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Introducción
Los avances en el manejo de la drepanocitosis y en el acceso a los cuidados de salud, traen consigo aumento en la expectativa de vida de los pacientes y la existencia de una población creciente de adultos envejecidos. En estos enfermos, se suman comorbilidades, que de forma aguda o crónica repercuten en los sistemas cardiorrespiratorio, renal y nervioso central. Las manifestaciones de disfunción crónica de órganos (DCO), se hacen más frecuentes y llegan a dominar el cuadro clínico de la enfermedad. Las alteraciones cardiorrespiratorias, fueron tratadas en la primera parte de esta revisión. En esta segunda, se analizaron las renales y las del sistema nervioso, con mención de las complicaciones crónicas neurosensoriales más relevantes.
Métodos
Se realizó una revisión de los artículos publicados en los últimos 10 años acerca del tema, con el uso de los buscadores PubMed, SciELO y Google Académico.
Se emplearon los descriptores MeSH (por sus siglas en inglés, medical subject headings) y DeCS (descriptor de ciencias de la salud). Los términos de búsqueda fueron: anemia de células falciformes, disfunción orgánica, mortalidad, proteinuria, enfermedad renal crónica, infarto silente, trastornos neurocognitivos, sordera neurosensorial y retinopatía.
Se consideraron además artículos relevantes, que constituyen hitos en algunos de los contenidos revisados, aunque tuvieran más de 10 años de publicados y que aparecieron como “artículos relacionados”. Se hizo un análisis y resumen de la bibliografía revisada.
Análisis y síntesis de la información
Nefropatía de la anemia falciforme (AF) y enfermedad renal crónica (ERC)
El compromiso renal es común en la drepanocitosis. Se han descrito varias anomalías estructurales y funcionales del riñón tales como:
Defectos de la concentración y acidificación de la orina.
Hematuria benigna o asociada con necrosis de las papilas renales.
Función tubular proximal supranormal, con incremento del flujo plasmático renal efectivo y del rango de filtración glomerular (FG).
Glomerulopatía falciforme: albuminuria-proteinuria, insuficiencia renal crónica.
Estos trastornos aparecen como resultado de alteraciones hemodinámicas secundarias a los fenómenos de isquemia-reperfusión que ocurren en la médula renal, con producción de prostaglandinas vasodilatadoras y de óxido nítrico, que se manifiestan por un incremento de la excreción de creatinina y reabsorción de fosfato y de β2-microglobulina.3,4
Un sello distintivo de la nefropatía de la drepanocitosis es la hiperfiltración (FG superior a 130 mL/min/1,73 m2 en las mujeres y de 140 mL/min/1,73 m2 en los hombres). Se describe en 51 % de los pacientes, en particular en individuos jóvenes y en los que tienen altos niveles de hemólisis.5,6,7) El daño tubular provoca enuresis en los niños, dificultad en la concentración de la orina e incremento del riesgo de deshidratación, lo que puede precipitar una crisis vasoclusiva dolorosa (CVD).
La necrosis de las papilas renales por infartos provoca hematuria. La hiperfiltración conduce al deterioro glomerular con proteinuria. El efecto combinado de afectación glomerular, tubular e intersticial acarrea una disminución progresiva de la función renal.4,6,8
La enfermedad renal crónica definida como la existencia de anomalías en la estructura o función del riñón por tres o más meses,9) es una complicación potencialmente grave y frecuente que afecta entre 12 y 21 % de los adultos con drepanocitosis. Su prevalencia aumenta con la edad. En los mayores de 40 años es superior al 50 %.6,10,11 Es el fallo orgánico crónico que más se relaciona con defunciones y con mortalidad temprana en el 16 al 18 % de los pacientes.12,13
Para evaluar el grado de deterioro de la función renal, se utiliza la estimación del FG (eFG).14)
Varios métodos se han propuesto con este propósito, sin embargo, no existe consenso para el que debe ser usado en pacientes con drepanocitosis. Las ecuaciones tradicionales basadas en los niveles de creatinina, tienden a sobreestimar el FG verdadero, y las mediciones con marcadores exógenos como inulina, iotalamato 99mTc-DTPA o 51Cr-EDTA, resultan caras y poco prácticas para realizar un seguimiento de la función renal.15)
La cistatina C es eliminada exclusivamente por filtración glomerular y sus niveles se correlacionan con el FG en pacientes con ERC y drepanocitosis.16
