadero órgano) ha dejado de ser considerado solo como una capa de recubrimiento y de aislante, para ocupar el lugar relevante que le corresponde como inigualable órgano de múltiples y vitales funciones: modula el tono de la inflamación, es origen y blanco de hormonas, factores de crecimiento, sustancias vasocontrictoras y vasodilatadoras, factores hemostáticos y especies radicales, liga componente del complemento, expresa receptores de respuesta inmune, fagocita y destruye, por lo que constituye una superficie amplificadora sorprendente para la respuesta inflamatoria.51

Es en el endotelio donde se desarrollan la mayoría de los eventos que dan origen a las complicaciones de la obesidad y a la insulinorresistencia: la agregabilidad plaquetaria, la adhesividad, el depósito de lipoproteínas, la hiperreactividad y el crecimiento, así como la proliferación celular y la coagulabilidad, fenómenos directamente proporcionales a la sobreproducción de sustancias en un adipocito hiperplasiado y/o hipertrofiado.52

La insulina es un potente estimulador de oxidonitro sintetasa (ONS), generadora del óxido nítrico (ON), potente vasodilatador vascular e importante antioxidante.53

La hiperinsulinemia, la hiperglucemia y la dislipidemia de la insulinorresistencia son inhibidores de la acción de ONS, que favorecen la disminución del ON, la formación de superóxidos y la generación de cambios endoteliales, que van desde la vasoconstricción hasta la oxidación de lipoproteínas y la remodelación vascular.54,55 Tal es la importancia de la insulinorresistencia en la función endotelial, que ha sido recientemente redefinido como síndrome dismetabólico cardiovascular (CDS) y que se compone de dislipidemia, insulinorresistencia, obesidad y HTA, lo que incluye todos los elementos importantes del síndrome y subraya la implicación del sistema cardiovascular en este estado dismetabólico, porque todos los componentes del síndrome son factores de riesgo para la microcirculación coronaria, carótida, cerebral y periférica. Según este nuevo enfoque del problema, la insulinorresistencia se diagnostica con glucemias en ayunas por encima de 110 mg/dL y radio de la cintura mayor de 0,9. La presencia de DM2 ya es de por sí una garantía de la presencia de IR y añade 5 veces un riesgo.56

Obesidad, enfermedad coronaria y dislipidemia

La obesidad constituye uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad coronaria,57 y si el inicio de la obesidad es a edades tempranas, es decir, la niñez o la adolescencia, el debut de la enfermedad coronaria es también temprano. Se ha visto que una disminución de la sensibilidad a la insulina lleva aparejado un incremento en el riesgo de la enfermedad coronaria,58 lo que es de esperarse teniendo en cuenta todas las alteraciones que esta ocasiona. Pero es importante también tener en cuenta los cambios en el metabolismo lipídico que se desarrollan con la obesidad.

El perfil lipídico más común observado en el paciente obeso es un incremento de los triglicéridos (TG) expresado en un aumento de las cifras de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), y una disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL)57,59 al cual se puede añadir cualquiera de las otras alteraciones en dependencia de la confluencia de otros factores. Este perfil por sí solo es un gran promotor de daño vascular, ya que el gran flujo de AGL que provocan la obesidad y la IR, que tiene origen en la misma ingestión, y además en el incremento de la lipólisis y en el no proporcional incremento de la lipogénesis que se produce en el estado de resistencia insulinita, pone al hígado frente a una gran disponibilidad de fuente energética, y estos AGL estimulan entonces la síntesis de VLDL, ricas en TG.60 Este aumento de las VLDL trae consigo una disminución de las HDL, porque en presencia de la proteína de transferencia de esteres de colesterol (CETP) está estimulada la transferencia de TG de las VLDL a las HDL en intercambio con el colesterol de estas. Las HDL resultantes, enriquecidas en TG, son un buen sustrato para la lipasa hepática que hidroliza los TG, y quedan unas HDL pequeñas que en ese proceso se desprendieron de la Apo A-1 (proteína pequeña filtrada por riñon y degradada por el túbulo renal). A su vez, el encuentro VLDL con las lipoproteínas de baja densidad (LDL) favorece el intercambio de TG de las VLDL por los esteres de colesterol de las LDL. La posterior hidrólisis de las LDL-TG genera LDL pequeñas y densas.57,61 El resultado final es un perfil aterogénico porque:

