Artículos originales

Instituto Nacional de Endocrinología

Maduración sexual en niños con diabetes mellitus tipo 1 tratados con dosis múltiples de insulina

Dra. Tania Espinosa Reyes,1 Dr. Francisco Carvajal Martínez,2 Dra. Tamara Fernández Teruel,3 Dra. Cecilia Pérez Gesen3 y Dra. Johandra Argote4

Resumen

Antes de la terapia insulínica, la menarquia y menstruaciones subsecuentes aparecían raramente en niñas con diabetes mellitus tipo 1 (DM 1) desde la infancia, y en los varones se verificaba un importante retraso puberal. El objetivo del presente trabajo es evaluar el inicio de la pubertad, y la influencia de la edad de diagnóstico de la diabetes y el grado de control metabólico, sobre el desarrollo sexual en un grupo de ninos atendidos en consultas de endocrinología pediátrica. Se realizó un estudio prospectivo no concurrente a partir de las historias clínicas de pacientes tratados con dosis múltiples de insulina, de procedencia urbana (32 varones y 28 hembras), seguidos longitudinalmente por examen clínico y determinaciones bioquímicas periódicas desde el inicio de la DM 1 hasta alcanzar su talla final. El control metabólico fue evaluado a través de la hemoglobina glicosilada (HbA1) realizada trimestralmente, y clasificado según criterios de la institución en bueno (B): < 8 %; regular (R): 8-10; y malo (M): > 10 %. La media de la edad a la que se encontró un volumen testicular de 4 mL fue 12,5 ± 0,8 años; en las niñas el inicio del desarrollo mamario se constató a la edad promedio de 11,4 ± 1,3 años y la menarquia ocurrió a los 12,9 ± 1,2 años. Se comprobó también que 31 pacientes tuvieron un control metabólico B (51,6 %), 22 R (36,7 %) y 7 M (11,7 %). Se concluye que el tratamiento con dosis múltiples de insulina tiene una influencia favorable y decisiva sobre el grado de control metabólico, lo cual hace posible un desarrollo puberal adecuado en pacientes con DM 1.

Palabras clave: Pubertad, diabetes mellitus, menarquia, múltiples dosis.

La maduración sexual es uno de los parámetros esenciales que se utiliza para evaluar la maduración biológica. La pubertad es el período durante el cual la maduración sexual se completa, resultando en la adquisición de la capacidad para la reproducción. Incluye el llamado estirón puberal, la maduración de los caracteres sexuales primarios (gónadas y genitales) y la aparición de los caracteres sexuales secundarios (vello sexual, desarrollo mamario y cambios en la voz).

Es conocido que estos cambios ocurren por un incremento de los esteroides sexuales (estradiol y testosterona). Este aumento de la actividad gonadal es, a su vez, resultado de un aumento en la liberación de gonadotropinas (FSH y LH). En el varón la LH estimula la producción de hormonas sexuales por los testículos y la FSH estimula la maduración de las espermatogonias. En la hembra tanto la FSH como la LH son necesarias para la hormonogénesis, además la FSH estimula las ovogonias.1

El inicio de los cambios hormonales puberales es el resultado de un dramático pico de liberación de LH, de corta duración, que primero ocurre durante el sueño. La liberación intermitente de gonadotropinas se produce por estímulo de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), y en este mecanismo se involucran neurotrasmisores como la acetilcolina, las catecolaminas, las prostaglandinas, la serotonina y los péptidos opioides, entre otros.2,3

El signo más común de inicio de la pubertad en la hembra es la aparición del botón mamario, se describe en la población normal entre 8 y 12 años, con una media de 11 años, evento con una duración de 3 a 3 1/2 años (usualmente 2). Conjuntamente con este, o 6 meses después, aparece el vello axilar y pubiano, aunque puede aparecer tan temprano como a los 6 ó 7 años por aumento de dehidroepiandrosterona, dependiente de la hormona adenocorticotropa (ACTH), no de gonadotropinas.4 Dos años después del inicio del desarrollo mamario, aparece entonces la menarquia, descrita en Cuba como media de la población general de 13,1 años y en la población urbana 12,6 años.

