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INTRODUCCION
El D005 es un nuevo ingrediente farmacéutico activo obtenido a partir de los frutos maduros, secos y molidos, de la palma corojo (Acrocomia crispa). Este ingrediente farmacéutico activo está compuesto mayoritariamente por una mezcla de ácidos grasos libres entre ocho y dieciocho átomos de carbono, donde los ácidos láurico, oleico y mirístico son los componentes mayoritarios. El D005 presenta efectos antioxidantes, antinflamatorios y ejerce beneficios sobre el daño pulmonar agudo y el daño renal (González, 2013; Sierra, 2015; Pérez, 2017; Oyarzábal, 2019 y 2021; Rodríguez, 2020).
La seguridad y la eficacia de los productos farmacéuticos no solo está influenciada por sus propiedades intrínsecas sino también por su estabilidad, y esta a su vez depende de factores ambientales (temperatura, humedad y luz), la composición, los procesos de fabricación del producto y la naturaleza y propiedades del envase utilizado. Teniendo en cuenta la posible utilización de este ingrediente farmacéutico activo en el tratamiento de patologías como las antes mencionadas, fue necesario estudiar su estabilidad para determinar su tiempo de vida útil y las condiciones de almacenamiento en las cuales mantiene sus especificaciones de calidad. Para ello, según se indica en la Regulación No. 24/2000 del Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos y Dispositivos Médicos (CECMED, 2000), muestras de D005 envasado en frascos de vidrio ámbar y vidrio transparente fueron sometidas a condiciones de estrés y muestras de D005 envasado en frascos de vidrio ámbar fueron almacenadas en condiciones de estabilidad acelerada y a largo plazo, tanto en refrigeración como en la zona climática IV.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se emplearon los lotes S-140614, S-150814 y S-220914 de D005, obtenidos en el Centro de Productos Naturales perteneciente al Centro Nacional de Investigaciones Científicas.
Ensayo de estrés: muestras del lote S-220914, envasadas en frascos de vidrio ámbar y en frascos de vidrio transparente, fueron sometidas a oxidación con H2O2 al 30 %; a fotólisis mediante exposición al sol, a la luz de una lámpara fluorescente y a luz ultravioleta (254 nm), en ambos casos a temperatura ambiente durante 7 días; así como a termólisis a 110 ± 2 ºC y 180 ± 2 ºC durante 7 días.
Ensayo acelerado: muestras de los lotes: S-140614, S-150814 y S-220914 de D005, envasadas en frascos de vidrio ámbar, se colocaron en una desecadora que contenía una disolución saturada de cloruro de sodio que a su vez se colocó dentro de una estufa a 40 ± 2 ºC y 75 ± 5 % de humedad relativa (HR). Los muestreos se realizaron al inicio, al mes y a los 2, 3, 6, 9 y 12 meses.
Ensayo a largo plazo: muestras de los lotes: S-140614, S-150814 y S-220914 de D005, envasadas en frascos de vidrio ámbar, se colocaron bajo condiciones de refrigeración (6 ± 2 ºC y 60 ± 5 % de HR) y de la zona climática IV (30 ± 2 ºC y 70 ± 5 % de HR). Los muestreos se realizaron al inicio y a los 3, 6, 9, 12, 18, 24 y 36 meses.
A las muestras sometidas a condiciones de estrés se le observaron las características organolépticas y se les determinó la concentración total de ácidos grasos. La concentración total de ácidos grasos se determinó según Sierra y col. (2014), mediante el método del patrón interno para lo cual se utilizó ácido tridecanoico (C13:0) y se empleó un cromatógrafo de gases (Shimadzu, Japón), con detector de ionización por llama (DILL) acoplado a una computadora personal con software especializado para el procesamiento de los datos. Los resultados de la concentración total de ácidos grasos en las muestras sometidas a las diferentes condiciones de estrés se compararon estadísticamente con la concentración total de ácidos grasos determinada para la muestra sin degradar mediante la prueba t de Student para muestras relacionadas para lo cual se fijó una p = 0,05 (SPSS, IBM Corp).