1. Las VLDL pueden atravesar la pared vascular y acumularse en la placa de ateroma, y al ser ricas en colesterol, liberar más colesterol por partícula a la pared.
2. La disminución de las HDL y ApoA-1 significa menor cantidad de HDL involucradas en el reflujo desde la periferia, que es el primer paso reverso en el transporte de colesterol y significa, además, que las HDL no pueden cumplir su función antiaterogénica y antioxidante en el endotelio.
3. Las LDL pequeñas y densas son más aterogénicas que igual número de LDL grandes (más ricas en colesterol), al penetrar más fácilmente la pared vascular y al ser también más fácil su oxidación (importante esta en el desarrollo de placa de ateroma).54,55

Si a todas estas circunstancias se añade el estado procoagulante que es favorecido por la obesidad y la IR, podríamos explicarnos el motivo del incremento del riesgo de la enfermedad coronaria que se produce con la obesidad.57,62

Obesidad y diabetes mellitus tipo 2

La DM2 es un trastorno heterogéneo derivado de prevalente IR, asociada a deficiente secreción de insulina o a prevalente defecto en la secreción de esta, asociado a un defecto en su acción,63 lo cual significa que la IR es una importante característica del proceso, y se estima que hasta el 85 % de los diabéticos son insulinorresistentes.64 La más importante causa de IR es la obesidad; sin embargo, la mayoría de los obesos (80 %)) no desarrollan DM2,33 y es que se necesita una base genética favorable para que esta tenga lugar. Pero la presencia de un propicio terreno, unido al incremento del peso corporal, hacen posible su aparición, y mientras más temprano comience la obesidad a instalarse, más temprano es también el debut de la diabetes; digamos que la edad de inicio de la DM2 está en relación con la edad de inicio de la obesidad. Es por eso que es más frecuente ahora el debut en la adolescencia y la juventud.65 Fisiopatológicamente, en la medida en que el peso corporal aumenta, disminuye la sensibilidad a la insulina.33,66 La respuesta es un incremento en la secreción de insulina por un aumento en la masa de células beta del páncreas. En las personas con predisposición genética para la DM2, este mecanismo falla y se ha comprobado una disminución de la masa de célula beta de hasta un 60 %, que es atribuida, tanto a una disminución de la regeneración de las células, como a un incremento de la apoptosis celular; este último constituye un factor muy importante.33

Los mecanismos del incremento de la apoptosis celular del diabético son complejos y en ellos intervienen la hiperglucemia y los productos de la glucosilación, los AGL y el polipéptido amiloide de los islotes.33,67,68

La confluencia de la DM2 y la obesidad tiene consecuencias catastróficas. Por una parte, la obesidad favorece su aparición y desarrollo, mientras que por otra, amplifica sus consecuencias. El riesgo de daño vascular es mayor y, por lo tanto, el de desarrollo de la enfermedad coronaria, carotídea, cerebral y vascular periférica, así como el de HTA.69-73

Obesidad e hipertensión arterial

El 50 % de los obesos desarrollan HTA en algún momento de la enfermedad.74 Los mecanismos son múltiples. Por una parte, está la hiperinsulinemia, que provoca aumento en la reabsorción de sodio (Na+) y agua; por el otro, el SNS desempeña una función importante. La actividad simpática aumenta con la ingesta, la hiperinsulinemia y la hiperleptinemia del obeso, además de que disminuye la vasodilatación arteriolar. El angiotensinógeno aumenta con el incremento del tejido graso, y la producción de ON está perturbada. La presencia de HTA en el obeso confluye frecuentemente con las alteraciones lipídicas, por lo cual añade riesgo a las alteraciones vasculares.48,75