En el sexo masculino la primera evidencia física de pubertad es el aumento de la sensibilidad testicular, y le sigue un aumento del volumen testicular mayor o igual a 4 mL. Se considera normal su aparición a partir de los 9 años. Luego aparece el vello pubiano, así como el aumento del tamaño y grosor del pene.

Antes de la terapia insulínica, la menarquia y menstruaciones subsecuentes aparecían raramente en niñas que habían desarrollado DM 1 en la infancia.5,6 Al estudiarse la edad de la menarquia en parejas de gemelas idénticas, una de las cuales tenía DM 1, aunque la media de la diferencia entre ambas fue de 2,8 años, cuando una de ellas había desarrollado la diabetes antes del inicio de la pubertad, se verificaron retrasos de hasta 5 años.7 Datos recientes en pacientes diabéticos muestran un 33 % de varones y un 20 % de hembras con un retraso en la maduración esquelética, presumiblemente traduciendo un desarrollo sexual atrasado.8,9 Con el presente estudio nos trazamos como objetivo evaluar el inicio de la pubertad y la influencia de la edad de diagnóstico de la DM I y el grado de control metabólico, sobre el desarrollo sexual en pacientes tratados con dosis múltiples de insulina.

Métodos

Se realizó un estudio prospectivo no concurrente a partir de las historias clínicas de 60 pacientes (28 hembras y 32 varones) de procedencia urbana, seguidos longitudinalmente en nuestro departamento, a través de examen clínico y por determinaciones bioquímicas periódicas desde el diagnóstico de la DM 1 hasta alcanzar su talla final o talla adulta. Fueron incluidos en la investigación todos aquellos pacientes cuyo diagnóstico de DM 1 se hubiese realizado en nuestra institución, tuvieran al menos 2 años de evolución de la enfermedad, no fueran portadores de ninguna otra afección que pudiera dar lugar a un trastorno del crecimiento o retraso puberal (enfermedad inflamatoria intestinal, cardiopatías congénitas, hipotiroidismo, etc.), y utilizaran esquema de tratamiento insulínico intensivo: dígase con múltiples dosis de insulina, 3 dosis de insulina rápida (desayuno, almuerzo y comida) y 1 dosis nocturna de insulina de acción intermedia (NPH). Las dosis de insulina utilizadas estuvieron en relación con los niveles de glucemia determinados por su monitorización. Los pacientes fueron vistos en consulta de manera trimestral, momento en el cual se le realizaba evaluación clínica y bioquímica.

Desde el punto de vista clínico se buscaron los primeros signos que anunciaran el inicio del desarrollo puberal; en la hembra la aparición del botón mamario, es decir, mamas estadio II de Tanner, y en el varón haber alcanzado un volumen testicular de 4 mL. En cuanto a determinaciones bioquímicas, para evaluar el grado de control metabólico, es de especial utilidad la hemoglobina glicosilada (HbA1), parámetro que refleja estado metabólico de los 3 meses que anteceden a la determinación, de ahí que tenga tanto valor evolutivo. En cada uno de los pacientes se determinó el promedio de las HbA1 realizadas trimestralmente. Se utilizó como criterio de control metabólico el establecido en nuestra institución: bueno HbA1< 8 %, regular 8-10 %, malo ³ 10 %.

Para evaluar la influencia de la edad de diagnóstico sobre el inicio puberal se dividieron los pacientes en 2 grupos: aquellos cuyo diagnóstico fue en etapa prepuberal, y el segundo grupo cuyo diagnóstico había sido menos de 1 año antes respecto al inicio de la pubertad. El análisis estadístico fue realizado a través de los tests de Mann-Whitney por análisis de regresión lineal. Los datos son expresados como medias y desviación estándar.

Resultados

La talla final se estableció por una velocidad de crecimiento inferior a 1 cm en el año precedente, determinada en varones a los 18,7 ± 0,8 años, y en las hembras a los 17,5 ± 1,2 años.

