Introducción
El hipogonadismo de inicio tardío (HIT), cuadro clínico resultante de la declinación de la función testicular asociada al envejecimiento, se diagnostica en hombres de mediana y avanzada edad con testosterona sérica disminuida y manifestaciones clínicas de deficiencia androgénica, sin otra causa específica que explique el hipogonadismo.1,2) Puede presentarse desde los 40 años, pero es más frecuente a partir de los 60-65 años, con grandes variaciones interindividuales y expresión clínica no tan clara, por lo que es común que no se diagnostique ni se trate.3,4,5
Dado que los andrógenos desempeñan múltiples funciones: en el desarrollo y mantenimiento del aparato reproductor, los caracteres sexuales masculinos, la función sexual, el metabolismo, el músculo esquelético, el tejido adiposo, la masa ósea;6,7 su disminución se relaciona con disfunción sexual, pérdida del sentido de bienestar e incremento de la incidencia de depresión, osteoporosis, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes mellitus y muerte por enfermedad cardiovascular o respiratoria.8,9,10,11,12 Por ello, los niveles de testosterona plasmática se consideran un indicador del estado de salud, que adquiere más valor si es mayor la edad.13
Lo anterior, unido al aumento en la proporción de las personas adultas mayores que caracteriza a la población mundial actual, ha contribuido a que en los últimos años se le preste mayor atención e importancia a la declinación de la testosterona, a su efecto sobre la salud general, sexual, ósea y cardiovascular y a su relevancia como predictor de muerte prematura.1,2,3,4,5,8) Por otra parte, el amplio acceso a la información propio de la sociedad moderna ha hecho que el tema haya ganado importancia pública y un número creciente de hombres mayores acuda a servicios de salud en busca de la terapia de reemplazo con testosterona (TRT).14,15
En consecuencia, el uso de la TRT en hombres con edad superior a los 40 años se ha incrementado exponencialmente,16,17) lo que suscita múltiples interrogantes y controversias que se han constituido en el reto más reconocido sobre el tema, hoy día. Este trabajo tiene como objetivo ofrecer una revisión que ayude a los médicos a tomar decisiones informadas al considerar la TRT en pacientes con HIT.
Métodos
Se realizó una investigación bibliográfica para describir el estado de la cuestión que ocupa al estudio. La búsqueda de información se realizó en las bases de datos Google Académico, Medline y Pubmed. Se incluyeron reportes de estudios que, en opinión de los autores, aportan evidencia o permiten argumentar las cuestiones planteadas: trabajos originales, revisiones, metanálisis o informes de consensos, con énfasis en las publicaciones de los últimos cinco años. Se utilizaron como palabras o frases clave: testosterona, deficiencia de testosterona, hipogonadismo de inicio tardío, tratamiento con testosterona, terapia de remplazo con testosterona, testosterona y próstata, testosterona y enfermedad cardiovascular, en español y en inglés.
Riesgos y beneficios del tratamiento con testosterona
Existen múltiples preparados farmacéuticos que contienen testosterona en diversas formas de presentación y vías de administración. Se dispone de tabletas, inyectables, geles, parches escrotales y no escrotales y otras formas de menor uso; que pueden emplearse por vía oral, intramuscular, transdérmica, subcutánea o nasal; lo que permite ajustar el tratamiento a las condiciones, preferencias y posibilidades particulares de cada paciente.18,19,20,21,22
Se reportan como beneficios de la TRT que: mejora la función sexual, la energía, la fuerza muscular, el estado emocional y cognitivo, el perfil metabólico, la anemia, la densidad mineral ósea y la grasa corporal. Se señalan como posibles riesgos el desarrollo de: policitemia, disfunción hepática, acné, sensibilidad mamaria, ginecomastia, tumores de médula ósea y apnea obstructiva del sueño. Sobre su empleo en adultos mayores existen múltiples aspectos polémicos, mitos y temores que limitan su uso; relacionados, sobre todo, con su potencial efecto en el desarrollo o agravamiento de enfermedad prostática o posibles consecuencias desfavorables cardiovasculares.22,23,24,25,26,27
Asimismo, se han señalado limitaciones específicas a los diferentes preparados. El undecanoato de testosterona oral (fármaco de elección por esa vía) tiene el inconveniente de que requiere de varias dosis diarias, por lo que la continuidad de uso suele ser limitada. La metiltestosterona, además de ser menos efectiva, puede ocasionar hepatotoxicidad. La administración matinal del gel de testosterona permite niveles estables en suero y semeja el ritmo circadiano, pero requiere evitar el contacto del sitio de administración con otras personas, porque se puede transferir a ellas. El undecanoato de testosterona inyectable muestra un perfil de absorción estable, sin variaciones supra- o infrafisiológicas y un periodo de acción prolongado (tres meses), pero es de alto costo y no se encuentra al alcance de todos. Los parches, que garantizan una suplementación eficiente y gozan de buena aceptación, con frecuencia producen alteraciones dermatológicas.18,19,20,21,22
El cipionato, enantato y propionato de testosterona, que se administran por vía intramuscular, provocan niveles séricos suprafisiológicos iniciales, seguidos de un descenso que puede llegar a ser subnormal, con reaparición de los síntomas antes de la siguiente dosis; sin embargo, son los más ampliamente distribuidos y de menor costo, por lo que resultan los más accesibles para muchas personas.18,19,20,21,22 En Cuba, el único preparado disponible es el enantato de testosterona.