Obesidad y enfermedad cerebrovascular

La enfermedad cerebrovascular es la tercera causa de muerte en el mundo desarrollado y su influencia en la morbilidad y discapacidad es también grande. La obesidad es un factor de riesgo importante para su desarrollo.76 Los cambios endoteliales, favorecidos por el incremento del tejido adiposo y la liberación de diferentes mediadores y sustancias por el adiposito, los cuales favorecen, a su vez, la coagulación y la adherencia plaquetaria, la posible confluencia de HTA, la dislipidemia, la enfermedad coronaria y la DM2, son elementos favorecedores de esta enfermedad y aumentan el riesgo de un evento cerebrovascular de 1,4 a 2,5, con excepción de la presencia de DM, que cuadruplica esta cifra. El más frecuente es el isquémico transitorio, seguido del infarto lacunar, aunque cuando la HTA está presente tiene varios mecanismos de génesis, aparte de la obesidad, y en este caso el hemorrágico adquiere dimensiones mayores.77-80

En conclusión, la obesidad es un serio problema de salud por las dimensiones epidémicas que adquiere y por las consecuencias que genera desde el punto de vista clínico-metabólico, con las principales causas de morbimortalidad y discapacidad, es decir, resistencia insulínica, enfermedad coronaria, dislipidemia, hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cerebrovascular. Solo la acción directa sobre ella y los factores que la perpetúan harán posible lograr una longevidad más sana.

Summary

Obesity is a serious problem in world health. During the last three decades, there has been a significant increase of the figure of obese persons about to reach the magnitude of epidemics and of what is more important: its clinical and metabolic consequences. Obesity is closely linked to the main cause of morbimortality and disability: Insulin resitance is maybe its most feared consequence, since a series of metabolic and endothelial alterations related to the development of coronary vascular disease derived from it: diabetes mellitus, arterial hypertension, dyslipidemias and cerebrovascular disease. As body weight increases, the production of cytokines and free fatty acids with effects on insulin is higher, and the sensitivity to their action decreases, resulting in alterations of the vascular wall and tone, as well as of the metabolism of glucides and lipids that give rise to these consequences. With the present review, we propose ourselves to go deep into the role of the fat cell as an endocrine organ or tissue and into the mechanisms known up to now that bring about the clinical and metabolic complications of obesity.

Key words: Obesity, fat cells, insulin resistance, clinical and metabolic consequences.

Referencias bibliográficas

1. Rossner S. Obesity, the disease of 21th century. Int J Obes 2002;26 (Suppl 4): S2-S4.

2. Panamerican Health Organization (PAHO). Health in the Americas. Washington DC. Panamerican Health Organization. Scientific publication # 569.

3. Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, Rodríguez C, Heath CW Jr. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of US adult. N Engl J Med 2000;342:287-9.

4. O'Brien PO, Dixon J. The extent of the problem of obesity. Am J Surg 2002;184(6 (Suppl 2):S4-S8.

5. National Health, Lung and Blood Institute Clinical Guidelines on the identifications, evaluations and treatment of overweight and obesity in adult. The evidence report. Obes Res 1998;6(Suppl 2):S51-S290.

6. Berdasco Gómez A. Evaluación del estado nutricional del adulto mediante la antropometría. Rev Cubana Aliment Nutr 2002;16(2):146-52.

7. Booth ML, Hunter C, Gore CJ, Bauman A, Owen N. The relationship between body mass index and waist circunference: implications for stimates of the populations prevalence of overweight. Int J Obes Relat Metab Desord 2000;24(8)1058-61.

8. Scarcella C, Depress JP. Treatment of obesity: the need to target attention on high-risk patients characterized by abdominal obesity. Cad Saude Public 2003;19(Suppl 1):S7-S19.

9. Fruhbeck G, Gomez-Ambrosi J, Muruzabal FG, Burrell MA. The adipocyte: a model of endocrine and metabolic sygnaling in energy metabolic regulation. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;280:E827-E847.

10. Guerrero-Millo M. Adipose tissue hormones. J Endocrinol 2002;25(10):855-861.

11. Baile CA, Della-Fera MA, Martin RJ. Regulation of metabolism and body fat mass by leptin. Annu Rev Nutr 2000;20:105-27.

12. Van Harmelen V, Ariapart P, Hoffstedt J, Lundkvist I, Bringman S, Arner P. Increased adipose angiotensinogen gene expression in human obesity. Obes Res 2000;8:337-41.

