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Revista Cubana de Medicina Militar

versión On-line ISSN 1561-3046

Rev Cub Med Mil v.31 n.4 Ciudad de la Habana sep.-dic. 2002

 

Trabajos de revisión

Hospital Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto"

Presente y futuro de los antioxidantes en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial

Cap. José Miguel Rodríguez Perón,1 Cap. Justo R. Venereo Gutiérrez,2 Cap. Erick B. Acosta Cabrera,3 Cap. Urbano Leyva Moreno2 y My. Salvador R. Mora4

Resumen

En la actualidad hay bases bioquímicas y moleculares para poder pensar que la clave de los problemas relacionados con la hipertensión arterial, sus manifestaciones clínicas y complicaciones está en la pérdida del equilibrio que debe mantenerse entre la prooxidación y antioxidación emergiendo crecientes evidencias de la participación del estrés oxidativo en la patogenia de la enfermedad. Se revisaron los últimos conocimientos sobre el estrés oxidativo y las implicaciones clínicas y fisiopatológicas derivadas de su acción, así como las perspectivas terapéuticas óptimas que ofrecen el empleo de agentes antihipertensivos que controlen o eliminen los factores que aumentan la resistencia vascular periférica, responsable de hipertensión arterial sostenida y que posean acción antioxidante asociada.

DeCS: HIPERTENSION/complicaciones; ANTIOXIDANTES; ESTRÉS OXIDATIVO; RADICALES LIBRES

La multifactorialidad per se en la fisiopatología de la hipertensión arterial esencial la hacen blanco de un creciente interés científico a nivel mundial. En la actualidad hay bases bioquímicas y moleculares para poder pensar que la clave de varios problemas relacionados con la hipertensión arterial, sus manifestaciones y complicaciones está en la pérdida del equilibrio que debe mantenerse entre la prooxidación y antioxidación emergiendo crecientes evidencias de la participación del estrés oxidativo en la patogenia de la enfermedad.1-3

Lo anterior vislumbra una luz (el estrés oxidativo) en el espeso follaje de la patogenia y el tratamiento de la hipertensión arterial esencial sin que sustituya los preceptos bien establecidos para esta entidad, sino por el contrario, suma un nuevo elemento a considerar con vistas a lograr un abordaje clínico más integral de esos enfermos.4,5 Hay perspectivas de que la terapéutica antihipertensiva y cardiovascular pueda mejorarse con medidas que atenúen el efecto nocivo del estrés oxidativo, mediante el empleo de agentes antihipertensivos que controlen (o eliminen) los factores fundamentales que producen aumentos de la resistencia periférica que determinan hipertensión arterial sostenida y poseen acción antioxidante.6

Estrés oxidativo como mediador en la disfunción de la célula endotelial

La hipertensión arterial es un desorden hemodinámico que refleja la alteración entre el rendimiento cardiaco (out-put) y las resistencias vasculares periféricas. En todas las formas establecidas de hipertensión las resistencias vasculares periféricas totales están aumentadas por múltiples factores como la disfunción del endotelio vascular que disminuye la producción de óxido nítrico (NO) y prostaciclina de I2, la elevación de los niveles plasmáticos de endotelina, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y aumento de la angiotensina II (AGT-II) circulante como mediador de la vasocontricción, el incremento de catecolaminas y la viscosidad sanguínea, así como la disminución en número y calibre de las arteriolas.

El doctor Kristal argumentó en 1998, que el estrés oxidativo y la inflamación están vinculados al daño y disfunción endotelial en pacientes con hipertensión arterial esencial.7,9 El endotelio además de sus propiedades antitrombóticas y antiaterogénicas ejercen acciones en el control del medio interno, ya que controlan el tono vascular y el crecimiento celular por medio de diferentes sustancias como: el NO, la endotelina, las prostaciclinas I2 y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (FRDE).8,9

El NO se sintetiza en las células endoteliales a partir del aminoácido L-arginina por una enzima citosólica, 1a óxido nítrico sintetaza de la cual hay 2 tipos, la dependiente de la Ca+/ calmodulina y la inducida por citokinas con propiedades farmacológicas similares al FRDE. El NO controla el tono vascular dependiente del endotelio y desempeña una función activa en numerosos procesos biológicos como la vasorregulación, la defensa contra infecciones, la plasticidad de la sinapsis y en ser señal molecular positiva en el sistema inmune. También se ha establecido que inhibe la contracción vascular, aumenta la relajación de las células musculares lisa vascular, inhibe la agregación y adhesión de monocitos y plaquetas al endotelio y la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). La disfunción endotelial en los pacientes hipertensos produce una disminución en la producción de NO (en relación directa con el deterioro de las vías metabólicas de la L-arginina) y PGE2, determinando vasocontricción e hipertrofia vascular que conducen al aumento de la hipertensión arterial. La administración de L-arginina mejora la función del endotelio vascular con la estimulación de la producción de NO endotelial que mejora sus funciones reguladoras a nivel fisiológico del sistema nervioso central, inmune y cardiovascular.10-27

La síntesis de la prostaglandina I2 (PGI2) potente vasodilatador derivado del ácido araquidónico tiene lugar especialmente a nivel de la media y la adventicia donde se produce el 71 %, en la limitante elástica interna el 24 % y en la íntima el 5 %. La síntesis de PGI2 también ha sido puesta en evidencia en las células intersticiales de la médula renal, los glomérulos de la corteza, adipositos humanos, fibroblastos de la piel en leucocitos y células de la mucosa gástrica. Entre los péptidos vasoactivos, la bradikinina y la AGI-II, así como las catecolaminas y hormonas antidiuréticas son potentes estimuladores de la formación de PGI2.

