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INTRODUCCIÓN
El cáncer de pulmón es un problema sanitario importante a escala mundial tanto por su alta frecuencia como por su agresividad. Es el segundo cáncer más común que afecta tanto a hombres como a mujeres.1
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), este tipo de cáncer ocasiona anualmente 1,6 millones de muertes en el todo el orbe, cifra que se estima se incremente en los próximos años debido al auge de hábitos tóxicos como el tabaquismo, a pesar de las campañas publicitarias y la educación sanitaria a la población.2
En Cuba, según el Anuario Estadístico de Salud en su edición 2019, la tasa de mortalidad por tipo de cáncer más elevada en ambos sexos, corresponde a los tumores malignos de la tráquea, bronquios y pulmón, el cual reporta 5 626 defunciones en 2019 por esta causa, con una tasa de 50,1 por 100 000 habitantes.3 Por esto, el diagnóstico temprano y seguimiento médico de los pacientes con este tipo de cáncer constituyen una prioridad muy discutida en diferentes niveles de asistencia.4
La OMS, basada en su biología, tratamiento y pronóstico, divide el cáncer de pulmón en dos grandes grupos: cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer microcítico y cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP); este último es el más frecuente.5
En el CPCNP se encuentra ampliamente sobre expresado el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF, siglas del inglés Epidermal Growth Factor), péptido que promueve funciones como: angiogénesis, crecimiento, proliferación y diferenciación celular, a través de la unión con su receptor (EGF-R).6,7 El conocimiento acerca del EGF permite suponer que su cuantificación en suero pudiera resultar interesante para monitorear la respuesta al tratamiento oncoespecífico,8 (inhibición directa del receptor con anticuerpos monoclonales específicos y vacunas terapéuticas basadas en la privación del ligando, como el Nimotuzumab -CIMAher®- y CIMAvax-EGF®, respectivamente).9,10)
Ahora bien, en pacientes con CPCNP, sobre todo en aquellos tratados con quimioterapia, resulta indispensable el control de la concentración plasmática plaquetaria, puesto que su modificación (trombocitopenia/trombocitosis) podría acarrear serias complicaciones de la mano del propio tumor o del tratamiento en sí.
Es conocido que los quimioterápicos actúan a nivel de las diferentes fases del ciclo celular y provocan destrucción, con la consiguiente toxicidad sistémica en el organismo de los pacientes.11) La mayoría producen la disminución de las células sanguíneas, al actuar sobre la maduración y proliferación de sus células precursoras. La trombocitopenia constituye un efecto tóxico precoz por su presentación en un plazo de días a semanas tras la aplicación de la quimioterapia.12
En contraparte, la trombocitosis supone riesgos tangibles como: trombosis venosa, tromboembolismo pulmonar y otros pocos conocidos como la progresión tumoral primaria y metastásica, sustentado en las funciones de los factores de crecimientos (proteínas proangiogénicas que incluyen al EGF,13) almacenados en los organelos citoplasmáticos de las plaquetas, específicamente en sus gránulos alfa, y que posteriormente se liberan hacia el exterior durante los procesos de reparación tisular.14
Los elementos teóricos antes expuestos conducen a pensar que, en pacientes con CPCNP tratados con quimioterapia, la concentración plasmática de EGF pudiera encontrarse alterada en estados de trombocitopenia/trombocitosis, en caso de existir correlación plaquetas-EGF. Además, al tener en cuenta que la concentración plasmática de EGF determina la selección del inmunoterápico por parte del facultativo, se impone la necesidad de explorar a las plaquetas como posibles elementos disociadores de la misma.
De todo lo anterior se deriva el presente trabajo que tiene como objetivo, determinar la asociación existente entre la concentración plasmática plaquetaria y la concentración plasmática de factor de crecimiento epidérmico en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con quimioterapia, entre marzo de 2019 y febrero de 2020 en el Hospital Provincial Saturnino Lora.
