COMPLEJO CIENTÍFICO ORTOPÉDICO
INTERNACIONAL “FRANK PAIS”.
CIUADAD DE LA HABANA, CUBA

Inmunogammagrafía con 99mTc-IgG policlonal humana no específica en el diagnóstico de la sepsis osteoarticular

Dr. Luis Oscar Marrero Riverón,1 Dr. C. Rodrigo Álvarez Cambras,2 Dr. Alejandro Perera Pintado,3 Dr. Jorge Yera Pérez,4 Dr. Reynold Nicolás Ferrer,5 Dra. Hilda Elena Roché Egües5 y Dra. Galia Labrado Berea6

Marrero Riverón LO, Álvarez Cambras R, Perera Pintado A, Yera Pérez J, Nicolás Ferrer R, Roché Egües HL y Labrado Berea G. Inmunografía con 99m Tc-IgG policlonal humana no específica en el diagnóstico de la sepsis osteoarticular. Rev Cubana Ortop Traumatol 2003;17(1-2):7-13.

Resumen

Se presentan los resultados del estudio clínico piloto realizado a 14 pacientes con sospecha clínica de sepsis osteoarticular en el CCOI “Frank País” mediante 99mTc-IgG. Este trazador demostró ser eficaz en el diagnóstico de estos procesos con una buena definición de la región afectada.

DeCS: OSTEOMIELITIS/diagnóstico; OSTEOMIELITIS/cintigrafía; INMUNOGLOBULINAS; IGG; SEPSIS.

La sepsis de los huesos es tan antigua como la humanidad misma; esqueletos del hombre de Neanderthal mostraban las huellas de haber padecido una “supuración ósea”.

La osteomielitis y la artritis séptica pueden tener una significativa morbimortalidad si el diagnóstico se retrasa o si el tratamiento inicial es incorrecto;1-3 lo cual produce una elevada incidencia de las formas crónicas y secuelas muy limitantes, estética y funcionalmente.2,4 Ello evidencia la gran importancia de la localización precoz, de la determinación de la extensión y del seguimiento de estas enfermedades por métodos “no invasivos”.

La introducción en 1971 de la gammagrafía ósea que usa difosfonatos (Metiléndifosfonato, MDP) marcados con Tecnecio metaestable (99mTc), como técnica no invasiva para el diagnóstico de las patologías osteoarticulares, significó un considerable avance;5 la especificidad del método se incrementó en el 80 % con el uso secuencial del 99mTc-MDP y el Citrato de Galio67Ga,5-6 pero aún así era elevado el número de falsos positivos. Al concluir la década de los 80 sólo existían 2 métodos gammagráficos para detectar sepsis: la gammagrafía con 67Ga y los leucocitos marcados con 99mTc o con Indio (111In).7

La década de los 90 abriría nuevos horizontes al diagnóstico temprano de los procesos sépticos; la detección, de forma sorpresiva, por el Dr. William Strauss y otros8 de la acumulación de inmunoglobulina G IgG en los modelos de abscesos en animales con igual intensidad que el anticuerpo monoclonal anti Pseudomona aeruginosa en estudio, inició las investigaciones de la IgG policlonal humana para la detección de focos sépticos.

La producción y comercialización en Cuba por la Empresa de Sueros y Hemoderivados de la IgG policlonal humana (Intacglobín®) hizo posible el desarrollo de un kit frío liofilizado escalable a partir de dicho producto,9 que radiomarcado con 99mTc permite su utilización en los servicios de Medicina Nuclear del país. En el presente trabajo se presentan los resultados del estudio clínico piloto efectuado en el CCOI “Frank País” con el empleo de 99mTc-IgG para el diagnóstico de sepsis osteoarticular.

Métodos

Entre enero y septiembre de 1998 se realizó en el CCOI “Frank País” el estudio clínico piloto en 14 pacientes presuntamente afectados por procesos sépticos del SOMA; previa aprobación por el Comité de ética del centro y firma del consentimiento informado.

Criterios de inclusión:

• Paciente mayor de 16 años de edad
  
• Ambos sexos
  
• Sospecha clínica de procesos infecciosos del SOMA

Criterios de exclusión:

• Embarazo, puerperio o lactancia materna
  
• No cumplir los criterios de inclusión

Criterios de salida:

• Abandono voluntario antes de concluir el estudio
  
• Reacción adversa severa

Radioisótopo empleado:

• 99mTc obtenido a partir de un generador comercial de Molibdeno-Tecnecio (Amersham int, plc, Reino Unido)

Fármacos empleados:

• Kit de Metiléndifosfonato (MDP) producido por el Centro de Isótopos, La Habana, Cuba.
  
