Introducción
La resistencia a la insulina (RI) se incluye entre los elementos más destacados del síndrome de ovario poliquístico (SOP)1,2,3,4,5) por su relevancia en la patogenia del síndrome y sus implicaciones durante el embarazo en las mujeres con la enfermedad. Si existe la confirmación o la sospecha de RI la primera línea de tratamiento farmacológico son los sensibilizadores a la insulina.6,7,8,9) Se han empleado diversos fármacos con este fin pero es la metformina sobre la que existe la evidencia más sólida, por lo que es la más recomendada.8
En mujeres que logran el embarazo tomando metformina por algún tiempo existió el dilema sobre si mantener o no la medicación durante la gestación.10,11,12 Sin embargo, en los últimos años existe un acuerdo cada vez más generalizado sobre la utilidad de su empleo durante el embarazo. Son muchas las sociedades nacionales y las guías de reconocimiento internacional que recomiendan su uso.13,14,15) El Segundo Consenso de Diabetes y Embarazo realizado en Cuba abril de 2017 aprobó el uso de la metformina para el tratamiento de la diabetes mellitus durante la gestación y en mujeres con SOP hasta las 22 semanas.16) Sin embargo, existen preocupaciones sobre su seguridad a largo plazo. Por tal motivo, este trabajo tuvo como objetivo realizar una actualización del estado del arte sobre el empleo de la metformina durante el embarazo en mujeres con síndrome de ovario poliquístico.
Métodos
Se realizó una revisión bibliográfica con información de 55 artículos obtenidos de las bases de datos Google Académico, Medline, Pubmed y SciELO. Se emplearon como motores de búsqueda los términos metformina, metformina y SOP, metformina y embarazo. Se seleccionaron principalmente los estudios originales y realizados en los últimos 5 años.
Metformina y SOP
La metformina es un normoglucemiante oral perteneciente a la familia de las biguanidas. Se considera el antidiabético oral recetado con más frecuencia hoy día y constituye uno de los pilares principales del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Sus efectos terapéuticos van más allá de la disminución de la glucosa sanguínea, por lo que su uso actual se amplía a otras condiciones clínicas como la prevención de la diabetes, la obesidad, la protección cardiovascular, la lipodistrofia asociada al VIH, la esteatosis hepática, el cáncer y otras situaciones que cursan con RI como sucede con el SOP.17,18
Las acciones principales de la metformina se relacionan con su capacidad para mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir sus concentraciones circulantes. Por esta razón reduce la producción hepática de glucosa y aumenta la utilización periférica de glucosa dependiente de insulina. Además, tiene efectos pleiotrópicos en el músculo esquelético, el tejido adiposo, el sistema vascular y los ovarios. También posee un efecto modulador del apetito que se atribuye a la reducción de adipocinas. El conjunto de sus acciones resulta en un importante efecto normoglucemiante y la reducción del peso corporal y de alteraciones metabólicas proaterogénicas.18,19
El mecanismo de acción no está bien esclarecido, aunque se conoce que en el efecto normoglucemiante intervienen receptores orgánicos de cationes (OCTs), sobre todos los tipos 1 y 3, por su localización mayoritaria en los hepatocitos. Los efectos pleiotrópicos se relacionan con la activación de la proteinaquinasa activada por AMP (AMPK) que protege las funciones celulares en condiciones de bajo valor energético, regula la síntesis de glucosa, lípidos, proteínas y el crecimiento celular, y estimula la oxidación de ácidos grasos y el consumo de glucosa.20,21
En mujeres con SOP existe amplia evidencia que demuestra que la administración de metformina reduce la producción de andrógenos tanto ovárica como adrenal, mejora la ciclicidad menstrual, la ovulación, la receptividad endometrial, la relación entre la hormona luteinizante y la hormona folículo estimulante (LH/FSH), y la concentración de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG).22,23) Además, incrementa las tasas de ovulación y concepción en pacientes con resistencia a la inducción de ovulación y disminuye el riesgo de hiperestimulación ovárica.22,23,24) En mujeres con SOP y obesidad, la metformina tiene beneficios adicionales indirectos a través de su efecto en la disminución del peso corporal y la mejoría del estado metabólico general.25,26,27
Por ello, la metformina se recomienda en el SOP con diversos fines terapéuticos. Se emplea para el control o prevención del sobrepeso corporal y las alteraciones metabólicas, en el control de los trastornos menstruales o el hiperandrogenismo (sola o asociada con anticonceptivos orales y/o antiandrógenos) y en mujeres que desean fertilidad y presentan RI, disglucemia, obesidad y/o historia de aborto, resistencia a inductores de ovulación, hiperestimulación ovárica o diabetes gestacional.8,9,23
Artani y otros24 en un estudio transversal en el que participaron 100 mujeres en edad reproductiva reportaron que la metformina tiene efectos significativos en el control de las irregularidades menstruales, el acné, el hirsutismo, el estado de ánimo y el nivel de energía. Sin embargo, no demostraron mejoría significativa en la tasa de embarazos o en la reducción del peso corporal.