MÉTODOS
Se realizó un estudio observacional descriptivo transversal en el Hospital Provincial Saturnino Lora, provincia Santiago de Cuba, Cuba, entre marzo de 2019 y febrero de 2020. El universo estuvo constituido por 54 pacientes con diagnóstico de CPCNP tratados con quimioterapia, atendidos en el Departamento de Ensayos Clínicos del centro docente asistencial antes mencionado y que cumplieron los siguientes criterios de selección:
Criterios de inclusión: paciente con tratamiento inicial exclusivo con quimioterapia y determinación de la concentración plasmática de EGF en dos momentos (pre-quimioterapia y post-quimioterapia).
Criterios de exclusión: pacientes Unfit (no aptos, IK<50); radioterapia del tumor pulmonar previa o concomitante con la quimioterapia; cirugía previa del tumor pulmonar.
Por muestreo probabilístico aleatorio simple se seleccionó una muestra de 12 pacientes. Para cumplir con el objetivo trazado se midieron las variables: concentración plasmática plaquetaria pre y post-quimioterapia (según Soto Matos,15), concentración plasmática de factor de crecimiento epidérmico pre y post-quimioterapia, y modificación de la concentración plasmática del factor de crecimiento epidérmico (castración, no castración). Esta última se determinó al hallar la diferencia entre la concentración plasmática de EGF pre y post-quimioterapia, se consideró castración a la disminución de dicha concentración.
Se emplearon métodos teóricos (análisis y síntesis e inducción y deducción), empíricos (revisión documental -historias clínicas, protocolos de seguimiento, publicaciones científicas nacionales y extranjeras sobre la temática desde una perspectiva actual) y estadísticos (test T student y la correlación lineal de Pearson, así como la media y desviación estándar como medidas de resumen y dispersión, respectivamente).
Se cumplió con los principios de la ética médica y los aspectos establecidos en la Declaración de Helsinki.
RESULTADOS
En el estudio se encontró que, la concentración plasmática plaquetaria pre y post-quimioterapia (PLQ1 y PLQ2, respectivamente), no sufrió modificaciones estadísticamente significativas (p=0,69); dado que, la media del recuento plaquetario previo a la quimioterapia fue de 280,2 x 109/L (S: 95,02), con valor mínimo y máximo de 170 y 500 x 109/L, respectivamente; y posterior a la quimioterapia de 297,4 x 109/L (S: 93,92), con valor mínimo y máximo de 190 y 480 x 109/L, respectivamente. Todas las cifras alteradas estuvieron por encima del valor de referencia. (Fig. 1)
Fig. 1 Concentración plasmática plaquetaria pre y post-quimioterapia en la muestra estudiada. Hospital Provincial Saturnino Lora, provincia Santiago de Cuba. 2019-2020.
Al analizar la concentración plasmática de EGF pre y post-quimioterapia (EGF1 y EGF2, respectivamente), se evidenció que la media previa a la quimioterapia fue de 484 pg/mL (S: 267), con valor mínimo y máximo de 67 y 851 pg/mL, respectivamente, y posterior a la quimioterapia, de 565 pg/mL (S: 530), con valor mínimo y máximo de 49 y 1850 pg/Ml, respectivamente. Pese a la gran heterogeneidad de los resultados, tras la aplicación del test estadístico T student (muestras pareadas), se constató que dichos valores no sufrieron modificaciones estadísticamente significativas: t (12) =2,20; p=0,73.
Asimismo, el 25,0 % (3) de los pacientes presentó concentraciones plasmáticas de EGF por encima del valor de referencia tras la aplicación de la quimioterapia. Por otro lado, el total de pacientes que castraron y no castraron EGF durante el tratamiento con quimioterapia fue de seis para ambos grupos, con medias y desviaciones estándar de 315 pg/mL (S: 289,55) y 430,33 pg/mL (S: 513,44), respectivamente. (Fig. 2)
La nube de puntos reflejada en el plano cartesiano correspondiente a la concentración plasmática plaquetaria y de EGF pre-quimioterapia, resultó susceptible de aplicación del coeficiente de correlación lineal de Pearson, este último arrojó una relación inversa tan solo de -0,37, con un coeficiente de determinación entre ambas variables de 0,14. (Fig. 3)
Se observó que, tras la aplicación de la quimioterapia se acrecentó la covariación entre los valores plasmáticos plaquetario y de EGF, con un -0,51 de coeficiente de Pearson y, por consiguiente, un coeficiente de determinación del 0,26. (Fig. 4)
DISCUSIÓN
Al analizar las medias y desviaciones estándar de los recuentos plaquetarios de los pacientes, se observó que los resultados obtenidos son similares a los reportados por Agustino et al.,16 aunque, en el citado estudio dichos valores (226 x 109/L, S:46), fueron obtenidos en una población aparentemente sana.