• Kit frío liofilizado de IgG policlonal humana no específica producido por el Centro de Investigaciones Clínicas, La Habana, Cuba.9,10

Instrumentación:

• Gammacámara Monocabezal Sophy DS7 (SMV, Francia, 1989)
  
• Colimador de orificios paralelos, baja energía y alta resolución (LEHR)
  
• Formato: Matriz de 128 por 128 pixels
                                                    Zoom: 1
                                                    Kilo conteos: 1000

Estudios gammagráficos:

• Primer estudio. Rastreo corporal óseo (survey óseo) estático a las 4 horas de la inyección por una vena antecubital de 740 mBq (20 mCi) de MDP marcado con 99mTc.
  
• Segundo estudio. Rastreo corporal óseo estático a las 4 y 24 horas post inyección de 1 mg de IgG policlonal humana inespecífica marcada con 1110 mBq (30 mCi) de 99mTc.

Reacciones adversas:

Se monitorearon los signos vitales-pulso, tensión arterial y temperatura corporal antes de la realización del segundo estudio, a los 5 minutos y a la hora después de la inyección. Se utilizó la clasificación de la Organización Mundial de la Salud para las reacciones adversas en Medicina Nuclear.11

Estudios microbiológicos:

A todos los pacientes se les realizaron cultivos microbiológicos de la zona con posible infección y el antibiograma del material cultivado.

Resultados

En la tabla se resumen los hallazgos de los 14 pacientes objeto de estudio. La edad osciló entre 18 y 85 años: 11 pacientes eran del sexo masculino y 3 del femenino.

TABLA. Resultados del estudio piloto realizado

Paciente No.	Edad	Sexo	Raza	MDP	IgG	Cultivo	Diagnóstico
1	48 A	M	B	+	+	escoag+ y Haffnia alvei	Osteomielitis de codo
2	36 A	M	B	+	+	Escoag+	Osteomielitis de cadera
3	32 A	M	B	+	+	escoag+ y - , PsA	Fractura abierta de fémur
4	50 A	M	B	+	+	Escherichia coli	Pseudartrosis del fémur
5	70 A	M	N	+	+	escoag + y -, Serratia	Artrodesis de cadera
6	52 A	F	B	+	+	Morganella morgani	Absceso 2do dedo mano
7	85 A	M	B	+	+	escoag + y -, PsA y Ecoli	Fístula en cadera
8	47 A	M	B	+	+	Klebsiella	Osteomielitis de codo
9	58 A	M	B	+	+	escoag +	Osteomielitis astrágalo
10	18 A	F	B	-	+	Ecoli	Absceso ginecológico
11	51 A	M	B	+	+	escoag +	ATC séptica
12	56 A	M	N	+	+	Ps aeruginosa	Osteomilitis de cadera
13	48 A	F	B	+	+	escoag -	ATC séptica y artritis reumatoidea
14	25 A	M	B	+	+	escoag +	Fractura abierta antebrazo

Escoag : Estafilococo coagulasa            Ecoli: Escherichia coli               PsA: Pseudomona aeruginosa

 

Como indicador del sitio de la lesión el 99mTc-MDP fue positivo en todos los pacientes con lesiones óseas, con excepción de 1 paciente. Con 99mTc-IgG se diagnosticaron todos los casos de sepsis, incluido el paciente negativo en el estudio con 99mTc-MDP (fig. 1); pero además se visualizaron diferentes focos de hipercaptación en 1 paciente afectada de artritis reumatoidea de larga evolución y de una artroplastia total de cadera (ATC) séptica (fig. 2).

Fig. 1. Absceso ginecológico (anejo derecho) visible con 99mTc-IgG y no detectado con 99mTc-MDP. A) 99mTc-IgG. B) 99mTc-MDP.

Fig. 2. Paciente afectada de artritis reumatoidea y ATC izquierda. A) Estudio con 99mTc-MDP, se aprecia zona afotónica e hipercaptación en acetábulo izquierdo. B) Estudio con 99mTc-IgG, existe gran captación del radiofármaco en la cadera izquierda, columna lumbar y ambas sacroiliacas.

El cultivo de la secreción o del material obtenido después de retirar la ATC fue positivo en los 14 pacientes y los gérmenes más frecuentes fueron los estafilococos coagulasa positiva y negativa y la Pseudomona aeruginosa (tabla).
La sensibilidad del 99mTc-IgG fue de 100 % y no se observaron reacciones adversas.

