Editorial

El transplante de células madre y la recuperación de la función tisular prometida

Nuevos conceptos de la biología del desarrollo, definidos en los últimos 20 años, han apoyado y ampliado viejos principios que datan de finales del siglo XIX e inicios del XX1 sobre la capacidad regenerativa y de reparación tisular de determinadas poblaciones celulares. La utilización de células derivadas de estas poblaciones con el propósito de regenerar o sustituir células dañadas o defectivas y lograr restaurar o establecer la función tisular requerida, constituye la base de la terapia de transplante celular propuesta para diversas enfermedades crónicas y defectos genéticos, asociados con la afectación o pérdida de tipos celulares específicos.

Estas células, cuyo potencial regenerativo o generativo es apreciado en la actualidad por su indiscutible valor terapéutico, son denominadas células madre o stem cells. Una célula madre debe ser clonogénica, capaz de auto renovación ilimitada por divisiones simétricas y bajo condiciones experimentales adecuadas, así como generar células diferenciadas de virtualmente cualquier tipo de tejido. Esta última cualidad, conocida como plasticidad de diferenciación, distingue a las células madre pluripotentes con capacidad de diferenciarse al cruzar las fronteras de línea, tejido e incluso capa germinal, de los precursores o progenitores tisulares, que aseguran el recambio celular solo dentro de los límites de su propio tejido de origen.

La combinación de las propiedades de clonogenicidad, auto renovación (con el carácter vinculado de expansión extensiva in vitro) y plasticidad convierten a las células madre en excelentes herramientas de procedimientos de reconstitución tisular, cuyo ejemplo más exitoso es el transplante de médula ósea en el tratamiento de leucemias y linfomas. En otras diversas enfermedades humanas, la reconstitución de los tejidos dañados o defectuosos mediante el transplante de células madre, pudiera ser también una intervención curativa. Una importante limitación para la posible reconstitución de órganos sólidos ha sido la disponibilidad restringida de células madre con capacidad de generar células diferenciadas, que funcionen con la misma eficiencia que las células específicas del tejido que deben reemplazar.

Con el propósito de lograr el suficiente número de células diferenciadas y funcionales en los transplantes celulares, son objeto de intenso estudio 2 grandes grupos de células madre: las células madre embrionarias (ESC) y las células madre adultas (ASC). Ambos tipos de células parecen retener una memoria colectiva del complejo proceso de desarrollo a través del cual son construidos los tejidos específicos.

Recientemente se han logrado 2 importantes avances en el desarrollo de la terapia con ESC: la derivación de células madre embrionarias humanas a partir de un blastocisto clonado2, y la derivación y caracterización de nuevas líneas humanas de ESC3. Sin embargo, el uso de las ESC ha sido limitado por razones éticas y restricciones políticas.4

En los últimos años se han identificado células madre pluripotentes en muchos tejidos del organismo adulto, incluidos algunos con muy baja capacidad regenerativa como el tejido nervioso. Entre estas ASC, el empleo de aquellas derivadas de médula ósea y sangre periférica es especialmente atractivo por su accesibilidad y aparente plasticidad in vivo. La posibilidad de generar tejido no linfohematopoyético a partir de células madre de sangre periférica, fue inicialmente sugerida por la presencia de hepatocitos y células epiteliales cutáneas e intestinales, derivadas del donante, en receptoras de transplantes de ASC alogénicas,5 aunque en este caso no se estudió la función de las células generadas.

Hoy son aún muy escasos los ensayos clínicos en los que se demuestre la recuperación de una función orgánica eficiente y sostenida tras el transplante de células madre, y es debatido el criterio de viabilidad a largo plazo de las células diferenciadas, integrantes del nuevo tejido adquirido. Estos aspectos son trascendentes para el éxito de este tipo de terapia celular, y constituyen interrogantes muy discutidas en algunas aplicaciones particulares del transplante de células madre, como en la diabetes mellitus.

La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es, sin dudas, la enfermedad endocrino-metabólica que ha recibido más atención por parte de clínicos y biólogos que exploran la utilidad terapéutica de las células madre. Hipotéticamente es posible revertir esta enfermedad crónica, que resulta de la destrucción selectiva de las células ß de los islotes de Langerhans, mediante su reemplazo por células diferenciadas que secreten insulina bajo regulación fisiológica. Esta suposición tiene una verdadera prueba de concepto en el hecho de que el alotransplante de islotes puede restaurar la normoglucemia sin empleo de insulina en pacientes con DM1 de larga evolución.6

Varios estudios recientes en modelos animales apoyan la factibilidad de generación de células ß funcionales a partir de células madre embrionarias y adultas, y se ha demostrado la reversión de diabetes inducida experimentalmente con el uso de células productoras de insulina derivadas de células madre embrionarias.