López y otros28) realizaron un ensayo clínico aleatorizado en el que compararon dos grupos de 30 mujeres. Uno recibió anticonceptivos orales combinados y el otro, anticonceptivos más metformina. Demostraron que el tiempo promedio de remisión clínica fue significativamente menor en la terapia combinada (3,07 ± 0,21 meses para la oligomenorrea, 3,07 ± 0,21 meses para el acné y 7,52 ± 0,42 meses para el hirsutismo). La tasa de recurrencia de los síntomas tras la suspensión del tratamiento fue también menor en el grupo que tuvo tratamiento con metformina.
Una reciente revisión sistemática de la Cochrane Library29) que incluyó 48 estudios (4 451 mujeres) señala que, comparada con placebo o ningún tratamiento, la metformina mejora las tasas de embarazo clínico (OR 1,93, evidencia de calidad moderada), ovulación (OR 2,55, evidencia de calidad moderada) y la frecuencia menstrual (OR 1,72, evidencia de baja calidad). La comparación del citrato de clomifeno vs. metformina más citrato de clomifeno indicó que el tratamiento combinado tuvo mayores tasas de embarazo clínico (OR 1,59, evidencia de calidad moderada) y ovulación (OR 1,57, evidencia de calidad moderada), lo que fue mayor en el grupo con normopeso en relación con las que tenían obesidad.
Metformina, embarazo y SOP
En el SOP se ha demostrado una mayor frecuencia de eventos gestacionales adversos. Se señala que las mujeres que presentan el síndrome tienen más posibilidad de tener aborto (OR 2,21); diabetes gestational (OR 2,32), hipertensión arterial del embarazo (OR 1,45) y macrosomía (OR 1,39).30,31 La fisiopatología de estos eventos se relaciona con la RI,7,8,9) por lo que resulta razonable pensar que pudieran prevenirse con el empleo de la metformina, un tema que ha sido muy investigado en las últimas décadas.
Sobre la farmacocinética de la metformina en la gestación se conoce que atraviesa la barrera placentaria, sus concentraciones en el cordón umbilical son iguales o superiores a las de la sangre venosa materna y se elimina del feto hacia la circulación materna a través de la placenta.32 Existen estudios que indican que su empleo durante el embarazo podría desempeñar un rol importante en la reducción del riesgo de aborto, la macrosomía, la cesárea, la preclampsia y la hipoglucemia neonatal y, aunque es un resultado menos consistente, en la reducción del riesgo de diabetes gestacional (DG).33,34,35,36
El perfil de seguridad a corto plazo en el embarazo parece favorable en cuanto a la ganancia de peso e hipertensión inducida por la gestación. No muestra diferencias con la insulina en lo relativo al control glucémico materno, el peso fetal, la distocias del parto y la cesárea.37,38,39 No se reporta incremento en la frecuencia de malformaciones o efectos importantes en el recién nacido, ni afecta el crecimiento pondoestatural en los primeros 18 meses de vida.40,41,42
Uno de las investigaciones más importantes para la evidencia inicial, el “MIG Trial”34 (ensayo metformina en embarazo por sus siglas en inglés) es un estudio multicéntrico realizado en Nueva Zelanda y Australia. Incluyó a 751 mujeres con diabetes gestacional y comparó metformina frente a la insulina. Demostró que el control glucémico materno y la incidencia de complicaciones perinatales fue similar en ambos grupos, por lo que concluyen que la metformina es efectiva y segura para la madre y el producto de la concepción.
