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Introducción
La enfermedad renal crónica (ERC) es una complicación frecuente y potencialmente grave en los pacientes con drepanocitosis. Para evaluar el grado de deterioro de la función renal, se utiliza la estimación del filtrado glomerular (eFG).
Los marcadores clásicos utilizados para la eFG no identifican daño renal en estadios tempranos en pacientes con anemia drepanocítica. Entre las sustancias endógenas la más usada es la creatinina, producto final del catabolismo del músculo. Tiene como ventajas que su determinación es barata y disponible en todos los laboratorios y como limitaciones que puede variar la concentración sérica en relación con la edad, género, ejercicio físico, masa muscular, además de estar sujeta a interferencias analíticas de sustancias como la glucosa, ácido úrico, cetonas y cefalosporinas.1
En condiciones normales la depuración de creatinina sobreestima el filtrado glomerular (FG) en 10-20 mL/min/1,73 m2, porque además de la filtrada por el glomérulo, entre 5 y 10 % de la excreción urinaria, proviene de secreción tubular. Los niveles plasmáticos de creatinina son bajos en enfermos con drepanocitosis, debido a su excreción supranormal por la orina, solo aumentan en estadios avanzados de la nefropatía.2
En la actualidad se estudia nuevos marcadores para el diagnóstico y predicción de la evolución de la ERC, pero la mayoría de estos marcadores no están disponibles en la práctica médica habitual debido a su elevado costo.3
En el año 1985 Simonsen propuso la concentración sérica de cistatina C como medida del rango de FG. Esta sustancia es eliminada exclusivamente por filtración glomerular, tiene mayor sensibilidad que la de creatinina para detectar pequeños cambios de la función renal en diferentes poblaciones y su nivel se correlaciona con el FG en pacientes con drepanocitosis y ERC.4,5
La investigación se realizó con el objetivo de evaluar la estimación del FG en adultos con drepanocitosis, con el uso de creatinina, cistatina C y de ambas.
Métodos
Estudio observacional, descriptivo, de corte transversal, realizado en el Hospital General Universitario “Dr. Gustavo Aldereguía Lima”, Cienfuegos.
Se incluyó pacientes con diagnóstico confirmado de drepanocitosis mediante electroforesis de hemoglobina (Hb) y estudio familiar y voluntariedad de participar en el estudio expresada mediante un consentimiento informado.
Se excluyeron los que presentaron alguna complicación aguda de la enfermedad en el momento de realizarse las determinaciones de laboratorio (exclusión temporal, se aplazaba por tres meses), los pacientes con ERC en estadios 4 y 5 (eFG ≤ 30 mL/min/1,73 m2) identificados antes del inicio del estudio, embarazadas y mujeres que estuvieran lactando.
De una población de 72 adultos con drepanocitosis seguidos en consulta de hemoglobinopatías (universo), 61 pacientes acudieron al menos a una consulta durante el año 2019. De ellos 5 tenían algún criterio de exclusión, 44 cooperaron con el estudio y estuvieron disponibles para realizar las evaluaciones correspondientes (muestreo no probabilístico accidental).
Por revisión de las historias clínicas se tomaron datos de identidad del paciente y tipo de hemoglobinopatía.
Se registró la asociación con otras enfermedades y la presencia o no de disfunción crónica de órganos (DCO) relacionada con la drepanocitosis.
Las mediciones de las variables relacionadas al funcionamiento renal (creatinina y cistatina C) se efectuaron mediante el método fotométrico en equipo marca Hitachi serie 902. Los reactivos y controles utilizados fueron de la firma Roche.
Los rangos de referencia aceptados fueron los siguientes:
Los coeficientes de variación intraensayo fueron:
Se estimó el FG con creatinina, cistatina C y con creatinina más cistatina C, según las fórmulas de CDK-EPI.6,7) La ERC se clasificó según los criterios KDIGO 2012.8
Procesamiento estadístico
Se utilizó el paquete estadístico SPSS v 21,0. Se calculó la media (X) y desviación estándar (DE) de las variables cuantitativas, para su comparación se utilizó la prueba Chi cuadrado. En el caso de las variables cualitativas, se estimó la distribución de frecuencias.
La hipótesis nula (H0) contempló la igualdad de los promedios de la estimación del FG por los tres métodos y la hipótesis alternativa (H1) planteó la existencia de diferencias entre grupos.
Para la prueba de hipótesis se realizó análisis estadístico en dos etapas:
Primero se verificó el supuesto de normalidad de las variables mediante las pruebas Kolmogorov- Smirnov (KS) y prueba KS modificada. Una vez verificado el requisito de normalidad de las tres estimaciones, se realizó el análisis de varianza (ANOVA) y se logró constatar igualdad.
Se consideró diferencia estadísticamente significativa cuando el valor p < 0,05 con un nivel de confianza de 95 %.
Se realizó además una prueba de hipótesis T para la comparación de medias de muestras relacionadas. La comparación se realizó 2 a 2 (FG creatinina-FG cistatina C, FG creatinina-FG ambas, FG cistatina C- FG ambas).