Sin embargo, el uso de la terapia con células madre en la DM1 enfrenta también el reto de la posible destrucción de las nuevas células por mecanismos inmunes. Es por eso que la terapéutica con células madre alogénicas adultas, y posiblemente con las células embrionarias en pacientes con DM1, impone la aplicación simultánea de tratamiento inmunosupresor ante el riesgo de respuesta aloinmune. Además de los múltiples efectos adversos de los inmunosupresores, que pueden afectar adicionalmente la calidad de vida del paciente diabético e incrementar la mortalidad de los transplantados,7 estos agentes tienen efectos diabetogénicos y su empleo se asocia con resistencia a insulina y disminución de la función de las células. Este fenómeno pudiera explicar el carácter transitorio del no requerimiento de insulina en pacientes sometidos a transplantes de islotes pancreáticos.8 Para eliminar el riesgo de rechazo inmune, y por lo tanto el uso de la terapia inmunosupresora, se ha propuesto emplear células madre embrionarias obtenidas después de transferencia del núcleo de células somáticas autólogas, o progenitores autólogos de células, cuya fuente en el hombre está aún por definir. Estudios recientes indican que la médula ósea puede ser una fuente de progenitores de células pancreáticas que tienen la capacidad de expansión ex vivo y diferenciación in vivo,9 y por lo tanto ser útil para el transplante antólogo en pacientes diabéticos.

En cualquier caso, el éxito a largo plazo del transplante de células madre en la DM1 dependerá de la posibilidad de restaurar y mantener una masa funcional eficiente de células en un individuo en que la respuesta autoinmune selectiva contra estas células, mediada por células T, causó inicialmente la enfermedad. En receptores de alotransplantes de islotes se describe este riesgo de diabetes autoinmune recurrente.10 Por lo tanto, deben evaluarse paralelamente modos seguros y efectivos de control de la respuesta autoinmune que eviten la destrucción progresiva de las células regeneradas. En este sentido, algunas formas de inducción de tolerancia han sido exploradas en ensayos preclínicos.11,12

En algunos pacientes con diabetes mellitus tipo 2, que presenten una profunda depleción de la masa funcional de células pancreáticas, podría utilizarse el transplante de células madre sin el riesgo antes mencionado de respuesta auto reactiva. En este caso, los principales retos están en lograr que las células precursoras trasplantadas logren su diferenciación final in vivo y produzcan células funcionales en número suficiente para restaurar el control euglucémico, para lo cual posiblemente se requiera su implante en el ambiente pancreático, que es también de difícil accesibilidad física in vivo.

DrCM. Manuel de J. Araña Rosaínz
Especialista de II Grado en Inmunología.
Investigador Titular.

 

Referencias bibliográficas

1. Baserga A., Zavagli G. Ferrata's stem cells: an historical review on hemocytoblasts and hemohistioblasts. Blood Cells 1981;7:537-45.
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3. Cowan CA, Klimanskaya I, McMahon J. Derivation of embryonic stem cell lines from human blastocysts. N Engl J Med 2004;350:1353-6.
4. Weissman IL. Stem cells. Scientific, medical, and political issues. N Eng J Med 2002;346(20):1576-9.
5. Körbling M, Katz RL, Khanna A. Hepatocytes and epithelial cells donor origin in recipients of peripheral blood stem cells. N Engl J Med 2002;346:738-46.
6. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid free immunosuppressive regimen. N Engl J Med 2000;343:230-8.
7. Venstrom JM, McBride MA, Rother CI. Survival after pancreas transplantation in patients with diabetes and preserved kidney function. JAMA 2003;290:2817-23.
8. Ault A. Edmonton's islet success tough to duplicate elsewhere. Lancet 2003;361:2054.
9. Ianus A, Holz GG, Theise ND. In vivo derivation of glucose competent pancreatic endocrine cells from bone marrow without evidence of cell fusion. J Clín Invest 2003;111:843-50.
10. Bosi E, Braghi S, Maffi P. Autoantibody response to islet transplantation in type 1 diabetes. Diabetes 2001;50:2464-71.
11. Zheng XX, Sánchez-Fueyo A, Sho M. Favourably tipping the balance between cytopathic and regulatory T cells to create transplantation tolerance. Immunity 2003; 19:503-14.
12. Ogawa N, List JF, Habener JF. Cure of overt diabetes in NOD mice by transient treatment with anti-lymphocyte serum and exendin-4. Diabetes 2004;53:1700-5.

Recibido: 2 de septiembre de 2004. Aprobado: 4 de noviembre de 2004.
DrCM. Manuel de J. Araña Rosaínz. Instituto Nacional de Endocrinología. Calle D y Zapata, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.