Algunas de las características del desarrollo puberal se muestran en la tabla 1. La media de la edad a la que fue encontrado un volumen testicular de 4mL fue de 12,5 ± 0,8 años; mientras que en las niñas el inicio del desarrollo mamario se constató a la edad de 11,4 ± 1,3 años, y la menarquia ocurrió a los 12,9 ± 1,2 años como promedio. Las tablas 2 y 3 destacan que los pacientes con inicio de la DM 1 alrededor de la pubertad tenían un patrón de desarrollo puberal similar respecto a aquellos que se iniciaron como diabéticos antes de la pubertad 1,2 años como promedio. La tabla 4, por su parte, muestra el control metabólico de los pacientes de la muestra, según valores de HbA1.

Tabla 1. Características de la pubertad en relación con la diabetes mellitus

	Varones	Hembras
	32	28
Edad de diagnóstico de la DM	9,6 ± 3,1	8,2 ± 2,1
Edad de inicio de la pubertad	12,5 ± 0,8	11,4 ± 1,3
Duración de la DM hasta el inicio de la pubertad	2,7 ± 2,1	3,2 ± 1,0
Edad de la menarquia	-	12,9 ± 1,2
HbA1 (%) durante la pubertad	9,3 ± 1,4	8,6 ± 1,3

Tabla 2. Características de la pubertad en relación con la diabetes mellitus en las hembras

	Fase temprana de la pubertad	Prepuberal
	14	14
Edad de diagnóstico de la DM	9,8 ± 1,2	6,5 ± 2,3
Edad de inicio de la pubertad	11,1 ± 1,2	11,7 ± 1,1
Duración de la DM hasta el inicio de la pubertad	1,3 ± 0,3	5,2 ± 2,2
Edad de la menarquia	12,6 ± 1,5	13,2 ± 1,2
HbA1 (%) durante la pubertad	9,3 ± 1,0	7,8 ± 0,5

Tabla 3. Características de la pubertad en relación con la diabetes mellitus en los varones

	Fase temprana de la pubertad	Prepuberal
	9	23
Edad de diagnóstico de la DM	11,7 ± 0,9	7,5 ± 2,3
Edad de inicio de la pubertad	12,0 ± 0,8	12,6 ± 0,5
Duración de la DM hasta el inicio de la pubertad	0,3 ± 0,2	5,1 ± 1,2
Edad de la menarquia	-	-
HbA1 (%) durante la pubertad	9,5 ± 2,3	9,1 ± 2,0

Tabla 4. Evaluación del control metabólico

Control metabólico	No. de pacientes	%
Bueno	31	51,6
Regular	22	36,7
Malo	7	11,7

Discusión

En el comienzo de la pubertad influyen factores de diverso origen: genéticos, psicológicos y ambientales (estado nutricional, estrés, ejercicio físico intenso, enfermedades crónicas y justamente en este grupo está la DM 1).10 En esta etapa del desarrollo, especialmente problemática, se establece la transición desde la infancia a la edad adulta, con cambios fisiológicos, psicológicos y socioculturales. Durante este período se describe una resistencia fisiológica a la insulina (en diabéticos y no diabéticos), por lo que se dificulta el buen control y se reflejan mayores necesidades de insulina.11

Desde tiempos inmemoriales se describen una serie de complicaciones en la DM 1 de aparición, diríamos intermedia, entre las que se citan las dislipidemias, los fallos de crecimiento, los disturbios emocionales, el retraso puberal y los trastornos menstruales.12 En la literatura se han encontrado resultados controversiales respecto a la influencia del momento de diagnóstico de la enfermedad y el grado de control metabólico sobre el inicio puberal. Algunos autores reportan deterioro de la curva de crecimiento y retraso puberal cuando el diagnóstico se realiza antes de la pubertad.13 El retraso en la maduración sexual ocurre usualmente unido a un fallo en el crecimiento. Niños con DM 1 que han tenido pobre crecimiento, tienen, además, un retraso en la edad ósea, y este evento se asocia a una pobre secreción de insulina.14