La albuminuria es un biomarcador relevante en la detección precoz del deterioro de la función renal en pacientes con AF, hecho que se demuestra entre el 10 y 35 % de los niños y en más del 60 % de los adultos y puede pronosticar mortalidad temprana.13,17,18 Solo la albuminuria persistente, definida como la que se demuestra en al menos dos ocasiones en determinaciones anuales, debe considerarse como indicador de enfermedad renal.8
Algunos estudios longitudinales reportan la resolución espontánea de la albuminuria en la mitad de los casos a los tres años de seguimiento.19 Otros que el riesgo de proteinuria no varía en el tiempo.11) Con mayor frecuencia, se comunica progresión de la proteinuria con la edad y que la relación albúmina/creatinina ≥100 mg/g predice albuminuria persistente, la cual se asocia al desarrollo de ERC.13
En los enfermos con genotipo SS y Sβ0 se calcula que el deterioro del FG es 2,05 mL/min/1,73 m2por año.13 La disminución “rápida” del FG (mayor de 3,0 mL/min/1,73 m2/año), se asocia con aumento de la mortalidad (hazard ratio [HR]: 2,07; IC 95%: 1,039-4,138; p=0,04).12,20
Existen varias recomendaciones para prevenir complicaciones renales en pacientes con drepanocitosis:
Evitar la deshidratación y el uso prolongado de drogas nefrotóxicas como los antinflamatorios no esteroideos.
Reducir el nivel de hemoglobina (Hb) S.
Aumentar la producción de Hb F.
Inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona
Algunos estudios sustentan el uso de trasfusiones y de hidroxiurea (HU) en el tratamiento de la nefropatía de la drepanocitosis.17,21) Estos enfermos pueden tener resistencia a la eritropoyetina (Epo) y necesitar de transfusiones frecuentes. Para la prevención y tratamiento de la hemosiderosis deben indicarse quelantes del hierro. La combinación de HU con Epo puede ser la opción de elección en las etapas iniciales.22)
En el estudio BABY HUG, el tratamiento con HU por 24 meses no mostró beneficios en la reducción de la hiperfiltación pero si en la hipostenuria.23,24 El estudio HUSTLE si demostró el efecto en el descenso de la hiperfiltración.25
El uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o de bloqueadores del receptor de angiotensina puede reducir la afectación renal por disminución de la presión intraglomerular y de la proteinuria.26,27,28,29
Sería factible el uso combinado de estas intervenciones terapéuticas para lograr una acción sinérgica favorable. Sin embargo, una revisión sistemática de los estudios publicados, concluye que no existen evidencias suficientes de su empleo en la prevención o reducción de las complicaciones renales en pacientes con AF.24
La progresión a ERC terminal es común y se asocia a incremento de la mortalidad.30
Los beneficios del trasplante renal son moderados, aunque se consigue mejor supervivencia que con el régimen de diálisis crónica.
Se describe aumento del riego de morir en los enfermos con drepanocitosis al compararse con otros pacientes sometidos a trasplante (HR: 2,03; IC 95 %: 1,31-3,16)31 e incremento de la supervivencia en los sometidos a trasplante, respecto a los que permanecieron en diálisis.32 Deben considerarse el riesgo de desarrollar CVD por el uso de esteroides, de infecciones por la inmunosupresión prolongada y las complicaciones relacionadas con la anestesia y la cirugía.33
Manifestaciones neurológicas
Las complicaciones del sistema nervioso central (SNC) con frecuencia dejan secuelas devastadoras en pacientes con drepanocitosis. En orden de frecuencia se describen:
Infarto cerebral silente (ICS) (39 % a los 18 años)
Cefalea aguda y crónica (36 % de los niños)
Deterioro neurocognitivo (25 %)
Convulsiones (7 - 10 %)
Infarto isquémico sintomático (1 % de niños sometidos a pesquisa efectiva de factores de riesgo y profilaxis. 11 % de los no sometidos a pesquisa)
Accidente vascular encefálico (AVE) hemorrágico (3 % de niños y 10 % de adultos).34,35
En África, continente con mayor prevalencia de la enfermedad, se describe una incidencia menor de estos trastornos, lo que probablemente se deba a subestimación en la información al respecto.36
Un estudio de cohorte realizado antes de 1990, demostró que a los 40 años el 20 % de los pacientes con genotipo SS y el 10 % de los SC, habían sufrido un AVE.37)
La incidencia de un primer infarto en personas con drepanocitosis es 500 - 1 280 por 100 000 por año, muy superior a la observada en afroamericanos menores de 35 años (12 por 100 000 personas por año).22)