Efecto de la TRA sobre variables clínicas y metabólicas
Estudios previos han reportado beneficios de la TRT en la composición corporal, la función sexual, el estado de bienestar general, el metabolismo y la calidad de vida, aunque los resultados no son uniformes.28
En ensayos clínicos que evalúan variables antropométricas es común que se reporte la disminución del peso corporal tras la TRT.28Pivonello y otros,29 en una revisión sistemática de estudios que emplearon TRT en hombres obesos con hipogonadismo, reportaron que, en general, al normalizar la testosterona sérica se redujo el índice de masa corporal (IMC), la circunferencia de la cintura (CC) y mejoró el control metabólico en pacientes con diabetes mellitus.
Guo y otros,30 realizaron un metanálisis para evaluar la eficacia y seguridad de la TRT en el que incluyeron 16 ensayos clínicos controlados con placebo. La respuesta clínica se analizó a través de cinco ensayos que emplearon el cuestionario AMS (Aging Male Symptoms) (826 participantes, 424 tratados con testosterona y 402 del grupo control) y demostraron una diferencia media (MD) de 1,52 puntos menos en los que tenían tratamiento (p = 0,0002). Seis ensayos que evaluaron variables metabólicas (N = 633, 365 con tratamiento y 268 controles) no demostraron un efecto significativo de la TRT para disminuir el IMC (MD = 0,10; IC 95 % = 0,62-0,82; p = 0,78), pero se observó disminución significativa del colesterol (MD = 0,16; IC 95 % = 0,29-0,03; p = 0,01).
También analizaron la frecuencia de eventos adversos, para lo que incluyeron seis ensayos (1351 participantes, 775 en tratamiento con testosterona). La frecuencia de eventos ligeros o moderados fue mayor en el grupo de tratamiento (MD = 1,58; IC 95 % = 1,07-2,33; p = 0,02), más en los pacientes con largo tiempo de seguimiento (MD = 3,10; IC 95 % = 1,14-8,41; p = 0,03) y en los que usaron la vía transdérmica. En cuanto a eventos adversos serios, se analizó la incidencia de cáncer, mortalidad, embolismo pulmonar, infarto del miocardio, fallo cardíaco, pericarditis, y otros con menos relación causal; y no se encontró un incremento de estos en los pacientes tratados con testosterona (MD = 0,85; IC 95 % = 0,50-1,44; p = 0,55).30
En relación con la eficacia para mejorar los síntomas, un metanálisis31 que incluyó cuatro ensayos clínicos controlados (1779 pacientes) en los que se comparaba testosterona vs. placebo, reportó que la terapia de reemplazo se asoció con un aumento ligero pero significativo del deseo sexual y la función eréctil, pero no tuvo efecto en el estado de ánimo y la energía e incrementó el riesgo de eritrocitocis (RR = 8,14; IC 95 % = 1,87-35,40; n = 1579).
Almenhmadi y otros,32 en un estudio prospectivo longitudinal que incluyó 261 pacientes con HIT y un promedio de edad de 58 años, que usaron undecanoato de testosterona intramuscular, reportaron mejoría de la disfunción eréctil en los primeros tres meses de tratamiento, lo que tuvo una relación positiva con el incremento en los niveles de testosterona plasmática total.