Sin embargo, algunos niños con muy pobre control glucémico pueden tener un crecimiento razonable, pero un retraso en la progresión del desarrollo sexual con una menarquia tardía. 15 Puede ocurrir incluso la menarquia, y un pobre control metabólico puede ser asociado a irregularidades en los ciclos menstruales o amenorrea secundaria. Esta situación se acompaña de una disminución de la globulina transportadora de hormonas sexuales y niveles de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), así como un aumento de la relación LH/FSH. 16,17 Esto constituye una evidencia de que las células ováricas tienen receptores para insulina e IGF-1, lo que a su vez demuestra que niveles adecuados de insulina son importantes para el ciclo ovárico normal.17 Se presume que algo similar ocurra en el testículo, aunque la documentación al respecto en la literatura es menor. Se describe, además, una disminución de los niveles de testosterona plasmáticos y de la globulina transportadora de la hormona.18-20

Unido a los elementos antes expuestos, puede encontrarse una secreción hormonal anormal a nivel del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal, con anormalidades en los pulsos de liberación de GnRH, y una respuesta baja de gonadotropinas al estímulo con GnRH.21 Todo parece indicar que la deficiencia insulínica o la hiperglucemia per se puede ser causante de la disfunción ovárica o testicular por mecanismos que aún no están del todo dilucidados. En la muestra estudiada encontramos que en el 50 % de los casos la menarquia apareció a una edad superior a la media descrita para la población cubana. Si bien no se encontraron diferencias significativas desde el punto de vista estadístico, las diferencias numéricas estuvieron relacionadas con el momento de diagnóstico de la DM I (menarquia más tarde en el grupo con diagnóstico en etapa prepuberal) (Vera MG. Crecimiento y desarrollo en pacientes diabéticos tipo 1. Tesis de Especialista de I Grado en Endocrinología. INEN, 1977) y (Espinosa RT. Evaluación auxológica en diabéticos tipo 1. Tesis de Especialista de I Grado en Endocrinología. INEN, 2001).

Elamin y otros encontraron un retraso significativo en el crecimiento físico y en el desarrollo puberal en el grupo de adolescentes estudiado con diabetes, lo cual correlacionaron de manera positiva con el tiempo de evolución de la diabetes antes del inicio de la pubertad y las concentraciones de HbA1. Es importante señalar que concluyen esta investigación asociando los elementos antes mencionados, con la utilización de tratamiento insulínico convencional.22

Stipancic G asocia el retraso puberal fundamentalmente en los pacientes cuyo diagnóstico se realizó en etapa prepuberal, haciéndose más pronunciado en aquellos casos de mal control metabólico. Por otra parte, en aquellos, cuyo inicio fue en pubertad, mostraron un crecimiento y desarrollo sexual satisfactorios, por lo que concluyeron que estas diferencias se debían fundamentalmente a la edad de inicio de la diabetes, considerando que la etapa prepuberal es un período en el cual el crecimiento se afecta significativamente por el control metabólico.23

Otros autores plantean que la pubertad comienza en una edad normal, y progresa independientemente de la duración de la enfermedad y del grado de control metabólico, que coincide con lo encontrado en nuestra muestra, aunque es importante aclarar que en los pacientes estudiados la utilización de un esquema de múltiples dosis de insulina desde el momento del diagnóstico de la enfermedad, trajo consigo que el 50 % + 1 tuviese un control metabólico bueno, lo cual influyó positivamente en el desarrollo de una pubertad normal, y ha sido también un elemento planteado por varios autores cubanos (Lemane PM, Chiong MD. Desarrollo puberal en diabéticos tipo 1. I Congreso de Salud Reproductiva en Diabetes Mellitus. Cuba, 2000), (Chiong MD, Lemane PM, Vera GM. Menarquia en adolescentes diabéticas. I Congreso de Salud Reproductiva en Diabetes Mellitus. Cuba, 2000), (Prieto VM, Gómez PM, Gómez PA. Algunos aspectos del desarrollo puberal en pacientes con DM 1. I Congreso en Salud Reproductiva en Diabetes Mellitus. Cuba, 2000) y (Valdés MC, Piñeiro R, Díaz T, Martínez R. Características de la menarquia en la diabetes mellitus tipo 1. I Congreso de Salud Reproductiva en Diabetes Mellitus. Cuba, 2000).24-26

Conclusiones

En la serie estudiada el tratamiento con dosis múltiples de insulina tuvo una influencia favorable y decisiva sobre el grado de control metabólico, lo cual propició un desarrollo puberal adecuado en los adolescentes valorados con DM I.