Los AVE hemorrágicos son 30 veces más frecuentes en quienes sufren de drepanocitosis que en el resto de la población. La elevada tasa de hemorragia subaracnoidea, se relaciona con alta prevalencia de aneurismas intracraneales (forma de vasculopatía moya-moya), descrita en aproximadamente el 10 % de adultos, sin manifestaciones neurológicas, a los que para pesquisa de ICS se les realizó resonancia magnética (RM).38
En 1997, se evidenció mediante el estudio STOP (del inglés The Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia) que las transfusiones periódicas pueden prevenir el primer episodio de infarto cerebral en niños susceptibles.39
Otras investigaciones desarrolladas entre 2005 y 2014 (STOP-2, TWiTCH, SWiTCH, SIT), establecieron las pautas de tratamiento en la prevención primaria y secundaria del infarto cerebral.40,41,42,43. La prevalencia en niños con Hb SS y Sβ0 que viven en países con ingresos altos, disminuyó 10 veces, después de la adopción de estas recomendaciones terapéuticas y de la pesquisa de pacientes de riesgo mediante ecografía Doopler transcraneal (EcoDT).44
La EcoDT permite medir la velocidad del flujo sanguíneo en las arterias del polígono de Willis y es la prueba de elección para detectar los pacientes con mayor riesgo de desarrollar un infarto cerebral. Debe realizarse anualmente a todos los pacientes SS y Sβ0 entre los 2 y 16 años.45
Las estenosis arteriales condicionan una aceleración del flujo sanguíneo detectable por EcoDT antes de que puedan ser identificadas por RM. Pacientes con velocidad media ponderada en el tiempo de la máxima, en la arteria carótida interna distal o en la cerebral media proximal ≥ 200 cm/s, o una medición simple > de 220 cm/s, pueden reducir el riesgo de infarto del 10 % al 1 % anual mediante el régimen transfusional.39,44,45,46
Otras técnicas de neuroimágenes han contribuido en poder identificar anomalías del SNC en pacientes con drepanocitosis. Las secuencias estructurales de RM pueden ser detectadas a las pocas h del evento por cambios ocurridos en la barrera hematoencefálica y son de utilidad para diagnóstico de las lesiones isquémicas.
La angiorresonancia resulta de utilidad para demostrar estenosis u oclusión de vasos y vasculopatía crónica.47) Los estudios cuantitativos que permiten identificar mediante RM, anomalías microestructurales, cambios en la hemodinamia y en el metabolismo del cerebro. La validación de estas técnicas pudiera representar un avance promisorio en la estratificación por grupos de riesgo para aplicar una medicina de precisión y constituir variables de evaluación de la repuesta en los ensayos clínicos.48
En el ICS no aparece deficiencia motora o sensitiva que revele desde el punto de vista clínico la existencia de una lesión focal. Aunque pueden ser visibles en la tomografía axial computarizada (TAC), se prefiere la RM para establecer el diagnóstico. Se define como un infarto de al menos 3 mm, visible en dos planos FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) y T2, sin anomalías en el examen neurológico.44) Su prevalencia aumenta con la edad, 39 % a los 18 años a 50 % a los 30 años.44,45).
Los pacientes con ICS tienen elevado riesgo de desarrollar otros infartos y alteraciones en la función cognitiva, con repercusión en la esfera escolar, laboral y en la calidad de vida.49,50
El deterioro cognitivo es probablemente la complicación neurológica que se presenta de forma más insidiosa en pacientes con drepanocitosis. Para su valoración se utilizan instrumentos como FSIQ (full-scale intelligence quotient), con el cual puede demostrarse disminución del cociente de inteligencia.44) En Cuba se han realizado estudios con la escala de inteligencia de Wechsler51) y con la prueba evaluación cognitiva de Montreal (MoCA).52
El mayor metanálisis publicado sobre el tema, revela la existencia de déficit cognitivo significativo en todos los dominios neuropsicológicos y grupos de edades. Los resultados del FSIQ empeoraron en dependencia del grado de afectación neurológica: 91 en enfermos con RM normal, 84 en el grupo con ICS y 73 en los que tuvieron infarto isquémico sintomático.50
Los pacientes con accidente cerebrovascular agudo, deben internarse en Unidades de Cuidados Intensivos, con monitorización continua hemodinámica y respiratoria.