En cuanto a los síntomas psicológicos, Gregory y otros,33 estudiaron 179 hombres entre 45 y 64 años para evaluar el efecto de la terapia de reemplazo androgénico sobre el nivel de depresión, ansiedad y/o problemas de atención; y demostraron una diferencia estadísticamente significativa y un efecto positivo en los que recibieron tratamiento con testosterona frente a los que no.
Permpongkosol y otros,34 determinaron el efecto del undecanoato de testosterona intramuscular en 120 pacientes con edad media de 65,6 años y un tiempo de seguimiento de ocho años. Demostraron disminución significativa de la CC, la hemoglobina glucosilada y el colesterol, incremento del índice de disfunción sexual y la densidad mineral ósea, y un efecto neutro sobre el IMC o los triglicéridos. Se incrementó el hematocrito y el antígeno prostático específico, sin aumento en la incidencia de eventos adversos cardiovasculares o cáncer de próstata.
Konaka y otros,35 evaluaron los efectos a largo plazo de la TRT en 118 pacientes tratados con 250 mg de enantato de testosterona cada 4 semanas. Demostraron beneficios sobre síntomas psicológicos como la percepción de salud, de bienestar y la interacción social; se evidenció ganancia de masa muscular y mejoría de la disfunción sexual. Sin embargo, no tuvo efecto significativo en el control de la glucemia, el perfil lipídico y la densidad mineral ósea.
Yeap y otros,36 analizaron los resultados de 790 hombres de 65 años o más con HIT incluidos en los “T-Trials” (conjunto de ensayos clínicos realizados en 12 centros de los Estados Unidos, que emplearon testosterona transdérmica a la dosis que garantizara niveles de testosterona sérica normales vs. placebo, por 12 meses). Demostraron mejoría modesta de la función sexual, la densidad mineral ósea y la anemia; sin un efecto sobre la vitalidad, la función física, la memoria o las funciones cognitivas.
Elliott y otros, en 2017,37 publicaron una revisión sistemática de 138 ensayos clínicos que habían empleado TRT por más de tres meses (87 controlados y aleatorizados y 51 no controlados). Demostraron que, comparada con placebo, la TRT mejora la calidad de vida (MD = -0,26, CI 95 % = -0.41 a -0.11), la libido (MD = 0,33, CI 95% = 0,16-0,50), la función eréctil (MD = 0,25, CI 95 % = 0,10-0,41) y la depresión (MD = -0,23, CI 95 % = -0,44 a -0,01). Este estudio tampoco demostró un incremento del riesgo de eventos adversos con el uso de la TRA.
Tratamiento con testosterona y enfermedad prostática
La creencia de que el incremento de la testosterona plasmática puede favorecer la aparición de cáncer de próstata (CaP), y los temores sobre los posibles efectos negativos de la TRA en el desarrollo de este, se basan en los resultados de los estudios iniciales sobre el tema,38,39 que probaron la dependencia androgénica del CaP y su regresión cuando se reduce la testosterona a valores de castración; los que proporcionaron el fundamento para el empleo de la deprivación androgénica como pilar en el tratamiento del CaP, sobre lo existe amplia evidencia práctica.