Summary

Sexual maturation in children presenting with Type 1 diabetes mellitus treated with multiple dose of insulin.

Before insulin therapy, menarche and subsequent menstruation rarely appear in girls presenting Type 1 diabetes mellitus (MD 1) from childhood, and in boys a significicant pubertal retardation was confirmed. Aim of present paper is to assess onset of puberty, influence of diagnosis age of diabetes, and degree of metabolic control, on sexual development in a cohort of children seen in service of Infantile Endocrinlogy. A non-concurrent prospective study of medical records of patients treated withmultiple dose of insulin, from 32 boys and 28 girls resident in urban areas) lenghwise followed by clinical examinatio and periodic biochemical determinarions fron onset of 1 MD to achieve its final height. Metabolic control was assessed by means of glycolised hemoglobin (HbA1) performed quarterly, and classified by Institution criteria as good (G); < 8 %; regular (R): 8-10; and poor (P): > 10 %. Mean age with a testicular volume of 4 mL was of 12,5 ? 8 years; in girls onset of breast development contrasted with average age of 11,4 years, and menarche occured at 12,9 ? 1,2 years. Also, it was confirmed that 31 patients have a B metabolic control (51,6 %), 11 R (36,7 %), and 7 M (11,7 %). It was conclude that treatment with multiple dose of insulin has a favourable end decisive influence on degree of metabolic control, whith allows a appropriate pubertal development in patients presenting 1 MD.

Key words: Puberty, diabetes mellitus, menarche, multiple dose.

Referencias bibliográficas

1. Guyton AC, Hall JE. Endocrinología y reproducción. Tratado de fisiología Médica.10ma. ed. Madrid, España: Editorial Mc Graw Hill Interamericana; 2004.p.860-8.

2. Ojeda SR. Pubertad normal. En: Pombo A. Tratado de endocrinología pediátrica. 3ra. ed. Madrid, España: Editorial Mc Graw Hill Interamericana; 2002.p .669-80.

3. Pozo J, Argente J. Crecimiento: valoración auxológica. En: Argente J, Carrascosa A, Gracia R, Rodríguez F. Tratado de endocrinología pediátrica y de la adolescencia. 2da. ed. Barcelona, España: Doyma; 2000.p.177-200.

4. Gutiérrez MJ, Berdasco GA. Características del crecimiento y desarrollo del adolescente. Capítulo IV. En: Manual de prácticas clínicas para la atención integral a la salud en la adolescencia. 2da. ed. La Habana, Cuba: MINSAP; 2002. p.51-94.

5. Clarke WL, Vance ML, Rogal AD. Growth and the chid with diabetes mellitus. Diabetes Care. 1993;16:101-6.

6. Kjaer K, Hagen C, Sando S, Eshej O. Epidemiology of menarche and menstrual disturbance in on unselected growth of women with IDDM compared to controls. Clin Endocrinol Metab. 1992;75:524-9.

7. Tartersall R, Pike D. Growth in diabetic children. Lancet. 1973;1105-9.

8. Santiago I, McAlistic W, Ratzan S, et al. Decreased cortical thickness and osteopenia in children with diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 1977;45:845-8.

9. Jackson RL. Growth and maturation of children with IDDM. Pediatr Clin North Am. 1984; 31:545-67.

10. Georgopoulos N, Markou K, Theodoropoulou A. Growth and pubertal development in elite female rhythmic gymnasts. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(12):4525-30.