Las guías de la Sociedad Americana de Hematología recomiendan el inicio precoz de la terapia transfusional, antes de las dos h del inicio de los síntomas.44 Cuando la exanguinotransfusión no pueda estar disponible en ese tiempo, pudiera usarse una trasfusión simple si la Hb ≤ 85 g/L y sin sobrepasar una Hb final de 100 g/L. Aunque se realice una transfusión simple, esta debe seguirse de la exanguinotransfusión para conseguir una Hb S < 20 %.53
No existen evidencias para recomendar los agentes trombolíticos en niños con AVE. El activador tisular del plasminógeno (tPA) puede usarse en mayores de 18 años, sin signos de hemorragia en la TAC, en las 4,5 h del inicio de los síntomas y que no tengan contraindicaciones para la trombolisis. Se sugiere mayores beneficios en los pacientes con edad avanzada y con comorbilidades como: fibrilación auricular, diabetes, hipertensión e hiperlipidemias.47,54)
Retinopatía de la drepanocitosis (RD)
Todas las estructuras anatómicas del ojo pueden verse afectadas por la drepanocitosis.
Las altercaciones del segmento anterior no suponen riesgo significativo de pérdida de la visión. En el segmento posterior pueden existir manifestaciones de la enfermedad en vítreo, disco óptico, retina y en las estructuras subretinianas.
Se describen lesiones de retinopatía no proliferativa, así como la formación de nuevos vasos. La retinopatía proliferativa de la drepanocitosis, se clasifica en cinco estadios, según puede apreciarse en la tabla 1.55
Tabla 1 Hallazgos en el fondo de ojo según tipo de retinopatía y estadios de la retinopatía proliferativa
Generalmente los pacientes SS tienen manifestaciones sistémicas más frecuentes y graves que el resto de los genotipos. Sin embargo, los eventos oclusivos en el ojo son más comunes en los pacientes con hemoglobinopatía SC.56) Se reporta que la retinopatía proliferativa de la drepanocitosis afecta entre el 3,5 y 30,2 % de los pacientes SS y del 25,3 al 75,9 % de los que tienen hemoglobina SC.57
Las alteraciones de la retina periférica se consideran la manifestación clínica primaria de la RD. Desde décadas pasadas se conoce que los cambios en la mácula son más frecuentes en los homocigóticos para la Hb S y estudios recientes reportan mayor afectación en el grosor de la retina en este grupo.58 Los niveles más bajos de Hb en el genotipo SS, pudiera ser una explicación para este hallazgo.59
La tomografía de coherencia óptica de dominio espectral y de la angiografía con tomografía de coherencia óptica (SD-OCT y OCT-A, respectivamente, por sus iniciales en inglés), permiten detectar cambios tempranos en la mácula.60 Se desconoce si estas lesiones subclínicas, predicen progresión y pudieran ser indicadores de actividad de la RD antes de hacerse evidente. Según Lim el espesor macular se relaciona con la edad y el genotipo SS.61) Otros autores sugieren que los niveles de HbF y la terapia con quelantes del hierro, son factores protectores de la aparición de la maculopatía.62
No existe acuerdos en cuanto a la periodicidad y a la forma óptima de realizar la pesquisa de alteraciones en la retina de pacientes con drepanocitosis, por la carencia de estudios controlados y aleatorizados. La mayoría de los reportes publicados describen series en estudios observacionales.63) En 2014, el panel de expertos del National Heart, Lung and Blood Institute, recomendó que los enfermos con drepanocitosis desde los 10 años, deben ser referidos a un oftalmólogo para investigar retinopatía y recomienda reevaluaciones en intervalos de 1 o 2 años.64
Se sugiere realizar examen de fondo de ojo con pupilas dilatadas, ya que las lesiones son predominantemente en la retina periférica, determinar la agudeza visual y la presión intraocular. Debe usarse la oftalmoscopia indirecta con lámpara de hendidura y disponer de fotografía digital, para conservar las observaciones y poder hacer comparaciones de la evolución. Una vez identificados los pacientes con alguna alteración, puede realizarse una evaluación más exhaustiva para diagnóstico de la RD.