Discusión

El diagnóstico de las infecciones óseas y articulares constituye uno de los mayores retos para el especialista en Ortopedia y habitualmente, se realiza basado en los hallazgos clínicos y las radiografías.12 Los estudios gammagráficos, generalmente, no constituyen el primer examen complementario que se realiza en situaciones de urgencia, pero en el caso de las sepsis debe ser valorada su realización como primera técnica imagenológica,5,13 pues debe existir entre el 30 y 50 % de descalcificación ósea para que aparezcan diferencias radiológicas de densidad ósea que permitan hacer un diagnóstico.

La gammagrafía ósea es muy útil en el diagnóstico precoz de las artritis sépticas,14-15 de las osteomielitis agudas y crónicas,16-17 de las osteomielitis neonatales con múltiples focos,3,1 y de las discitis.18 Posee una sensibilidad general del 94 % y una especificidad del 95 % para el diagnóstico de las osteomielitis en pacientes con radiografías normales.16

Para identificar las diferentes categorías de los procesos inflamatorio-infecciosos músculoesque-léticos: celulitis, artritis sépticas y osteomielitis, es recomendada la gammagrafía ósea trifásica,13,15-16,19 pero el diagnóstico se dificulta cuando existen intervenciones ortopédicas y sobre todo en las sustituciones articulares protésicas,20 es –en estos casos– cuando la Medicina Nuclear brinda mayor información sobre la localización y la extensión de dichos procesos.

En gammagrafía se cuenta con diferentes radiofármacos para el diagnóstico y seguimiento evolutivo de las infecciones:67
Ga;5-7,12-14,16,19,21,22 leucocitos,6-7,12-14,16,19-22,24 anticuerpos monoclonales22,24 e IgG4-26 marcados con 99mTc o con 111In, sin que exista consenso a favor de alguno en específico.

La selección de una u otra de las formas radiofarmaceúticas anteriores depende de varios factores: costos, disponibilidad, experiencia, situación clínica y eficacia establecida.19

Aún en la actualidad no están bien definidos los mecanismos de localización de la IgG radiomarcada en los sitios de inflamación/infección; se han propuesto los siguientes:

- Incremento de la permeabilidad vascular.9,21-24,27-30
- Unión de la IgG a los receptores de la fracción cris- talizable (Fc) de los leucocitos circulantes.9,12,25,27,29,30
- Unión de la IgG a los receptores de Fc de la pared leucocitaria en los sitios de infección.9,12,21,23, 25,27-33
- Unión directa a microorganismos.9,22,27,29-31,34
- Localización primaria en la matriz intracelular.25

Entre las ventajas de la utilización de la IgG policlonal humana inespecífica radiomarcada en las infecciones óseas, están:

- Ausencia de formación de anticuerpos antimurinos (respuesta HAMA).9,22,24,31
- Ausencia de biodistribución en la médula ósea.22,35
- Los antibióticos, los salicilatos y los esteroides no interfieren en su biodistribución.12,21,23,26,36
- Detección de infecciones subagudas en huesos y articulaciones,24 de infecciones “no bacterianas” 21,23,31,36 y por el Virus    de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)21-23,37
- Dosimetría favorable.9,21,26,31
- Disponible en forma de kit comercial.21,23-24, 26
- Procedimiento de marcaje fácil y rápido.9

La eficiencia de la IgG radiomarcada en la detección de sepsis musculoesquelética ha sido reportada por numerosos autores.6, 12-13, 16, 19-22, 24-26

Datz yotros38 reportaron una sensibilidad de 97,9 % y una especificidad del 94 % en un estudio de sepsis a diferentes niveles (32 pacientes con sospechas en el SOMA). Rubin RH35 obtuvo una sensibilidad del 91 % y una especificidad del 100 %. En tanto Serafini AN25 y Oyen WJG24 reportan 100 % de sensibilidad en pacientes con infecciones óseas. Este último autor detectó 29 lesiones sépticas en 25 pacientes.12 De Lima20 en su estudio comparativo entre leucocitos marcados con 99mTc-HMPAO e IgG radiomarcada obtuvo sensibilidad y especificidad superiores con los leucocitos marcados, pero en los pacientes con endoprótesis ortopédicas, la sensibilidad y la especificidad de ambos trazadores fue del 50 %.

En el presente estudio se observó una buena correlación entre las imágenes con 99mTc-MDP y 99mTc-IgG.Solamente en 1 paciente con absceso pélvico el estudio con 99mTc-MDP fue normal, pero el efectuado con IgG radiomarcada lo detectó (el MDP es un fármaco osteótropo).

