Centro de Química Farmacéutica

Carboprost metil. Parte I. Sus acciones farmacológicas

Dra. Dinorah Hernández Alvarez,¹ Lic. José Antonio González Lavaut,² Dra. Silvia Prieto González³ y Dra. Mabel Torres Llacsa⁴

1. Médico Veterinario.
2. Investigador Auxiliar.
3. Investigador Titular.
4. Especialista de I Grado en Farmacología.

RESUMEN

Carboprost metil es una prostaglandina de actividad biológica de 10 a 20 veces superior a la PGR_2a . Es un potente estimulador de la actividad contráctil del miometrio e induce dilatación cervical. Su uso se ha sugerido desde los años 70, a pesar de los efectos secundarios que produce. La presencia de un grupo metilo en el carbono 15 bloquea la acción de la enzima 15-hidroxi-prostaglandina dehidrogenasa, por lo cual se incrementa el tiempo de vida media; este hecho provoca que la duración de la acción farmacológica sea de 2 a 3 veces mayor que el desarrollado por la PGF_2a.

Palabras clave: CARBOPROST/metabolismo; CARBOPROST/farmacología; CUELLO UTERINO/efectos de drogas.

INTRODUCCION

Al inicio de la década del 30, Kurzok y Lieb (1930), Goldblatt (1933) y von Euler (1935) trabajando independientemente, observaron que extractos de las glándulas genitales anexas de mamíferos, inducían actividad en preparaciones de músculo liso aislado, von Euler identificó el compuesto activo como un ácido liposoluble que denominó "prostaglandina", al considerar que estos eran producidos por la próstata.^1-3 Prostaglandina (PGs) es un término genérico que denomina a una familia de ácidos carboxílicos de 20 átomos de carbono, 5 de los cuales, forman un anillo ciclopentano, por lo que se ha tomado como estructura hipotética, el ácido prostanoico.^1-7

Las PGs endógenas son autacoides y pueden ser formadas virtualmente por todos los tejidos en pequeñas cantidades⁷ donde han sido detectadas, así como en líquidos orgánicos, con un espectro muy amplio de efectos biológicos que abarcan prácticamente todas las funciones.² Se biosintetizan a partir de ciertos ácidos grasos esenciales a través de un sistema enzimático microsomal.⁶

El mecanismo de acción de las PGs está mediado por receptores específicos, algunos de sus efectos celulares requieren la activación o inhibición de la adenil ciclasa con regulación de la producción del AMPc.^1,3,7

Se nombran por letras A,B,C,D,E,F o J, de acuerdo con los grupos funcionales del anillo ciclopentano⁶ y generalmente presentan un grupo hidroxilo en el carbono 15 de la numeración trivial y en la posición alfa, que es necesario para su actividad biológica.⁵

Las PGs del tipo E y F han sido las más estudiadas y dentro de estas series la PGE₁, PGE₂, PGF_2a , etcétera. Así la PGF_2a contrae la musculatura lisa, por lo cual causa contracción del útero de varias especies. El útero humano in vivo, embarazado o no, se contrae siempre con la administración intravenosa de PGF_2a , efecto que se observa en todas las etapas del embarazo. La PGF_2a, es además luteolítica en muchas especies de subprimates.^1-3,8

En 1969 A. Weinheimer y Spraggins reportaron la presencia de prostaglandinas en invertebrados marinos en cantidades de hasta 1,5 % de 15(R)-PGA₂ en la fracción lipídica de Gorgonea Plexaura homomalla homo-malla nativa de la región del Caribe.¹³

A partir de este recurso natural se han obtenido por síntesis química gran variedad de isómeros y análogos de varias prostaglandinas con gran actividad biológica,¹⁴ entre ellas se encuentra el carboprost metil. Con la introducción de un grupo metilo en el carbono 15 se bloquea la primera reacción enzimática de su biotransformación, determinando con ello que su efecto farmacológico tenga mayor duración en el organismo.^15-16

METABOLISMO DEL CARBOPROST METIL

Las prostaglandinas son rápidamente metabolizadas por degradación enzimática. El paso inicial de esta degradación es la oxidación del grupo 15-hidroxilo por acción de la 15-hidroxiprostaglandina-dehidrogenasa (PDGH), un enzima específica de las prostaglandinas, especialmente abundante en los pulmones, lugar donde casi todas las prostaglandinas activas pierden el 90 % de su actividad biológica. La dehidrogenación va seguida de la reducción del doble enlace D ^13-14 por acción de la enzima D ^13- reductasa, para producir el derivado 13,14-dihidro, cuya vida media en la circulación periférica es de aproximadamente 8 min. La D ^13- reductasa sólo admite como substrato a los derivados 15-ceto prostaglandinas, por lo que su acción depende de la actividad de la PDGH. Los 2 pasos siguientes son más lentos y consisten en la b - y _ -oxidación de las cadenas laterales alifáticas, para dar lugar a derivados del ácido hidroxi-ceto-tetranorprostadioico.¹⁷