Resultados
La edad osciló entre 21 y 72 años, con una media de 49,38 ± 12,5 años. Las características generales de los 44 pacientes estudiados se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1 - Caracterización general de los pacientes estudiados (n=44)
| Variable | n | % |
| Masculino | 12 | 27,3 |
| Femenino | 32 | 72,7 |
| Hb SS | 28 | 63,6 |
| Hb SC | 12 | 27,3 |
| Hb Sβ | 4 | 9,1 |
| Sin disfunción orgánica | 22 | 50,0 |
| Con disfunción orgánica | 22 | 50,0 |
| Úlceras en miembros inferiores | 5 | 11,4 |
| Osteonecrosis | 4 | 9,1 |
| Accidente vascular encefálico | 4 | 9,1 |
| Sordera neurosensorial | 4 | 9,1 |
| Insuficiencia cardíaca | 4 | 9,1 |
| Retinopatía | 4 | 9,1 |
| Hepatopatía crónica | 3 | 6,8 |
| Hipertensión pulmonar | 3 | 6,8 |
| Enfermedad pulmonar crónica | 2 | 4,5 |
| 16 | 36,4 | |
Al estudiar los marcadores de disfunción renal, se manifiestan concentraciones séricas normales de creatinina en 68,2 % de los pacientes y de cistatina C en solo 13,6 %.
Entre los enfermos con hemoglobinopatía SS, 25 (89,3 %) tienen aumento de la cistatina C y 4 pacientes (14,3 %) presentan aumento de la creatinina.
En el caso de los que tienen HbSC se demostró creatinina elevada en 4 (33,3 %) y cistatina C por encima de los valores de referencia en 11 (91,7 %). En todos los enfermos con Sβ talasemia la creatinina es normal, mientras que en 50 % la cistatina C está aumentada.
Los porcentajes de pacientes con elevación de la creatinina se incrementan según aumenta la edad (10,5 % en el grupo de 18 a 40; 20 % en el de 41 a 59 y 40 % en los de 60 años y más). Todos los mayores de 40 años tienen aumento de los niveles de cistatina C.
En las estimaciones del FG por creatinina, por cistatina C y por ambas, [112,2 ±28,4; 55,7± 23,1 y 75,1± 24,7 (mL/min/1,73 m2) respectivamente], se demostraron diferencias estadísticamente significativas, tanto en el análisis de varianza como en las pruebas T (p=0,0000).
Por creatinina se obtiene una eFG mayor y la realizada por ambas determinaciones, se acerca más a la obtenida por cistatina C solamente. Los valores individuales obtenidos en cada paciente se representan en la Figura.
Fig. -Filtrado glomerular estimado por creatinina, por cistatina C y por ambas según valor obtenido en cada paciente (mL/min/1,73 m2).
En el análisis por sexos, se definen porcentajes elevados con eFG ≥ 90 mL/min/1,73 m2 por creatinina, tanto en hombres como en mujeres y que ningún paciente se encontraba en los estadios 3b, 4 y 5 de la ERC según criterios KDIGO 2012.
Los enfermos con estadios 3b (30-44 mL/min/1,73 m2) y 4 (15-29 mL/min/1,73 m2) detectados con el uso de cistatina C, representan la tercera parte de los estudiados, con frecuencias similares en mujeres (34,4 %) y en hombres (33,4 %) (Tabla 2).
En la estimación del FG con la combinación de ambas determinaciones, el mayor porcentaje de las mujeres tienen filtrado normal y en los hombres es más común el aumento del FG, en todos los casos la eFG resulta superior a 130 mL/min/1,73 m2, umbral aceptado para definir la hiperfiltración.9 La misma proporción de hombres y mujeres (24,9 %) tienen ERC en estadios 3a y 3b.
Tabla 2 - Distribución de pacientes según sexo y estimación del filtrado glomerular por creatinina, por cistatina C y por ambas
El análisis por tipo de hemoglobinopatía revela que los porcentajes más elevados de pacientes con aumento del FG estimado por creatinina corresponden al genotipo SS.
De los 35 casos con esta condición , 13 (40,6 % de los SS y 29,5 % del total) tienen hiperfiltración.
Todos los enfermos con ERC en estadio 3b, según eFG por cistatina C y con la combinación de ambos marcadores, tienen hemoglobinopatía SS (Tabla 3).
Tabla 3 - Distribución de pacientes según tipo de hemoglobinopatía y estimación del filtrado glomerular por creatinina, por cistatina C y por ambas
Los 19 pacientes del grupo de edad comprendido entre 18 y 40 años, tienen aumento del FG estimado por cretinina, de ellos 11 (57,9 %) presentan hiperfiltración.
De manera análoga, en todos los mayores de 60 años, se detectó FG por debajo de 60 mL/min/1,73 m2 al calcularlo con el uso de cistatina C. Con ambos parámetros, predomina el aumento del FG en los más jóvenes y más de la mitad de los mayores de 40 años tienen FG normal (Tabla 4).