Sin embargo, sobre la relación de la TRT en el HIT con la enfermedad prostática existe extensa información disponible que permite afirmar que es seguro a corto plazo. Puede estimular el crecimiento y agravar los síntomas de un CaP localmente avanzado o con metástasis (por lo que está totalmente contraindicado en estos pacientes), pero no promueve el desarrollo de hiperplasia prostática benigna (HPB) o CaP en pacientes que no tengan ese antecedente.40,41,42,43,44,45
Se ha señalado que, por el contrario, en sujetos con valores bajos de testosterona que tienen CaP suele ser mayor la incidencia de variantes con peor pronóstico, en un estadio más avanzado y con peor supervivencia, que en hombres eugonadales de la misma edad.43,44,45,46,47) Estudios básicos han demostrado que en el estado de deficiencia androgénica se incrementa la expresión de factores pro oncogénicos prostáticos, lo que aporta el argumento fisiopatogénico para explicar los hallazgos anteriores (hipótesis de Prehn).46
Fuentes-Pastor y otros,47 analizaron los datos de 231 408 historias clínicas del Registro Nacional de Cáncer de Próstata y el Registro de Prescripción de Medicamentos de Suecia. En 686 pacientes con edad media de 65 años a los que se les había realizado biopsia prostática demostraron que en los que tenían HIT fue mayor la presencia de CaP que en los que tenían testosterona normal (51 % vs. 35 %; p = 0,02) y mayor la probabilidad de CaP con un índice de Gleason > 7 (61,54 % vs. 37,5 %; p = 0,02). La presencia de CaP y su agresividad tuvo una asociación significativa tanto con los niveles bajos de testosterona libre como biodisponible (p < 0,05) y la razón testosterona total/ antígeno prostático específico (PSA) fue menor en aquellos con biopsia positiva (p = 0,022). En el 35 % de los hombres que se les recetó testosterona se detectó CaP en las evaluaciones iniciales, sin embargo, en los que el tratamiento se mantuvo por más de un año no hubo un aumento global del riesgo de CaP, sino que el riesgo de enfermedad agresiva se redujo en un 50 %. No hubo diferencias entre los que usaron gel de testosterona u otro preparado.
La seguridad de la TRT se ha confirmado, además, en series cortas de pacientes con CaP localizado y tratado con prostatectomía radical o braquiterapia que tienen hipogonadismo, en los que se ha empleado tratamiento con testosterona sin que se hayan demostrado recidivas tumorales.48 Incluso se está cuestionando el balance riesgo-beneficio de la terapia de deprivación androgénica en el tratamiento del CaP, por su asociación con incremento del riesgo de desarrollar síndrome metabólico y diabetes mellitus.49
El estudio de Guo y otros30 sobre la relación de la TRT y el CaP evaluó 11 ensayos (1392 participantes, 723 tratados con testosterona y 669 con placebo). No se encontraron diferencias significativas en cuanto al efecto sobre el PSA (MD = 0,10; IC 95 % = ‑0,03 a 0,22; p = 0,14) o el International Prostate Symptom Scores (MD = 0,01; IC 95 % = ‑0,37 a 0,39; p = 0,96). Se detectó un incremento del PSA a corto plazo, que fue mayor en los que emplearon la vía trasdérmica (MD, = 0,43; IC 95 % = 0,2-0,66; p = 0,0002) que en los que usaron la vía intramuscular (MD = -0,11; IC 95 % = −0,31 a 0,09; p = 0,27) o la oral (MD = 0,03; IC 95 % = -0,21 a 0,27; p = 0,81).
Una revisión sistemática publicada por Miah y otros en 2019,50 en la que analizaban en detalle los resultados acumulados hasta el momento, concluyó que hoy día existe suficiente evidencia que permite asegurar que el tratamiento con testosterona es seguro en relación con la enfermedad prostática. Así mismo se considera en las guías de atención consensadas por múltiples sociedades científicas.1,2,3,4,5,44,45
Tratamiento con testosterona y enfermedad cardiovascular (ECV)
El posible efecto adverso cardiovascular (CV) de la TRT en el HIT se reportó por primera vez en el ensayo TOM, en 2010,51 pero los temores se generalizaron a partir de dos estudios publicados en 201352 y 2014,53 tras los cuales, en marzo de 2015, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos (FDA) emitió una declaración de advertencia sobre los posibles riesgos cardiovasculares de la TRT en hombres mayores;54 lo que ha creado un gran debate y confusión.
El estudio publicado por Vigen y otros en 2013,52 analizó una cohorte retrospectiva de 8709 hombres con testosterona < 300 ng/dL que se realizaron angiografía coronaria en el servicio de atención a veteranos de los Estados Unidos (1223 habían usado TRT). En tres años de seguimiento reportó mayor frecuencia de eventos CV (muerte, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular) en el grupo que recibió TRT (19,9 vs. 25,7 %; HR = 1,29; IC 95 % = 1,04-1,58). Este artículo ha sido objeto de múltiples cuestionamientos en relación con que el manejo de los datos lleva a señalar aumento del riesgo cuando los datos brutos sugieren lo contrario; lo que condujo a que los autores publicaran una corrección posterior55 cuyos resultados no se corresponden con los del reporte inicial.