Asimismo, Singh y otros39 estudiaron 233 mujeres con DG y compararon también la metformina vs. insulina. El 93,8 % de las que tomaron metformina logró un control glucémico y solo dos tuvieron efectos gastrointestinales menores que desaparecieron con el tiempo de uso. El 15,6 % de los neonatos fueron grandes para la edad gestacional y ninguno tuvo hipoglucemia neonatal. Concluyen que la metformina es una alternativa segura y eficaz para el tratamiento de la DG y destacan su utilidad especial para circunstancias en que existan limitaciones de recursos o de almacenamiento.
Con el objetivo de evaluar el efecto de la metformina sobre la incidencia de abortos y malformaciones congénitas Scherneck y otros40 estudiaron 336 mujeres que recibieron metformina en el primer trimestre del embarazo (por SOP, DM o RI) y 1 011 controles, pareadas por IMC. El OR ajustado para malformaciones congénitas fue de 0,58 (IC 95 % 0,3-1,3) y el HR ajustado para aborto de 0,95 (IC 95 % 0,6-1,5) por lo que concluyen que la administración de metformina en el primer trimestre del embarazo no implica un riesgo para el feto.
En 2013 Gui y otros41 publicaron un metaanálisis que incluyó cinco ensayos clínicos controlados y aleatorizados en los que se comparaba la metformina y la insulina en la DG. No detectaron diferencias en cuanto al control glucémico materno, el peso fetal, la macrosomía, la distocia de hombro y la cesárea. Las mujeres que recibieron metformina tuvieron menor ganancia de peso e hipertensión inducida por el embarazo (HTAE), pero fue mayor la frecuencia de parto pretérmino.
Otro metaanálisis publicado por Butalia y otros en 201742 que incluyó 16 estudios (n 2 165) y demostró que la metformina disminuye el riesgo de hipoglucemia neonatal (RR 0,63; IC 95% 0,45-0,87), el feto grande para la edad gestacional (RR 0,80; IC 95 % 0,64-0,99), la HTAE (RR 0,56; IC 95 % 0,37-0,85), la ganancia de peso materno durante la gestación, la mortalidad perinatal (RR 0,82; IC 95 % 0,17-3,92) y la cesárea (RR = 0,97; IC 95 % 0,80-1,19).
Específicamente en mujeres con SOP varios estudios han evaluado el efecto de la metformina sobre el curso del embarazo, las consecuencias para el neonato o su influencia en la prevención de la DG o la HTAE.43,44,45,46,47 Los resultados son consistentes en algunos aspectos y divergentes en otros.48,49,50,51
Glueck y otros46 estudiaron 72 embarazadas con SOP que recibieron 2 500 mg/día de metformina antes y durante el embarazo. Constataron menor frecuencia de aborto espontáneo del primer trimestre (p< 0,0001) y DG (p= 0,025). No se reportó acidosis láctica, ni hipoglucemia materna o neonatal. La frecuencia de pérdida fetal ≥ 13 semanas, las malformaciones congénitas, las alteraciones del peso y la talla del recién nacido, así como el peso, la talla y el desarrollo psicomotor a los 3 y 6 meses de vida fueron similares a las estadísticas poblacionales.