Discusión
La edad media de los pacientes sobrepasó los 40 años. La mayoría de los nacidos con drepanocitosis en países desarrollados alcanzan la adultez. Según el Registro Nacional de Hemoglobinopatías del Reino Unido (nhr.mdsas.com), en 2017, 23 % de los enfermos eran mayores de 40 años y en la cohorte de seguimiento de pacientes de Jamaica, más de la mitad sobrepasan esta edad.10) En Cuba la probabilidad de supervivencia a los 45 años es70 %.11 Conforme a lo reportado en investigaciones nacionales, hubo predominio del sexo femenino y del genotipo SS.11
El hallazgo de que la mitad tuvieran DCO no representa la prevalencia verdadera en los pacientes incluidos, ni en el universo de enfermos de la provincia, porque se excluyeron los casos con ERC en estadios 4 y 5.
La DCO es la causa primaria de muerte en la drepanocitosis.12,13 Se describe que 59,3% de los enfermos presentan daño de al menos un órgano y que 24 % tienen en más de uno.14 La ERC es el fallo orgánico crónico que más se relaciona con defunciones y mortalidad temprana en 16 a 18 % de los pacientes.15) Su prevalencia aumenta con la edad, en los mayores de 40 años es superior a 50 %.16
La concentración sérica de creatinina aumenta en los enfermos con drepanocitosis solo cuanto el FG se ha reducido cerca del 50 %. Como la secreción tubular es la forma predominante de excreción de este producto, cuando el FG es menor de 40 ml/min/1,73 m2, el resultado de su concentración en plasma, pudiera no brindar una evaluación del FG en adultos con drepanocitosis con desórdenes del metabolismo y disfunción tubular.17 Las alteraciones de la función de los túbulos proximales, en parte relacionada con el uso crónico de analgésicos, provoca aumento en el aclaramiento de creatinina y probablemente de otros marcadores. 18
Los resultados de este estudio coinciden con otros autores respecto a que a hiperfiltración es más frecuente en los jóvenes y declina con la edad.19,20) Este hallazgo se mantuvo independientemente de la sustancia utilizada, pero pudiera estar sobreestimada en las determinaciones basadas en los niveles séricos de cretinina.
La creatinina es el biomarcador endógeno más ampliamente utilizado para estimar el FG y aceptado para medir la función renal. La ecuación de Cockcroft-Gault fue la primera desarrollada para estimar el aclaramiento de creatinina e incluye la edad, sexo y el peso corporal. Aunque es menos exacta que otras desarrolladas posteriormente, continúa como la usada para establecer dosis de acuerdo al FG en la mayoría de las guías farmacológicas.
Las estimaciones por MDRD y por CKD-EPI consideran también las variaciones de la generación de creatinina con la edad, sexo y grupo étnico. Las tres ecuaciones tienen exactitud limitada en pacientes con masa corporal muy baja o muy alta, con altas tasa de filtrado glomerular, edad avanzada y que pertenecen a grupos étnicos no blancos, no negros.21,22
La cistatina C tiene bajo peso molecular y una tasa de producción estable por las células nucleadas. Se filtra libremente por el glomérulo y se reabsorbe en el túbulo proximal donde es catabolizada completamente por las células tubulares, por lo que no retorna hacia el torrente sanguíneo. La concentración plasmática aumenta proporcionalmente a la reducción del FG, por lo que es considerada como alternativa potencial para la eFG.23
Las ecuaciones basadas en cistatina C, tienen como ventajas que están menos sujetas al efecto de la edad, sexo y color de la piel.24,25) Varios estudios han demostrado su superioridad para la eFG en pacientes con diabetes mellitus, VIH/SIDA, ancianos, insuficiencia renal aguda incipiente, pacientes críticos y con drepanocitosis.9,15,17,21 Aunque la cistatina C es recomendada por guías internacionales, su uso no está bien establecido en la práctica médica habitual.
Las ecuaciones que combinan creatinina y cistatina C, brindan la eFG más precisa y exacta.26) La adición de la determinación de cistatina C en el cálculo, aumenta significativamente la correlación de la eFG con el riesgo de morir, de enfermedad cardiovascular y de ERC terminal.27) Las divergencias encontradas entre los resultados de las estimaciones del FG por creatinina y por cistatina C, concuerda con lo expuesto por otros autores.25,28,29
Este estudio tuvo como limitaciones que la muestra es relativamente pequeña, pero puede ser representativa de la población de adultos con drepanocitosis en la provincia. Además, las estimaciones realizadas no se compararon con métodos de aclaramiento de marcadores exógenos como la inulina o marcadores isotópicos, considerados como “pruebas de oro” para valorar el FG con alto grado de exactitud.
En Cuba es una práctica generalizada estimar el FG a partir de los niveles séricos de creatinina. Los resultados de esta investigación, pudieran estimular el uso de la cistatina C en el seguimiento de los pacientes con drepanocitosis. La eFG muestra diferencias entre los tres métodos estudiados, con el uso de creatinina una elevada proporción de enfermos son clasificados como con hiperfiltración. El uso de la cistatina C o la combinación de ambas determinaciones, pudieran ofrecer una estimación más exacta del FG en pacientes con drepanocitosis y detectar precozmente el deterioro de la función renal.