En 1 paciente afectada de artritis reumatiodea y ATC séptica (fig. 2), la IgG radiomarcada detectó tanto el foco séptico como los inflamatorios. Según numerosos autores ésta es la principal desventaja que se le atribuye.20, 23, 26, 31

A diferencia de la gammagrafía con leucocitos marcados, la IgG radiomarcada no se acumula en la médula ósea y por tanto, es de gran ayuda cuando se sospecha sepsis de los elementos endoprotésicos en la cadera o en la rodilla.22,35 Según Palestro CJ39 la colocación de prótesis ortopédicas conduce a alteraciones en la distribución normal de la médula ósea y a captación anormal de leucocitos marcados ( resultados falsos positivos). En la serie estudiada se detectaron 2 ATC sépticas (tabla).
Varios autores extranjeros5,14 y nacionales4 plantean que los estafilococos son los gérmenes más frecuentes en las sepsis del SOMA. Los hallazgos del estudio coinciden con ello.

La ventaja del 99mTc-IgG consiste, fundamentalmente, en la mejor definición de la región afectada (figs. 3, 4 y 5).

 

Fig. 3. Paciente afectado de osteo-mielitis del codo derecho. Se define mejor la extensión de la lesión en el estudio con 99mTc-IgG. A) Estudio con 99mTc-MDP. B) Estudio con 99mTc-IgG, a las 4 y 24 horas respectivamente. C) Radiografías,se observa material de osteosíntesis.

Fig. 4. Paciente afectado de osteomielitis de cadera izquierda. Existe mejor definición de la zona afectada en el estudio con 99mTc-IgG. A) Estudio con 99mTc-MDP. B) Estudio con 99mTc-IgG a las 24 horas (vista posterior). C) Radiografía.

 

Fig. 5. Paciente afectado por osteomielitis del astrágalo derecho. Se define mejor el área lesionada en el estudio con 99mTc-IgG. A) Estudio con 99mTc-MDP B) Estudio con 99mTc-IgG

El arsenal de radiofármacos para el diagnóstico de la sepsis se ha ampliado, de forma experimental se emplean: liposomas,19, 21, 23 citoquinas,19 interleuquinas, 22 péptidos quimiotácticos,6,19,21-24,40-41 anticuerpos monoclonales,22,24,41 anticuerpos antigranulocitos,6,19,22 nanocoloides,19, 21-23 complejo avidina-biotina33, 43 y ciprofloxacina marcada;19, 22, 44-46 el futuro, por tanto, se vislumbra favorable en la búsqueda del fármaco ideal.40

Summary

The present paper shows the results of the pilot clinical trial that involved 14 patients with suspicion of having bone and joint sepsis in “Frank País” International Scientific Orthopedic Hospital by using 99mTc-IgG. This radiopharmaceutical was efficient for the diagnosis of these processes with good definition of the affected region.

Subject headings: OSTEOMYELITIS/diagnosis; OSTEO-MYELITIS/radionuclide imaging; IMMUNOGLOBULINS; IGG; SEPSIS.

Résumé

Les résultats d’une étude clinique témoin, réalisée avec la participation de 14 patients cliniquement suspects de sepsie ostéo–articulaire dans le CCOI «Frank Pais», sont présentés. Le traceur utilisé, 99mTc–IgG, a montré son efficacité dans le diagnostic de ces conditions, en apportant une bonne définition de la région affectée.

Mots clés: OSTÉOMYÉLITE/diagnostic; OSTÉOMYÉLITE//scintigraphie; IMMUNOGLOBULINES; IgG; SEPSIE.

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    Recibido: 13 de enero de 2003 Aprobado: 4 de marzo de 2003.
    Dr. Luis Oscar Marrero Riverón. Complejo Científico Ortopédico Internacional “Frank País”. Ave. 51 No. 19603 entre 196 y 202. La Lisa, Ciudad de La Habana, Cuba.
    

1 Especialista de II Grado en Ortopedia y Traumatología. Profesor Asistente. Jefe del Departamento de Medicina    Nuclear.
2 Doctor en Ciencias. Profesor Consultante. Especialista de II Grado en Ortopedia y Traumatología. Director General    del CCOI.
3 Master en Radioquímica del Centro de Investigaciones Clínicas.
4 Especialista de II Grado en Ortopedia y Traumatología. Jefe del Servicio de Cirugía Séptica.
5 Especialista de I Grado en Ortopedia y Traumatología.
6 Especialista de I Grado en Ortopedia y Traumatología. Profesor Asistente.