La degradación de las bradikininas que dan lugar a una liberación sostenida de NO y PGI2 al espacio extracelular es prevenida por los agentes inhibidores de la enzima conversora (IECA) de la AGT-II. Los IECA que contienen grupos sulfidrilos (captopril, zofenopril) estimulan la síntesis de prostaglandinas cardioprotectoras y pueden actuar por la disponibilidad de grupos tiólicos como antioxidante, al prevenir los efectos citotóxicos mediados por el estrés oxidativo como la eliminación del anión superóxido. También los IECA que poseen grupos sulfidrilos activan los canales de potasio y protegen al NO de su degradación con los radicales libres.28,29

Las prostaglandinas E2 (PGE2) se sintetizan en el músculo liso vascular en respuesta a la reducción de la perfusión hística y tiene acciones potencialmente vasodilatadoras. La noradrenalina (NA) y la AGT-II también facilitan la liberación de PGE2, por tanto, parece ser un hecho cierto, la existencia de una relación directa adaptación-compensación entre el fenómeno vasocontrictor mediado por NA y AGT-II y la liberación de PGE2. La importancia de las prostaglandinas en la respuesta antihipertensiva del captopril fue comunicada por primera vez por Vinci y otros en 1979. El grupo sulfidrilo de la molécula de captopril es el que confiere la cualidad de estimular significativamente la elevación plasmática del 13,14-dihidro-15 cetoprostaglandina E2, que es el metabolito principal de la PGE2.

La endotelina es un péptido de 21 aminoácidos que tiene 3 isoformas (1, 2 y 3) y fue descrita en 1988 por Yangisawa y otros con un potente vasocontrictor con efectos notorios a nivel del flujo sanguíneo renal y el índice de filtrado glomerular. En modelos experimentales la endotelina estimula la producción de otros factores que desempeñan una función importante en la homeostasis del volumen y la tensión arterial como la prostaciclina I2, el péptido atrial natriurético (PAN) y el FRDE. El daño endotelial aumenta la producción de endotelina 1 en paciente hipertensos con sus deletéreas consecuencias a nivel vascular que pueden ser disminuidas con el uso de antagonistas de los receptores de este mediador ETa y ETb (expresado en las células musculares lisas y células endoteliales) y ETc endotelial, antagonistas de los receptores Eta BQ-123, BQ-153, BQ-163, los antagonistas de los receptores Eta y Etb como RO-462005 y PD-142893.30-33

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) ha sido considerado tradicionalmente un sistema mixto hormonal-enzimático en el que la AGT-II circulante provocaba los efectos vasoconstrictores sistémicos, pero se están acumulando evidencias sobre la existencia de SRAA hísticas que producen localmente AGT-II en riñón, suprarrenal, corazón y vasos sanguíneos. El descubrimiento de 2 series diferentes de antagonistas selectivos de naturaleza no peptídica de la AGT-II ha aportado pruebas inequívocas de la heterogeneidad de los receptores de la AGT-II. La selectividad de estas series ha permitido identificar 2 subtipos de receptores designados como AT1 y AT2. Los antagonistas de los receptores de la AGT-II están tipificados por el losartán con reconocida acción depuradora de radicales libres en la literatura médica internacional.34,35

Recientemente se ha comunicado que un agente antihipertensivo, vasodilatador y bloqueante de los receptores alfa, adrenérgico llamado cardevilol, posee una potente capacidad antioxidante por impedir el proceso aterosclerótico mediante la inhibición de las LDL por los macrófagos de un modo dosis dependiente, combinado con una acción antiproliferativa de las células musculares lisa vascular. Por su acción antioxidante (inhibir la peroxidación lipídica) el cardevilol es una sustancia cardioprotectora, con efectos de neuroprotectores asociados mediados por su acción bloqueadora de los canales de calcio e inhibición competitiva del receptor N-metil-D-aspartato.

El agente beta-adrenérgico probucol se compota como agente antioxidante a través de un mecanismo que inhibe tanto el descenso de la actividad anti-elastasa del plasma como la actividad ferroxidasa inducida por el humo de los cigarrillos. Otro fármaco de igual grupo farmacológico con menor efecto antioxidante se cita el propranolol.

Hoy en día se puede retardar la progresión de la aterosclerosis en el hombre por medio de agentes calcio-antagonista. El efecto antiaterogénico de algunos calcio-antagonista, por la inhibición del acúmulo de colesterol intracelular que producen es el 100 % para la nifedipina y el verapamilo, del 91 % para el diltiazen, del 88% para el nicardipino, del 83 % para el cloradipino y el 74 % para el isradipino. Agentes como nicardipino, nimodipino y nisoldipino son dihidropiridinas que bloquean los canales de calcio e inhiben la oxidación de LDL y previene la citotoxicidad de estas. La peroxidación lipídica de las LDL ha sido inhibida con nisoldipino.