A las muestras de los ensayos acelerado y a largo plazo, se les observaron las características organolépticas y se les determinaron las pérdidas por secado (PS), la densidad relativa (DR), el índice de refracción (IR), y el índice de acidez (IA) según (USP 40 2017), y la concentración total de ácidos grasos según Sierra y col. (2014). Los resultados de la concentración total de ácidos grasos en cada muestreo se compararon estadísticamente con la obtenida en el tiempo inicial mediante la prueba t de Student para muestras relacionadas para lo cual se fijó una p = 0,05 (SPSS, IBM Corp.).
Teniendo en cuenta los resultados de la caracterización del D005, según Sierra y col. (2015), se establecieron como criterios de aceptación de los estudios de estabilidad:
Características organolépticas: líquido oleoso traslúcido de color ámbar y olor agradable.
Pérdidas por secado: ( 1 %
Densidad relativa: 0,886 - 0,918
Índice de refracción: 1,440 - 1,456
Índice de acidez: 342 - 447
Concentración total de ácidos grasos: ≥ 95 % de la concentración determinada al inicio del estudio, o sea, ≥ 87,49 % para el lote S-100614; ≥ 91,48 % para el lote S-150814 y ≥ 89,96 % para el lote S-220914.
El ensayo de límite microbiano se realizó al inicio, a los 12, 24 y 36 meses, en el Laboratorio de Microbiología, Dirección de Calidad y Asuntos Regulatorios, del Centro Nacional de Investigaciones Científicas, según se indica en la (USP-40 2017).
RESULTADOS Y DISCUCIÓN
Ensayo en condiciones de estrés
El olor de las muestras se mantuvo sin alteración durante todo el estudio, sin embargo, la coloración disminuyó en todas las muestras sometidas a fotólisis por luz solar y por luz UV independientemente del envase utilizado, así como en las muestras envasadas en frascos de vidrio transparente y sometidas a termólisis a 180 ºC. Como consecuencia de lo anterior, la concentración total de ácidos grasos en estas muestras también se vio afectada significativamente (Tabla 1 y 2). Lo dicho anteriormente evidencia que el frasco de vidrio ámbar ofrece una mejor protección que el frasco de vidrio transparente y corrobora lo planteado por otros autores sobre las afectaciones que produce la exposición de los aceites a las radiaciones y a las elevadas temperaturas y sus consecuencias sobre los ácidos grasos que los componen (Delgado, 2004). Como resultado de estos procesos de degradación de los aceites se pueden formar peróxidos e hidroperóxidos, cetonas, aldehídos, otros ácidos carboxílicos e hidrocarburos (Delgado, 2004; Arango, 2011), lo cual pudiera ser comprobado en estudios posteriores.
Ensayo en condiciones de degradación acelerada y a largo plazo
Las muestras de D005 del ensayo acelerado, durante 12 meses, y de los ensayos a largo plazo en condiciones de refrigeración y de la Zona Climática IV, durante 36 meses, no mostraron cambios en las características organolépticas, la densidad relativa, el índice de refracción, ni en el índice de acidez (Tablas 3 y 4). Estos parámetros cumplieron con los criterios de aceptación establecidos. La pérdida por secado, aunque disminuyó a lo largo del estudio también cumplió con la especificación. La concentración total de ácidos grasos en los tres lotes, aunque en algunos casos se encontraron diferencias significativas con respecto a la concentración inicial, también cumplió con el criterio de aceptación establecido.
CONCLUSIONES
Teniendo en cuenta los resultados del ensayo de estrés, se puede afirmar que las principales vías de degradación del D005 son la fotólisis y la termólisis, y que el frasco de vidrio ámbar lo protege mejor que el frasco de vidrio transparente. El ensayo en condiciones de degradación acelerada demostró que este ingrediente activo en frasco de vidrio ámbar es estable al menos durante 12 meses, mientras que los ensayos a largo plazo mostraron que es estable al menos durante 36 meses almacenado tanto en las condiciones de la zona climática IV como en refrigeración.