El estudio de Finkle y otros, de 2014,53 en una base de datos de 55 953 hombres a los que se prescribió testosterona en los Estados Unidos, comparó la tasa de infarto agudo de miocardio (IMA) no fatal en el año anterior con la de los 90 días después de la prescripción. Reportaron una relación entre tasas (post / pre) de 1,36 (IC 95 % = 1,03-1,81) para la muestra total; de 2,19 (IC 95 % = 1,27-3,77) para los mayores de 65 años y de 3,43 (IC 95 % = 1,54-7,56) para los mayores de 75. A este estudio se le señalan como limitaciones que no tenía un grupo control, el seguimiento por tres meses pudo no haber sido adecuado, no se verificó si el paciente empleó el tratamiento, ni los niveles de testosterona antes y/o después de este, y no se capturaron datos sobre otros eventos CV graves.56
En 2015, como refutación a la comunicación de la FDA, la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y el American College of Endocrinology (ACE),57 así como un panel de expertos internacionales,1 analizaron en profundidad los estudios disponibles y concluyeron que no hay evidencia convincente de que la TRT incremente el riesgo de ECV y que esta es segura y razonable en pacientes con HIT. Varios reportes posteriores, algunos de ellos en grandes muestras, no concuerdan con que la TRT incremente el riesgo de ECV.58,59,60,61,62,63) Numerosas revisiones y metanálisis24,56,64,65,66,67,68,69,70 coinciden en señalar que la evidencia sobre la relación TRT-ECV es contradictoria. En 2018, el Asian Journal of Andrology dedicó un número especial en el que varios autores aportaron revisiones de la evidencia disponible.71,72,73,74,75,76,77 Sin embargo, sigue existiendo incertidumbre y el debate continúa.
La utilidad de la TRT para la salud CV se sustenta, en primera instancia, en que se ha demostrado que los niveles séricos bajos de testosterona endógena son un factor de riesgo para ECV. Holmegard y otros78 estudiaron 4615 hombres que participaron en una intervención sobre salud CV en Dinamarca, con seguimiento hasta por 29 años. De ellos, 524 tuvieron accidente cerebrovascular isquémico, la razón de riesgo fue de 1,34 (IC 95 % = 1,05-1,72) en los que tenían testosterona en el percentil 10 vs. percentil 90, de 1,46 (IC 95 % = 1,09-1,95) en los que eran sobrepeso/obesos e hipertensos y de 1,43 (IC 95 % = 1,21-1,70) en el metaanálisis. Concluyen que los niveles extremos bajos de testosterona endógena en hombres se asocian con alto riesgo de accidente cerebrovascular isquémico, ya sea porque la testosterona es un factor causal o es un biomarcador de mala salud metabólica.
Un estudio reciente, que analizó 567 138 muestras de genoma en el Reino Unido, reportó que en los hombres la testosterona endógena genéticamente predicha por variantes en la región del gen JMJD1C se asocia positivamente con insuficiencia cardíaca (7,81; 2,56-23,8) y tromboembolismo (OR = 2,09; IC 95 % = 1,27- 3,46), pero no con infarto del miocardio (1,17; 0,78-1,75). Proponen que la testosterona endógena podría ser un factor de riesgo modificable para tromboembolismo y fallo cardíaco, que pudiera controlarse con los tratamientos.79
En cuanto al riesgo de ECV asociado a la TRT, varios estudios en hombres con hipogonadismo aportan evidencia contraria. Francomano y otros58 realizaron un ensayo clínico controlado en hombres con hipogonadismo y obesidad severa, asignados a dos grupos de tratamiento durante 54 semanas (dieta y ejercicio vs. dieta y ejercicio más undecanoato de testosterona). Los que recibieron TRT tuvieron mejoría significativa en la fracción de eyección cardíaca, grosor de la íntima-media carotídea, función endotelial y grasa epicárdica; no así los del grupo de dieta y ejercicio. A 24 semanas de cesar la TRT reaparecieron las alteraciones, lo que sugiere una contribución directa de esta a la salud cardiovascular.
Maggi y otros5)9 analizaron los datos de 999 pacientes inscritos en el registro prospectivo multinacional RHYME (Registry of Hypogonadism in Men), que fueron atendidos en 25 sitios clínicos de seis países europeos durante 2-3 años (750 iniciaron alguna forma de TRT). No encontraron evidencia de aumento de la mortalidad o eventos CV en los que recibieron TRT en comparación con los no tratados (p = 0,70). Las tasas de eventos CV fueron mayores en los ancianos y en aquellos con mayores factores de riesgo CV o antecedentes de ECV. Concluyeron que la edad y la historia previa son los predictores de eventos CV, no la TRT.