Con relación al papel de la quimioterapia en la modificación de las concentraciones plasmáticas plaquetarias, difiere de lo publicado por Blasco et al.,12) al plantear que la mayoría de quimioterápicos empleados producen la disminución de las células sanguíneas, al actuar sobre la maduración y proliferación de sus células precursoras. Esta discrepancia, pudiese estar relacionada con lo planteado más adelante en su estudio respecto al tiempo y duración de la mielosupresión, que según la autora depende, no solo del esquema quimioterápico (fármacos, dosis, duración, vía de administración) sino también del paciente (edad, estado nutricional, funcionamiento de la médula, tratamientos previos), elementos no contemplados en el presente estudio.
El hecho de que todas las cifras alteradas estuvieran por encima del valor de referencia, se corresponde con lo citado por López,17 quien explica que las neoplasias suelen ir acompañadas de trombocitosis y que, un tumor en desarrollo promueve activamente la estimulación de las plaquetas sanguíneas y su activación.
Resulta contradictorio que las cifras elevadas de EGF fueran registradas posterior a la quimioterapia, pues esta molécula está contenida en las plaquetas, las que tienden a disminuir en este periodo, puesto que los quimioterápicos no actúan exclusivamente sobre la célula tumoral; al actuar sobre los distintos mecanismos de la división celular afectan también a las células sanas, especialmente a las que tiene una gran capacidad de replicación o renovación, por lo que las células hematopoyéticas (células progenitoras de las células sanguíneas) son localizadas en la médula ósea, las más expuestas a esta destrucción, efecto que se conoce como mielosupresión.12)
En opinión de los autores, el fenómeno antes descrito pudiese estar relacionado con dos variantes: la primera que durante la fase de recuperación del organismo, posterior a la administración de los quimioterápicos, las células con alto poder mitótico, pudiesen desplegar una enérgica respuesta dada por el aumento en la liberación de sus factores de crecimiento y así lograr la reposición del tejido dañado; la segunda, que el valor plasmático de EGF esté más relacionado con la actividad plaquetaria que con el conteo plaquetario en sí, y fuesen las plaquetas las responsables de la liberación de sus factores de crecimiento durante el proceso de reparación tisular; lo que coincide con lo citado por Gámez Pérez et al.,14) en relación a que las plaquetas juegan un papel fundamental en la reparación y regeneración de los tejidos y de las estructuras dañadas.
Con respecto a la correlación entre la concentración plasmática plaquetaria y de EGF previo a la administración de la quimioterapia, se dedujo que la modificación del valor de EGF solo está determinada en un 14,0 % por la del valor plaquetario, el 86,0 % restante se debe a otras variables no contempladas en el estudio, tal cual cita Pereda Meira et al.,8) al referirse a las hormonas lactogénicas, como la prolactina y los glucocorticoides, las hormonas tiroideas y del crecimiento , como posibles elementos disociadores del EGF.
Tras la aplicación de la quimioterapia, se acrecentó de manera discreta la covariación entre la concentración plasmática plaquetaria y de EGF, a pesar de esto, los resultados concuerdan con los obtenidos por Pereda Meira et al.,8) quien expone que, aunque las plaquetas son necesarias para la liberación del EGF, existe poca correlación entre este y el contenido plaquetario.
Se concluye que la modificación de la concentración plasmática del factor de crecimiento epidérmico no guarda relación aparente con la modificación plasmática plaquetaria, aunque no se descarta del todo su influencia dado el tamaño muestral. Se presume una posible relación espuria entre ambas variables, cuya dependencia estaría dada por el tratamiento con quimioterapia; no obstante, sería pertinente evaluar la implicación de la actividad plaquetaria en las modificaciones de los valores plasmáticos de EGF.