Estrés oxidativo inducido por tabaco, alcohol, estrés y sobrepeso corporal

Es bien conocida la presencia de radicales libres y especies reactivas de oxígeno en el humo del tabaco y en el alquitrán, así una simple inhalación de cigarrillos contiene del orden de 1015 radicales libres, mientras que el alquitrán de cada inhalación contiene 1014 radicales libres de oxígeno. El humo del tabaco y el alquitrán tienen numerosas sustancias oxidantes y prooxidantes capaces de producir radicales libres de oxígeno que incrementan la peroxidación de los lípidos en las membranas celulares. Los fumadores tienen bajos niveles plasmáticos de antioxidantes que protegen las distintas estructuras celulares como betacaroteno y vitamina C, además los tocoferoles se encuentran a niveles subóptimos. El cadmio habitual en el tabaco reduce la biodisponibilidad del selenio y actúa como antagonista del cinc, que forma parte del sistema antioxidante superóxido dismutasa. Finalmente el hábito del tabaco induce bajos niveles sanguíneos del complejo B y el alquitrán interactúa con la cadena de electrones formando radical hidróxilo (OH) e inhibe las fases 3 y 4 de la respiración mitocondrial.36

El alcohol a dosis de 1 g/kg/día no produce diferencias significativas de la tensión arterial en sujetos normales, sin embargo, en los no bebedores hipertensos la tensión arterial sistólica y la tensión arterial diastólica eran más altas en bipedestación durante la toma de alcohol. Los hipertensos que beben habitualmente tienen mayores presiones tanto en bipedestación como en decúbito durante la ingesta de alcohol producido por estrés oxidativo. Los niveles séricos de vitamina E (antioxidante) están reducidos en pacientes alcohólicos con enfermedad hepática asociada o sin ella. Además el etanol es un supresor de la actividad funcional celular aumentado los niveles de c-AMP, con la consecuente depresión energética celular e inducción de cambios en la composición de los ácidos grasos en la membrana celular.

Las catecolaminas circulantes en las situaciones de estrés y en individuos con dificultades en la antioxidación pueden sufrir cambios oxidativos. Es un hecho conocido que la oxidación de la dopamina y la adrenalina circulante y miocárdica, pueden producir citotoxicidad por medio de H2O2 (peróxido de hidrógeno) y el anión superóxido en el caso de la dopamina a nivel cardíaco y hepático, y en el caso de la adrenalina por la formación de adenocromo en presencia de anión superóxido.
El primer problema en el tratamiento de la hipertensión arterial se establece por la coexistencia de obesidad exógena e hipertensión. En los casos en que se asocia obesidad e hipertensión arterial, esta se acompaña de constricción arteriolar, incremento de la poscarga y desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda de morfología concéntrica, sin olvidar que la hipertensión arterial es un estado que acelera la arterosclerosis y que presenta una mayor morbilidad y mortalidad en aquellos que son obesos o tienen sobrepeso corporal.37-40.

Conclusiones

Cada día son mayores las evidencias bioquímicas que señalan que el estrés oxidativo contribuye a la etiología de muchas enfermedades crónicas, entre ellas la hipertensión arterial. En principio para no alterar el equilibrio entre prooxidación y antioxidación las primeras medidas a tomar son de orden higiénico-dietético (información y eliminación del consumo de sustancias inductoras de radicales libres de oxígeno) y nutricional con el incremento del consumo de frutas y verduras y reducción del número de calorías, proteínas totales y proteínas de origen animal. Junto a la valoración de la calidad de vida han surgido los conceptos de nefro-cardio-neuroprotección donde no todos los fármacos se comportan de la misma manera, por lo que se continuarán realizando numerosos esfuerzos en la investigación terapéutica óptima de la hipertensión arterial esencial.

Abstract

At present, there are biochemical and molecular basis to think that the key of the problems connected with arterial hypertension, its clinical manifestations and complications is the loss of balance that should exist between preoxidation and antioxidation. There are increasing evidences about the participation of the oxidative stress in the pathogeny of the disease. The latest knowledge of oxidative stress and the clinical and physiopathological implications derived from its action, as well as the optimum therapeutic outlooks offered by the use of antihypertensive agents controlling or eliminating those factors that rise the vascular peripheral resistance, responsible for sustained arterial hypertension, and having an associated antioxidant action, are reviewed.

Subject headings: HYPERTENSION/complications; ANTIOXIDANTS; OXIDATIVE STRESS; FREE RADICALS

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Recibido: 3 de junio del 2002. Aprobado: 12 de julio del 2002.
Cap. José Miguel Rodríguez Perón. Avenida 31 y 114, Marianao, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de I Grado en Medicina Interna. Profesor Instructor.
2 Especialista de I Grado en Medicina Interna.
3 Especialista de I Grado en Medicina Tradicional y Natural.
4 Especialista de I Grado en Higiene y Epidemiología.


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