Traish y otros60 publicaron un estudio prospectivo en el que incluyeron 656 hombres con diagnóstico clínico y hormonal de hipogonadismo (360 usaron undecanoato de T parenteral y 296, que optaron en contra de la TRT, sirvieron como controles). La mediana de edad fue 60,7 años y la del seguimiento siete años. Hubo 30 accidentes cerebrovasculares (ACV) y 26 IMA no fatales en el grupo control y ninguno en el grupo con tratamiento. Hubo dos muertes en el grupo tratado, ninguna relacionada con eventos CV, y 21 en los controles, 19 relacionadas con eventos CV. La incidencia de muerte en 10 años-paciente fue de 0,0092 (IC 95% = 0,0023-0,0368; p < 0,000) en el grupo con TRT y 0,1145 (IC 95 % = 0,0746-0,1756; p < 0,000) en el grupo control; con una diferencia estimada de 0,0804, IC 95 % = 0,0189-0,3431; p < 0,001 y reducción estimada de mortalidad para el grupo con TRT entre 66-92 %.
Estos resultados se han confirmado, además, en estudios con grandes muestras poblacionales. Cheetham y otros61 realizaron un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó 8808 hombres con deficiencia de andrógenos que se les prescribió algún tipo de TRT (edad media 58,4 años; 1,4 % con ECV previa) y 35 527 controles (edad media 59,8 años; 2,0 % con ECV previa), con seguimiento medio de 3,4 años. Reportaron una tasa de eventos CV y/o cerebrovasculares combinados de 23,9 por 1000 personas-año en el grupo sin TRT y 16,9 en los que usaron TRT (HR 0,67, IC 95 % = 0,62-0,73). Para eventos cerebrovasculares combinados (ACV y accidente isquémico transitorio) el HR = 0,72 (IC 95 % = 0,62-0,84) y para eventos CV combinados (IMA, muerte súbita CV, revascularización coronaria o angina inestable) HR = 0,66 (IC 95 % = 0,60-0,72); con lo cual concluyen que en pacientes hipogonádicos la TRT tiene un efecto cardioprotector. Los sujetos con testosterona sérica superior a 400 ng/dL tenían mayor riesgo de ECV (HR = 1,64; IC 95 % = 1,06-2,54), lo que permite sugerir el uso de la TRT en dosis no excesivas, y con precaución en hombres con niveles normales de testosterona.
Wallis y otros62 estudiaron hombres con 66 años o más, identificados en bases de datos poblacionales de Ontario, Canadá. Incluyeron 10 311 sujetos que recibieron TRT y 28 029 controles pareados por edad, región de residencia, comorbilidades y año de seguimiento; con una mediana de seguimiento de 5,3 años en el grupo con TRT y 5,1 años en el grupo control. Los pacientes con TRT tuvieron menor mortalidad (HR = 0,88; IC 95 % = 0,84-0,93). Los de más baja exposición a testosterona tuvieron mayor mortalidad (HR = 1,11; IC 95 % = 1,03-1,20) y eventos CV (HR = 1,26; IC 95 % = 1,09-1,46) y, por el contrario, la exposición a largo plazo se asoció a menor mortalidad (HR = 0,67; IC95 % = 0,62-0,73) y eventos CV (HR = 0,84; IC 95 % = 0,72-0,98).
Baillargeon y otros63 en una muestra de beneficiarios de Medicare, en EE. UU., identificaron 6355 pacientes de 65 años o más tratados con testosterona intramuscular y 19 065 no usuarios de testosterona pareados con los casos. Un análisis de regresión de Cox que ajustó las características demográficas y clínicas no demostró incremento del riesgo de IMA (HR = 0,84; IC 95 % = 0,69-1,02); por el contrario, la testosterona tuvo un modesto efecto protector en los que tenían riesgo elevado de sufrir IMA (HR = 0,69; IC 95 % = 0,53-0,92).42)
Del mismo modo, existen estudios que reportan que la TRT tiene un efecto neutro sobre el riesgo de ECV. Pantalone y otros80 estudiaron 165 pacientes mayores de 40 años con hipogonadismo secundario que recibieron TRT, y 210 controles con edad e IMC similar a los casos. La prevalencia de ECV fue del 20 % en el grupo de tratamiento frente a 17,1 % en el grupo de comparación (p = 0,478). Hubo 12 (7,3 %) eventos CV en el grupo de tratamiento y 16 (7,6 %) en el grupo de comparación (HR = 0,81; IC 95 % = 0,38-1,71; p = 0,57). Concluyeron que la TRT no tiene un efecto ni protector ni adverso sobre el riesgo de IMA, ACV o mortalidad por cualquier causa.
