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INTRODUCCIÓN
El síndrome de Marfan fue dado a conocer por primera vez alrededor de unos 100 años atrás por el médico pediatra Antoine-Bernard de Marfan en 1896, quien se percató de la asociación de dígitos largos y delgados y otras anormalidades esqueléticas en una niña de cinco años.1
En aquel entonces se le llamaba aranodactilia, por la forma característica de las manos de quienes lo padecían. En 1931 Henricus Jacobus Marie Weve demostró que el problema era genético y fue el primero en utilizar el término síndrome de Marfan. En 1955 Víctor McKusick, médico norteamericano y pionero de la genética médica, describió el síndrome de Marfan en su monografía titulada: Trastornos hereditarios del tejido conectivo. En 1991 se descubrió que el defecto básico en el síndrome se ha asignado a un gen fibrilina-1 alterado (FBN1) en el cromosoma 15q21.1, constituyendo la fibrilina, una proteína esencial para la formación de fibras elásticas del tejido conectivo.2,3
Este trastorno aparece descrito dentro de algunos síndromes con talla alta disarmónica, por la presencia de signos dismórficos o de asimetrías entre los segmentos corporales asociados a macrosomía. De estos se realiza el diagnóstico diferencial pues, pueden aparecer con macrosomía al nacer, dentro de estos los hiperinsulinismos (ya sean persistentes o los transitorios de los hijos de madre con diabetes), el síndrome de Becwith-Wiedemann (por mutación que conlleva hiperexpresión del factor decrecimiento análogo a la insulina (IGF) o el síndrome de Sotos (macrosomía asociada a gigantismo cerebral) ya que ellos cuyo hipercrecimiento aparece ya a partir de los dos a tres años de edad, como el síndrome de Marfan, el de Klinefelter (47XXY), el de la superhembra (47,XXX), la polisomía 47XYY, entre otros.3
Algunos estudios indican que este síndrome es un problema genético autosómico dominante y que basta heredar una sola copia del gen con la mutación para que el síndrome se manifieste. Sin embargo, existe la posibilidad de enfermar del síndrome por una mutación espontánea (caso nuevo), como sucede en el 25 % de los casos estudiados. Se ha evidenciado que este gen tiene una amplia variabilidad genética, se han registrado 1847 cambios tanto benignos como patológicos y 1096 variantes proteicas hasta el momento; han sido algunas de ellas únicas por grupo familiar.1,2,4
Su incidencia es de 1 en 5 000- 10 000 recién nacidos, afecta por igual a ambos sexos. Se trata de una enfermedad multisistémica, cuyos principales rasgos clínicos ocurren a nivel esquelético, ocular y cardíaco. Generalmente, el problema esquelético es la primera señal de la enfermedad y puede incluir una dolicostenomelia (longitud excesiva de las extremidades), talla grande, aranodactilia, hipermovilidad articular, escoliosis, protrusión del acetábulo, deformidad torácica con pectus carinatum o excavatum, dolicocefalia, hiperlaxitud articular o hipoplasia malar. La afectación oftalmológica lleva a una ectopia o luxación del cristalino y/o una miopía axial. Asimismo, pueden darse signos cutáneos (estrías atróficas), riesgo de neumotórax y ectasia dural. Para el diagnóstico de síndrome de Marfan en pacientes sin antecedentes familiares de enfermedad deben estar involucrados dos órganos/sistemas que reúnan criterios mayores y al menos la afectación de un tercer órgano/sistema. En pacientes con historia familiar de síndrome de Marfan solo se requiere un criterio mayor, con datos que sugieran afectación de un segundo sistema.
En adultos puede causar una variedad de problemas cardiovasculares, incluyendo aneurismas aórticos, disecciones aórticas, regurgitación aórtica, prolapso de la válvula mitral y endocarditis. Los pacientes con síndrome de Marfan deben someterse a pruebas de diagnóstico por imágenes regulares, como ecocardiogramas, para detectar estos problemas. Además, los adultos con síndrome de Marfan pueden experimentar una variedad de aspectos psicológicos y sociales relacionados con la enfermedad. Otro problema común en los adultos con síndrome de Marfan es el neumotórax (colapso pulmonar), que puede ocurrir debido a la debilidad en las paredes de los sacos de aire de los pulmones.5
Bibliografía de esa parte?