La angiografía con fluorosceína intravenosa, es la prueba de oro para la evaluación de los vasos de la retina y para la estratificación de la RD.55) La aparición de la angiografía de campo amplio permite evaluar la mácula y la retina periférica en una sola imagen.65
La tomografía de coherencia óptica puede revelar el adelgazamiento de la mácula con pérdida selectiva de las células ganglionares retinianas y la capa de fibras nerviosas, incluso en pacientes asintomáticos. La OCT-A, ofrece información sobre la perfusión de la retina, tiene mejor resolución, permite cuantificar las anomalías capilares en la mácula y pudiera tener mayor sensibilidad en la detección temprana y monitorización de la RD.66) La ecografía diagnóstica permite caracterizar la anatomía del segmento posterior cuando existe opacidad de los medios, como hemorragia vítrea o membranas ocres.
El tratamiento de la RD incluye las opciones siguientes:
Sin tratamiento, la incidencia aproximada de ceguera en la retinopatía proliferativa de la drepanocitosis es del 12 %. Los avances en el tratamiento sistémico, las técnicas modernas con láser y la vitrectomía, han reducido el riesgo de pérdida de la visión. Nuevos procederes de “teranósticos” y la inyección intravítrea de células madre derivadas de la médula ósea, son desafíos que quizás pudieran incorporarse al manejo de las complicaciones oculares en los próximos años.73,74
Sordera neurosensorial
Las complicaciones otológicas de la drepanocitosis y la sordera en particular, no son bien entendidas ni estudiadas. Existe una obvia relación con la sordera neurosensorial, definida como la pérdida mayor de 20 decibeles sin otra explicación que lo justifique.75
Puede presentarse tanto en niños como en adultos y clasificarse según los oídos afectados (unilateral o bilateral), por la intensidad (leve o grave), según su duración (transitoria o permanente) y de acuerdo a la instauración (súbita o progresiva). El diagnóstico tardío puede conducir a daños irreversibles en la lingüística, biopsicosociales y del desarrollo emocional del paciente.76,77
La afectación ocurre debido al daño coclear que provoca la hemolisis y la vasoclusión. La cóclea es altamente sensible a la isquemia por su posición anatómica y por ser irrigada únicamente por la arteria laberíntica. La deformidad de los eritrocitos bloquea el aporte de sangre a un área de alto consumo metabólico de oxígeno para mantener el balance eléctrico de la endolinfa, así como la compresión del canal y el nervio por la medula ósea hiperactiva en la porción petrosa del temporal.77 Algunos autores sugieren que la sordera neurosensorial sea consecuencia de la disfunción endotelial descrita en la enfermedad.78 También se invoca que la hipoacusia pudiera ser secundaria a ictus, meningoencefalitis o a la terapia con quelantes del hierro (evento adverso).77,79,80
Los reportes de incidencia de esta complicación varían entre el 8 % en Nigeria y 60 % in Ghana.80) Un estudio de corte transversal realizado en 2018 en el que se investigó la prevalencia de pérdida de audición en niños y adolescentes mostró que 28,8 % de ellos la padecían.78
Existe una relación directamente proporcional entre la concentración de Hb S y la tendencia a desarrollar sordera neurosensorial, por tanto la principal medida preventiva sería disminuir la Hb S tanto por terapia farmacológica con HU o por exanguinotrasfusión.
Se recomienda la realización de audiometrías anuales desde los 6 años para la detección temprana de estas complicaciones y prevenir la progresión. Se reporta el uso del implante coclear como pilar terapéutico.81,82
A modo de conclusión se puede plantear que las manifestaciones renales y neurológicas de DCO poseen un impacto negativo en la evolución de los enfermos y se asocian a aumento de la mortalidad. También pueden dejar secuelas y afectar la calidad de vida de los pacientes. Las afectaciones sensoriales repercuten sobre todo en la esfera biopsicosocial. Un seguimiento de los pacientes, basado en estrategias para prevenir y diagnosticar de forma precoz las manifestaciones de DCO, puede disminuir las consecuencias desfavorables de estas complicaciones.