También existe evidencia que demuestra la seguridad de la TRT en pacientes con ECV. Haider y otros81 en un estudio que incluyó 77 hombres con hipogonadismo y antecedentes de ECV que recibieron tratamiento con undecanoato de testosterona inyectable hasta por ocho años, observaron un efecto positivo significativo de la TRT en los factores de riesgo cardiometabólico, y no se presentó ningún evento CV adverso durante el tiempo de observación.
Sharma yotros82 estudiaron 83 010 veteranos con testosterona baja e historia de eventos cardiovasculares, divididos en 3 grupos: I) no recibieron tratamiento, II) recibieron tratamiento y normalizaron los niveles de testosterona; III) recibieron tratamiento pero no normalizaron los niveles de testosterona. Demostraron que los pacientes con TRT que lograron niveles normales de testosterona tuvieron significativamente menor mortalidad por todas las causas y menor riesgo de IMA o ACV que los que no recibieron TRT o la emplearon en dosis insuficientes.
Corona y otros, en 2014,64 hicieron un metaanálisis que incluyó 75 ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, con una duración media de 34 semanas (N = 3016 para los que recibieron TRT y 2448 en el grupo con placebo). El estudio indicó que la TRT no se relaciona con aumento en el riesgo de eventos adversos CV compuestos ni únicos (OR = 0,98; IC 95 % = 0,70-1,34; p = 0,92); y que en sujetos con trastornos metabólicos la TRT tiene un efecto protector sobre el riesgo de ECV. Por lo que opinan que los resultados no apoyan que exista un papel causal entre TRT y eventos adversos CV.
Morgentaler y otros24 revisaron los estudios disponibles en Medline desde 1940 hasta agosto de 2014. Identificaron 4 artículos que sugieren aumento del riesgo de ECV asociada a TRT y varias docenas que señalan un efecto beneficioso. Concluyeron que la mortalidad y la incidencia o gravedad de la enfermedad coronaria están inversamente asociadas con las concentraciones séricas de T (evidencia IIa) y la TRT reduce la obesidad, la masa grasa y la circunferencia de la cintura (evidencia Ib) y mejora el control glucémico (evidencia IIa). Por lo que resumen que no existe evidencia convincente de un mayor riesgo de ECV con la TRT, al contrario, parece haber una reducción del riesgo en aquellos con enfermedad metabólica y una fuerte relación beneficiosa entre los niveles normales de T y la salud CV.
Elagizi y otros,65 en una intensa revisión de la literatura, señalan que la evidencia general sugiere que un nivel fisiológico normal de testosterona es beneficioso para el sistema CV masculino y la deficiencia de testosterona está asociada con un perfil metabólico desfavorable, aumento de eventos de ECV y mayor mortalidad. Sobre el posible riesgo de ECV en usuarios de TRT no existe claridad de si se trata de una relación causal o debida a múltiples factores de confusión resultantes de que la testosterona disminuida se asocia con mala salud general, aumento de la carga de enfermedades crónicas y progresión ateroesclerótica, por lo que la ECV ocurre más comúnmente en ancianos con testosterona sérica disminuida.
Diversos argumentos se han propuesto para entender las discrepancias entre los estudios y lo controvertido de la cuestión. Kloner y otros56 analizaron los reportes hasta 2015 y señalaronn que: en algunos estudios la duración fue demasiado corta o los criterios de selección pudieron no haber sido adecuados; en varios no se consideran los niveles de T basales y/o en el seguimiento, el grado de hipogonadismo clínico, la edad, el peso o factores de riesgo CV subyacentes. Además, existe gran variabilidad en la definición de evento CV mayor, el tipo de TRT, el ensayo empleado en la medición de la T y los análisis estadísticos; lo cual pudo conducir a que algunas asociaciones resultaran de confusión residual.