Este mismo grupo evaluó el efecto de la metformina en la reducción del riesgo de DG en 33 mujeres con SOP sin diabetes que tomaron 2 550 mg/día de metformina durante el embarazo (28 de ellas durante toda la gestación). Por otra parte, 39 mujeres con SOP que tenían 72 embarazos previos en los que no habían tomado metformina eran similares al grupo de estudio en cuanto a edad, peso corporal y frecuencia de RI. En las que usaron metformina solo el 3 % tuvo DG y en el grupo sin metformina se presentó en el 31 % (OR 0,093; CI 95 %: 0,011-0,795).47
Mohammed48 estudió 100 mujeres con SOP y antecedentes de aborto recurrente que habían tenido tratamiento con metformina para lograr la fertilidad. A un grupo se les suspendió el fármaco una vez que se confirmó el embarazo y el otro mantuvo una dosis de 500-1000 mg/día durante toda la gestación. Las que mantuvieron el tratamiento con metformina tuvieron menos incidencia de aborto, DG, crecimiento intrauterino retardado y parto pretérmino.
Un ensayo multicéntrico, controlado y a doble ciego PregMet2 realizado en 14 sitios clínicos de Noruega, Suecia e Irlanda estudió a 487 mujeres con SOP embarazadas. Se asignaron a dos grupos de tratamiento (metformina 2000 mg/día vs. placebo) desde el primer trimestre hasta el final del embarazo. Este estudio reportó que la metformina reduce la incidencia de aborto tardío y parto pretérmino, pero no previene la DG, ni la HTAE.49
Zeng y otros50 realizaron un metaanálisis con la información de 13 estudios (5 ensayos clínicos y 8 cohortes) en los que participaron 1 606 mujeres con SOP embarazadas con y sin tratamiento con metformina. Demostraron que la metformina disminuye el riesgo de aborto temprano (OR 0,19; IC 95 % 0,12-0,28), de parto pretérmino (OR 0,37, CI 95 % 0,20-0,68) y la frecuencia de HTAE (p< 0,00001). El riesgo de DG tuvo una tendencia a la disminución (OR 0,02, IC 95 % 0,14-0,87) cuando se empleó durante todo el embarazo, pero con gran heterogeneidad entre los estudios.
Feng y otros51 analizaron cinco estudios (502 mujeres con SOP tratadas con metformina en el embarazo y 427 controles que la usaron para lograr la concepción y suspendieron su uso al confirmarse la gestación. En el grupo de estudio fue significativamente menor la incidencia de aborto (RR 0,32; IC 95 % 0,19-0,56), el parto pretérmino (RR 0,40; IC 95 % 0,18-0,91), pero no se observaron diferencias entre los grupos para la DG o la preclampsia.
No obstante, existen preocupaciones sobre la seguridad de la metformina empleada en el embarazo a largo plazo, que no han podido esclarecerse consistentemente. Se ha señalado que los hijos de mujeres tratadas con el fármaco durante la gestación pueden presentar sobrepeso u obesidad en la primera infancia.52,53 En animales se han reportado alteraciones en el sistema reproductor de la descendencia.54 Un análisis del Registro Europeo de anomalías congénitas señaló ligero incremento en la incidencia de estenosis de la válvula pulmonar en hijos de mujeres que usaron metformina en el embarazo.55
Conclusiones
Los promisorios resultados antes comentados, unido al reconocimiento de que el tratamiento con metformina es más fácil, más económico y menos “inquietante” que la insulina, y la prescripción y la adherencia pudieran ser más simples han contribuido a que en la práctica clínica se emplee la metformina durante el embarazo con una frecuencia cada vez mayor.
El posicionamiento actual de la comunidad científica acepta la metformina como una alternativa válida de tratamiento durante el embarazo en la que los beneficios superan los riesgos y reconoce sus bondades en cuanto a eficacia, conveniencia y costo. Sin embargo, recomienda poner cuidado en la observación de su seguridad a largo plazo e incrementar la evidencia sobre su empleo en el embarazo.