A medida que se desarrolle la ponencia, se pretende añadir información que conceptualice claramente la problemática y su abordaje desde el área médica en la actualidad, y ponerla a disposición del personal de salud, los profesionales y los pacientes por ser algo nuevo, con relación al tema, se podrá diferenciar las variaciones tanto fisiológicas como patológicas de dicho síndrome.
METODOS
Esta ponencia está orientada al estudio del síndrome de Marfán y sus consecuencias los seres humanos. Para realizarlo se utilizó una metodología tipo descriptiva, con un enfoque documental, es decir, revisar fuentes disponibles en la red, como Elsevier, Clinical key, biblioteca vitual de la salud. Entre otras revistas de importancia con contenido oportuno, relevante desde el punto de vista científico para dar respuesta a lo tratado en el presente artículo y que sirvan de inspiración para realizar otros proyectos. Las mismas pueden ser consultadas al final, en la bibliografía. La investigación bibliográfica ha sido seleccionada en base a los parámetros de la actualización de las fuentes a lo largo del trabajo. Todas las referencias bibliográficas están orientadas a sustentar la calidad científica de la ponencia sobre el síndrome de Marfán.
RESULTADOS
El síndrome de Marfan es un problema genético autosómico dominante que afecta las fibras elásticas del tejido conectivo y una red de microfibrillas ricas en fibrilina 1 codificada por el gen FBN1 en el cromosoma 15q21. Es causado por una mutación genética FBN1 alterando la síntesis de fibrilina 1 y conduciendo a la debilidad del tejido, aumento de TGF-β, pérdida de las interacciones célula-matriz, dando lugar a las diferentes manifestaciones fenotípicas.
Se han descrito más de 500 mutaciones de este gen, casi todas son únicas para un individuo o familia afectada, generando un defecto hereditario de la fibrilina, formación de fibras elásticas anormales, con la consiguiente disfunción de los tejidos que la poseen. También la fibrilina normal inhibiría el crecimiento de los huesos largos y que las fibras elásticas a través de su tensión controlarían el crecimiento de éstos, es decir, al existir una alteración en estas estructuras se produciría el crecimiento óseo exagerado propio de la enfermedad.
DISCUSIÓN
El síndrome de Marfan es un desorden hereditario del tejido conectivo que se produce por defectos de la glucoproteína extracelular fibrilina, principal componente de las microfibrillas sobre las que se depositan las moléculas de tropoelastina para formar las fibras elásticas. Las fibras elásticas confieren a los tejidos capacidad de estirarse y retornar a su posición original; se encuentran ampliamente distribuidos en el organismo, pero abundan en las paredes de los vasos de gran calibre, dermis, pulmón, ciertas estructuras del ojo, pabellón auricular, ligamentos y epiglotis; por lo tanto, los defectos en la fibrilina producen fibras elásticas anormales que repercuten en la función de estos órganos.
La fibrilina se codifica por dos genes distintos: El gen FBN-1 y el FBN-2 situados en los cromosomas 15q21 y 5q3, respectivamente. En el síndrome de Marfan se producen mutaciones del gen FBN-1.5 Se han descrito alrededor de 200 mutaciones en el gen FBN-1, de las cuales 20 % son mutaciones sin sentido, 10 % alteran el sitio de corte y empalme y aproximadamente 70 mutaciones únicas son puntuales, sustituciones de sentido equivocado,6 lo cual se traduce en una variedad de fenotipos que van desde la ectopia lentis aislada (subluxación del cristalino), hábito marfanoide, aneurismas de la aorta ascendente, síndrome de Marfan clásico, hasta formas neonatales e incluso letales. Dependiendo de la mutación, se observa variación en la severidad del padecimiento; sin embargo, las formas neonatales están asociadas a mutaciones específicas en dos puntos calientes dentro del gen FBN-1, que comprenden mutaciones de sentido equivocado en los exones 24-27 y mutaciones que causen pérdida del exón 31 ó 32.