La acción de la PGH es el mecanismo fisiológico más importante de inactivación de las prostaglandinas naturales,² con la introducción de un grupo metilo en el carbono 15 esta acción queda bloqueada¹⁸ (figuras 1 y 2). La observación de este hecho dio lugar a la síntesis de prostaglandinas metiladas que mimetizan muchas acciones de las prostaglandinas naturales, pero que tienen una vida media mucho mayor.²

Figs 1 y 2

EFECTOS FARMACOLOGICOS DEL CARBOPROST METIL

Se ha planteado que la actividad contráctil que provoca carboprost metil en fundus gástrico de rata y en yeyuno de conejo representa solamente el 30 % de la acción de la PGF_2a .¹⁹ En otros estudios donde se ha empleado íleon de cobayo no se han encontrado diferencias significativas en la respuesta contractil.²⁰ Algunos autores plantean que existe alguna evidencia de que carboprost metil es más selectivo para la musculatura lisa del miometrio que para el sistema gastrointestinal.²¹

La administación intramuscular de este análogo a mujeres embarazadas en dosis de 1,0-1,5 mg induce una marcada estimulación uterina sostenida entre 5-7 horas. La infusión intravenosa de 5 m g/min estimula la actividad uterina a niveles equivalentes de 75 m g/min de PGF_2a. Estos compuestos difieren no sólo en términos de potencia relativa, sino también con respecto al carácter de la respuesta uterina. Este efecto es más sostenido para el carboprost metil,²² y da como resultado una duración de la acción de 2 a 3 veces mayor que la PGF_2a ya que su vida media es mucho mayor y se ha demostrado que el carboprost metil es de 10 a 20 veces más potente que la PGF_2a como estimulante de la contracción uterina.^21,23-24

EFECTO SOBRE EL CUELLO UTERINO

El cérvix está formado predominantemente por fibras colágenas inmersas en complejos de proteoglicanos, los cuales contienen gran variedad de glicosaminoglicanos (GAGs). Las fibras colágenas le confieren al cérvix la resistencia que lo caracteriza en estado no gestacional y no permite su dilatación. El incremento de polímeros sulfatados pesados, puede disminuir la cohesión del colágeno. Las fibrillas colágenas y GAGs son producidas por fibroblastos, el componente celular mayoritario del tejido conectivo cervical, los que al activarse provocan cambios en el colágeno y en la síntesis de GAGs con incremento local en la síntesis de PGs. Se ha descrito un aumento de la actividad colagenolítica próxima al parto en humanos y curieles.^25-26

La maduración cervical constituye la primera etapa de la apertura del cérvix, que tiene lugar en ausencia de la actividad miometral y la segunda etapa se caracteriza por la dilatación, que se acompaña por fuerzas propulsivas regulares y contracciones durante el parto, por lo que no hay duda de que las PGs naturales y sintéticas intervienen en la maduración cervical (en cualquier momento de la gestación) ya sea por ruptura del colágeno o por alteración de la relación GAG/proteoglicanos.^25-26

El valor del uso de las PGs en la inducción del aborto o el parto depende de su habilidad para modificar bioquímicamente el cérvix, así como de su actividad como estimulantes miometrales. La modulación de la dilatación del cérvix durante el primer y segundo trimestres de la gestación, tiene como objetivo incrementar la seguridad de las técnicas terapéuticas de aborto.²⁵

Con el uso de carboprost metil a través de la inyección intracervical, se ha logrado hasta 10 mm de dilatación en 4 horas, en pacientes con 8 a 12 semanas de gestación.²⁷

La administración de óvulos que contienen carboprost metil ha inducido la maduración del cérvix, y suficiente dilatación para permitir la evacuación.^27-31

Podemos concluir que el carboprost metil es un análogo sintético de la PGF_2a de vida media superior. Con la introducción de un grupo metilo en el carbono 15 el primer paso de su inactivación metabólica queda bloqueado, lo que retarda su acción farmacológica, y su potencia es 10 a 20 veces superior con relación a la PGF_2a . El incremento en la seguridad de las técnicas quirúrgicas de aborto puede lograrse por modulación de la dilatación del cérvix durante el primer y segundo trimestres de gestación, lo que se logra con el uso del carboprost metil.

SUMMARY

Carboprost is a prostaglandin of biological activity from 10 to 20 times superior to PGR_2a . It is a potent stimulator of the contractile activity of the myometrium and induces cervical dilatation. Its use has been suggested since the 1970s, in spite of its side effects. The presence of a methyl group in the carbone 15 blocks the action of the 15-hydroxy-prostaglandin dehydrogenase enzyme, increasing the mean life time. This fact makes that the duration of the pharmacological action be 2 or 3 times higher than that developed by PGF_2a .

Key Words: CARBOPROST/metabolism; CARBOPROST/pharmacology; CERVIX UTERI/drug effects.

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Dra. Dinorah Hernández Alvarez. Centro de Química Farmacéutica. Calle 200 y Ave. 21. Atabey, Playa, Ciudad de La Habana, Cuba.