Corona y otros, en 2017,67) hicieron una nueva revisión de estudios observacionales, intervenciones y ensayos clínicos controlados aleatorizados y concluyeron que la información disponible no es compatible con que la TRT condicione un mayor riesgo de ECV. En casos de tromboembolismo fue frecuente que tuvieran una trombofilia-hipofibrinólisis no diagnosticada previamente; por lo que recomiendan la anamnesis de estos trastornos antes de indicar el tratamiento, tal y como se hace para el uso de anticonceptivos orales.
Diversos autores24,56,59,65 reconocen que los estudios realizados hasta el momento no permiten establecer con seguridad la relación de causalidad o excluir causalidad inversa, y queda cierta incertidumbre. Se precisan ensayos grandes, prospectivos, controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados, de larga duración y con un diseño adecuado para evaluar los eventos CV como variable principal de respuesta. Con este fin, en 2018 se inició el ensayo TRAVERSE83 en 389 sitios clínicos de EE. UU. y Puerto Rico, en el que 6000 hombres con HIT se asignarían de forma aleatoria para recibir Androgel® o placebo durante 60 meses. Está previsto para terminar en junio de 2022.
Entretanto, aun cuando existe consenso a favor de la utilidad de la TRT y la falta de evidencia para los temores sobre su asociación con incremento del riesgo de ECV, se acepta que el tema sigue siendo controvertido y los hombres con IMA reciente, revascularización coronaria, insuficiencia cardíaca mal controlada, o ACV en los últimos 6 meses no se consideran buenos candidatos para TRT.56,84
Consideraciones finales
El posicionamiento actual en cuanto a TRA en el HIT acepta que el tratamiento es seguro, racional y basado en evidencia, pero no recomienda ofrecerla a todos los hombres mayores con testosterona disminuida. Se reconoce que, aunque existe seguridad del uso a corto plazo, la toxicidad y efectos indeseables a largo plazo aún se discuten. Se aconseja en pacientes con hipogonadismo confirmado (con síntomas y/o signos más testosterona disminuida en al menos dos ocasiones), especialmente si existe: disfunción eréctil, manifestaciones severas de deficiencia de testosterona, componentes del síndrome metabólico u osteoporosis.1,2,3,4,5,84,85,86,87
En ausencia de contraindicación, la edad no es una limitante, pero no se debe ignorar que los ancianos son más vulnerables en su estado de salud y, por ello, cuando se decida tratar, se deberá involucrar al paciente en la toma de decisiones, analizar los riegos y beneficios potenciales para cada caso particular, estar razonablemente seguro de que no existen condiciones que puedan agravarse o traer consecuencias fatales y ofrecer la dosis mínima necesaria para lograr mejoría clínica y niveles de testosterona en el rango medio normal.2
Se consideran como contraindicaciones absolutas: CaP activo, cáncer de mama o hígado y el hematocrito elevado; y como contraindicaciones relativas: la HPB con síntomas obstructivos graves, nódulo o induración prostática no evaluada, PSA > 4 ng/mL (> 3 ng/mL en pacientes con alto riesgo), apnea obstructiva del sueño severa no tratada, deseos de fertilidad a corto plazo, insuficiencia cardiaca no controlada, IMA o accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses y la trombofilia.2,3,85,86,87
Como consideraciones prácticas se recomienda que si existen factores reversibles (como obesidad, alcoholismo o administración de fármacos) la primera línea de tratamiento sea el control de aquellos, y la TRT se indicará solo si persiste el hipogonadismo tras controlar los primeros. La sustitución androgénica se comenzará con presentaciones de acción corta para que exista cierta seguridad de que, en caso de reacción adversa, los efectos cesen rápido al retirar el medicamento.2,3,4,5
Por los riesgos potenciales, se recomienda realizar seguimiento trimestral durante el primer año de la TRT y luego según consideraciones particulares. El monitoreo incluirá la evaluación de la respuesta clínica, la vigilancia de las condiciones que pueden agravarse con el tratamiento y el control de los parámetros de laboratorio (testosterona, PSA, pruebas de función hepática, hematocrito y lipidograma). Cuando se detecte alguna alteración deberá suspenderse la TRT y hacer la evaluación correspondiente.2,3,4,5,85,86,87,88,89