13. De Mitrio V, De Pergola G, Vettor R, Marino R, Sciaraffia M, Pagano C, et al. Plasma plasminogen activator inhibitor-1 is associated with plasma leptin irrespective of body mass index, body fat mass and plasma insulin and metabolic parameters in premenopausal women. Metabolism 1999;48:960-4.

14. Shimomura I, Funahashi T, Takahashi M, Maeda K, Kotani K, Nakamura T, et al. Enhanced expression of PAI-1 in visceral fat: possible contributor to vascular disease in obesity. Nat Med 1996;2:800-3.

15. Jones SA, Horiuchi S, Topley N, Yamamoto N, Fuller GM. The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease. FASEB J 2001;15:43-58.

16. Mohamed-Ali V, Goodrick S, Rawesh A, Katz DR, Miles JM, Yudkin JS, et al. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:4196-200.

17. Yudkin JS, Kumari M, Humphries SE, Mohamed-Ali V. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link? Atherosclerosis 2000;148:209-14.

18. Hotamisligil, GS, Arner P, Atkinson RL, Spiegelman BM. Differential regulation of the p-80 of tumor necrosis factor receptor in human obesity and insulin resistance. Diabetes 1997;46:451-5.

19. Hotamisligi GS, Arner P, Caro JF, Atkinson RL, Spiegelman BM. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor in human obesity and insulin resistance. J Clin Invest 1995;95:2409-15.

20. Hube F, Hauner H. The role of TNF in human adipose tissue: prevention of weight gain at the expense of insulin. Resistance? Horm Metab Res 1999;31:626-31.

21. Mohamed-Ali V, Goodrick S, Bulmer K, Holly JM, Yudkin JS, Coppack SW.. Production of soluble tumor necrosis factor receptors by human subcutaneous adipose tissue in vivo. Am J Physiol Endocrinol Metab 1999;277:E971-E975.

22. Arner P, Eckel RH. Adipose tissue as storage organ. En: Bray GA, Bouchard C, James WPT (ed). Handbook of obesity 1998:379-95.

23. Arner P. Insulin resistance in type 2 diabetes: role of fatty acids. Diabetes Metab Rev 2002;18(Suppl 2):S5-S9.

24. Boden G. Interaction between free fatty acids and glucose metabolism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2002;5(5):545-549.

25. Ziegler O, Quilliot D, Guerci B, Drouin P. Macronutriments, masse grasse, flux d'acides gras et insulinosensibilité. Diabetes Metabol 2001;27:261-70.

26. Sheehan MT, Jensen MD. Metabolic complications of obesity. Pathophysiologic considerations. Med Clin North Am 2000;84:363-85.

27. Parks EJ, Hellerstein MK. Carbohydrate-induced hypertriacylglycerolemia: historical perspective and review of biological mechanisms. Am J Clin Nutr 2000;71:412-33.

28. Choy L, Rosen B, Spiegelman BM. Adipsin and an endogenous pathway of complement from adipose cells. J Biol Chem 1992;267:12736-41.

29. Hu E, Liang P, Spiegelman BM. Adipo Q is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J Biol Chem 1996;271:10697-703.

30. Germinario R, Sniderman AD, Manuel S, Lefebvre SP, Baldo A, Cianflore K. Coordinating regulation of triacylglycerol synthesis and glucose transport by acylation stimulating protein. Metabol 1993;42:574-80.

31. Pober JS, Cotran RS. Cytokines and endothelial cell biology. Physiol Rev 1990;70: 427-51.

32. Imura H, Fukara J, Mori T. Cytokines and endocrine function: an interaction between the immune and neuroendocrine systems. Clin Endocrinol 1997;35:107-15.

33. Butler AE, Janson J, Soeller WJ, Butler PC. Increased ß-cell apoptosis prevents adaptive increase in ß-cell mass in mouse model of type 2 diabetes. Diabetes 2003;52:2304-14.

34. Kahn BB, Flier JS. Obesity and insulin resistance. J Clin Invest 2000;106(4):473-81.

35. Virkamäki A, Ueki K, Kahn RC. Protein-protein interaction in insulin signaling and the molecular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest 1999;103(7):931-43.