11. Grupo Diabetes SAMF y C: Niños y adolescentes. Disponible en: http://www.cica. es/aliens/samfyc/nino. htm

12. Becker DJ. Complications of insulin-dependent diabetes mellitus in childhood and adolescent. En: Lifshitz F. Pediatric endocrinology. 3th. ed. 1996.p.583-5.

13. Salermo C, Argenziano A, Dimario V, Fornicola S, Terrore A, Gasparini L. Pubertal growth, sexual maturation and final height in children with IDDM. Diabetes Care. 1997;20:721-4.

14. Jivani SKM, Rayner PHGH. Does control influence the growth of diabetes children? Arch Dis Child. 1973;48:109-15.

15. Ad Cock Lj, Perry LA, Lindsell AM, et al. Menstrual irregularities are more common in adolescents with type 1 diabetes: association with poor glycemic control and weight gain. Diabetic Med. 1994;11:465-70.

16. Dunaif A, Graf M. Insulin administration alters gonadal steroid metabolism independent of changes in gonadotropin secretion in insulin-resistant women with polycystic ovarian syndrome. J Clin Invest. 1989;83:23-9.

17. Snajderova M, Martinek J, Horejsi J, Novakova D, Lebl J, Kolouskova S. Premenarchal and postmenarchal girls with insulin dependent diabetes mellitus: ovarian and other organ- specific autoantibodies, menstrual cicle. J Pediatr Adolesc Gynecol. 1999;12(4):209-14.

18. Poretsky L, Grigorescy F, Siebel M, Moser AC, Flier JS. Distribution and characterization of insulin and insuline like growth factor 1 receptor in normal human ovary. J Clin Endocrinol Metab. 1985;61:728-34.

19. Poretsky L, Kalin MF. The gonadotropic function of insulin. Endocr Rev. 1987;8:132-41.

20. Sharp SC, Diamond MP. Sex steroids and diabetes. Diabetes Rev. 1993;1:318-42.

21. Sherman LD, Roers DG, Gabbay KH. Pulsatility of luteinizing hormone during puberty is dependent on recent glycemic control. Adol Pediatr Gynecol. 1991;4:87-93.

22. Elamin A, Hussein O, Tuvemo T. Growth, puberty, and final height in children with type 1 diabetes. J Diabetes Complications. 2006; 20(4):252-6.

23. Stipancic G, La Grasta Sabolic L, Jurcic Z . Growth disorders in children with type 1 diabetes mellitus. Coll Antropol. 2006;30(2):297-304.

24. Rudolf MCJ, Sherwin RS, Bates SE, Genel M, Hochstadt J. Effect of intensive insulin treatment on linear growth in the young diabetes patient. J Pediatr. 1982;101:333-9.

25. Luna R, Alvarez-Vazquez P, Hervas E, Casteras A, Perez Mendez L, Paramo C, Garcia-Mayor RV. The role of diabetes duration, pubertal development and metabolic control in growth in children with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005;18(12):1425-31.

26. Meira S de O, Morcillo AM, Lemos-Marini SH, Paulino MF, Minicucci WJ, Guerra-Junior G. Pubertal growth and final height in 40 patients with type 1 diabetes mellitus. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2005;49(3):396-402.

Recibido: 5 de noviembre de 2006.     Aprobado: 29 de enero de 2007.
Dra. Tania Espinosa Reyes. Departamento de Endocrinología Pediátrica del INEN. Calle 27 # 503, entre E y F, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba. E mail: [e-mail]

1Especialista de II Grado en Endocrinología Pediátrica. Investigadora Agregada. Departamento de Endocrinología Pediátrica. Instituto Nacional de Endocrinología.
2Especialista de II Grado en Endocrinología Pediátrica. Investigador Titular. Profesor Titular. Departamento de Endocrinología Pediátrica del Instituto Nacional de Endocrinología.
3Especialista de II Grado en Endocrinología Pediátrica. Aspirante a investigadora. Profesora Instructora. Departamento de Endocrinología Pediátrica del Instituto Nacional de Endocrinología.
4Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Residente de 3er. año de Endocrinología Pediátrica. Departamento de Endocrinología Pediátrica del Instituto Nacional de Endocrinología.