36. Shepherd PR, Kahn BB. Glucose transporters and insulin action: implications for insulin resistance and diabetes mellitus. N Engl J Med 1999:341:248-57.

37. Hotamisligil GS. The role of TNFalpha and TNF receptors in obesity and insulin resistance. J Intern Med 1999;245:621-5.

38. Pessin JE, Saltiel AR. Signaling pathways in insulin action: molecular targets of insulin resistance. J Clin Invest 2000;106:(2):165-9.

39. Shepherd PR, Khan B. Glucose transporters and insulin action-implications for insulin resistance and diabetes mellitus. NEJM 1999;341(4):248-57.

40. Boden G, Shulman GI. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction. Eur J Clin Invest 2002;32(Suppl 3):14-23.

41. Bergman RN. Non-esterified fatty acids and the liver: why is insulin secreted into the portal vein? Diabetología 2000;43:46-952.

42. Evans JL, Goldfine ID, Maddux BA, Grodsky GM. Are oxidative stress-activated signaling pathways mediators of insulin resistance and ß-cell dysfunction? Diabetes 2003;52:1-8.

43. Ferranini E, Natalli A, Bell P, Perin P, Lalic N, Mingrone G. Insulin resistance and insulin hypersecretion in obesity. European group for the study of insulin resistance (EGIR). Clin Invest 1999;100:1166-73.

44. Casassus P, Fontbonne A, Thibult N, Ducimetiere P, Richart JL, Claude JR, et al. Upper body fat distribution: a hyperinsulinemia-independent predictor of coronary heart disease mortality. The Paris prospective study. Arterioescler Thromb 1992;12:1387-92.

45. Licea Puig ME. Hiperinsulinismo como factor de riesgo cardiovascular. Rev Cubana Endocrinol 1998;9(1):40-6.

46. Corry DB, Tuck ML. Selective aspects of the insulin resistance syndrome. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10(4):507-14 .

47. Fernández-Real JM. Insulin resistance and chronic cardivascular inflamatory syndrome. Rev Endocrinol 2003;24(3):278-301.

48. Wellen KE, Hotamisligil GS. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest 2003;112(12):1785-8.

49. Rodríguez Porto AL, Sánchez León M, Martínez Valdés L. Síndrome Metabólico. Rev Cubana Endocrinol 2002;13(3)

50. Steinberg HO, Chaker H, Leaming R, Johnson A, Brechtel G, Baron A. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction. J Clin Invest 1996(97) 11:2601-10.

51. Dandona P, Aljada A, Mohanty P. The antiinflammatory and potentialantiatherogenic effect of insulin: a new paradigm. Diabetología 2002;45:924-30.

52. Montagnani M, Golovchenko I, Kim I, Koh GY, Goalstone ML, Mundhekar AN et al. Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase enhances mitogenic actions of insulin in endothelial cells. J Biol Chem 2002;277:1794-9.

53. Festa A, D'Agostino R Jr, Howard G, Mykkanen L, Tracy RP, Haffner SM: Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the insulin resistance atherosclerosis study (IRAS). Circulation 2000;102:42-7.

54. Hsueh WA, Quiñones MJ. Role of endothelial dysfunction in insulin resistance Am J Cardiol 2003;92;4(Suppl 1):10-7.

55. Vicent D, Ilany J, Kondo T, Naruse K, Fisher SM, Kisanuki YY. The role of endothelial insulin signaling in the regulation of vascular tone and insulin resistance. J Clin Invest 2003;111(9):1373-80.

56. Deedwania PC. Clinical significance of cardiovascular dysmetabolic syndrome. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2002;3(1):2.

57. Ginsberg HN. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Invest 2000;106(4):3.

58. Sánchez León M, Rogdríguez Porto AL, Martínez Valdés LL. Desórdenes lipídicos: una puesta al día. Rev Cubana Endocrinol 2003;14(1). Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/end/vol14-1-03.htm

59. Lewis GF. Fatty acid regulation of very low density lipoprotein (VLDL) production. Curr Opin Lipidol 1997;8:146-53.

60. Horowitz BS. Increased plasma and renal clearance of an exchangeable pool of apolipoprotein A-I in subjects with low levels of high density lipoprotein cholesterol. J Clin Invest 1993;91:1743-52.

61. Rapp JH. Triglyceride-rich lipoproteins isolated by selected-affinity anti-apolipoprotein B immunosorption from human atherosclerotic plaque. Arterioscler Thromb 1994;14: 1767-74.

62. Calles-Escandon J, Mirza SA, Sobel BE, Schneider DJ. Induction of hyperinsulinemia combined with hyperglycemia and hypertriglyceridemia increases plasminogen activator inhibitor 1 in blood in normal human subjects. Diabetes 1998;47:290-3.

63. The expert committe on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of the expert committe on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2002;23(Suppl 1):S4-S19.

64. Del Prato S, Marchetti P, Bonadonna RC. Phasic insulin release and metabolic regulation in type 2 diabetes. Diabetes 2002;51:S109-S16.

65. Rosenbloom AL, Joe JR, Young RS, Winter WE: Emerging epidemic of type 2 diabetes in youth. Diabetes Care 1999;22:345-54.

66. Saltiel AR. The molecular and physiological basis of insulin resistance: emerging implications for metabolic and cardiovascular diseases. J Clin Invest 2000;106(2):163-4.

67. Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA, Butler PC. ß-Cell deficit and increased ß-cell apoptosis in humans with type-2 diabetes mellitus. Diabetes 2003;52:102-10.

68. Ayra Rivas M, Díaz Horta O. Productos de la glucosilación avanzada y diabetes mellitus. Rev Cubana Endocrinol 1999;10(1):57-64.

69. Díaz AG. La hipertensión en la diabetes como factor de riesgo. Rev Cubana Med Gen Integr 1995;11:300-4.

70. Lang JL, Licea M. La diabetes mellitus y su relación con la enfermedad cerebrovascular. Estudio de 268 pacientes. Rev Cubana Endocrinol 1992;2:122-32.

71. Carr MC, Brunzell JD. Abdominal obesity and dyslipidemia in the metabolic syndrome: importance of type 2 diabetes and familiar combined hyperlipidemia in coronary artery disease risk. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(6):2601-7.

72. Dalal PM, Parab PV. Cerebrovascular disease in type 2 diabetes mellitus. Neurol India 2002;50(4):380-5.

73. Batista Álvarez ME, Licea Puig ME. Enfermedad muscular cardíaca diabética. Rev Cubana Endocrinol 1998;9(2):132-48.

74. Zachary T. Bloomgarden MD. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) consensus conference on the insulin resistance syndrome. Diabetes Care 2003;26:933-9.

75. Sowers KM, Sowers JR: Obesity, hypertension, and vascular disease. Curr Hypertens Rep 1999;1:140-4.

76. Petrovic G. Risk factors for development of cerebrovascular stroke. Med Pregl 2000;53(3-4):207-14.

77. Arboix A, Morcillo C, García-Eroles L, Oliveres M, Massons J, Targa C. Different vascular risk factor profiles in ischemic stroke subtypes: a study from the Sagrat Cor Hospital of Barcelona Stroke Registry. Acta Neurol Scand 2000;102(4):264-70.

78. Kim JS, Choi-Kwon S. Risk factors for stroke in different levels of cerebral arterial disease. Eur Neurol 1999;42(3):150-6.

79. Song YM, Sung J, Smith GD, Ebrahim S. Body mass index and ischemic and hemorrhagic Stroke. A prospective study in korean men. Stroke 2004;4:1-2.

80. Suk SH, Sacco RL, Boden-Albala B, Cheun JF, Pittman JG, Elkind MS, et al. Northern Manhattan Stroke Study. Abdominal obesity and risk of ischemic stroke: the Northern Manhattan Stroke Study. Stroke 2003;34(7):1586-92.

Recibido: 13 de marzo de 2004. Aprobado: 10 de agosto de 2004.
Dra. Lidia Esther Rodríguez Scull. Hospital Clinicoquirúrgico "General Calixto García", Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de I Grado en Medicina Interna.