Las formas letales casi siempre son heterocigotos compuestos. De tal manera que algunos autores proponen el término de desórdenes microfibrilares a aquellos que afectan microfibrillas con fibrilina sin expresión clínica trascendente, y fibrilinopatías a entidades con anormalidades de la fibrilina 1 y 2 que se manifiestan como síndrome de Marfan, aranodactilia contractual congénita y formas de aneurisma disecante de aorta ascendente.6
Hasta 85 % de los casos son familiares con carácter autosómico dominante, el resto son formas esporádicas secundarias a mutaciones nuevas, ya que se han descrito formas neonatales de síndrome de Marfan sin historia familiar.7,8 También se han descrito casos de síndrome de Marfan que coexisten con otras entidades como la espondilitis anquilosante,9 mesotelioma maligno,10 y síndrome de Turner,11 sin asociación entre éstos.
Las alteraciones esqueléticas que se manifiestan en el síndrome de Marfán confieren el fenotipo característico de este tipo de pacientes. Los sujetos
son de estatura alta, principalmente debido a la gran longitud de las extremidades inferiores, dolicocéfalos con eminencias frontales prominentes, tórax deforme con pectus excavatum o tórax en quilla, los dedos de las manos y pies son largos y delgados (aranodactilia). Se han descrito varias anormalidades de la columna vertebral como cifosis, escoliosis, deslizamiento de los cuerpos vertebrales que afectan principalmente los segmentos lumbares, alteraciones que son fácilmente apreciables por estudios de imagen en los que se observa atenuación de pedículos y ensanchamiento de los espacios interpediculares debido a anormalidades del crecimiento o a la presencia de ectasia dural.12 La ectasia dural se produce por aumento del diámetro del saco dural, principalmente entre L3-S1, y es un marcador de síndrome de Marfán con una sensibilidad del 95 % y especificidad del 98%,13,14,15 que se traduce clínicamente en la mayoría de los casos con dolor lumbar.16 (figuras 1,2,3,4)
Fig. 1 Dolicostenomelia (extremidades elongadas en relación a las dimensiones del tronco), escaso panículo adiposo, gran envergadura, asimetría pectoral.
Fig. 2 Aracnodactilia y clinodactilia (desviación lateral del meñique). B. Signo del pulgar positivo. C. Signo de Walker Murdoch positivo. D y E. laxitud articular.
Las alteraciones cardiovasculares son las causas más importantes de morbilidad y mortalidad en el síndrome de Marfán, la principal afección es la dilatación de la raíz y la porción ascendente de la aorta por el defecto estructural de su pared que se puede complicar con disección aneurismática y extenderse en sentido descendente a lo largo de la aorta torácica, abdominal, hasta las arterias iliacas, finalmente puede ocurrir ruptura del aneurisma y muerte.17
Estas alteraciones pueden diagnosticarse en forma temprana por ecocardiografía; sin embargo, estos hallazgos no son exclusivos del síndrome de Marfán ya que pueden también presentarse por hipertensión. Algunos estudios por ecocardiografía sugieren que hay una relación lineal entre el área de superficie corporal de un sujeto con síndrome de Marfán y el diámetro de la raíz de la aorta. En el corazón, la lesión más frecuente es el prolapso de la válvula mitral que junto con la elongación de las cuerdas tendinosas provocan la insuficiencia mitral; menos común es la afección de la válvula tricúspide.
Pocos casos pueden ser asintomáticos o no tener manifestaciones cardiovasculares como se vio en un estudio por ecocardiograma en el que se encontró un 0,26 % de incidencia de dilatación aórtica por síndrome de Marfán en atletas jóvenes asintomáticos de estatura alta. En el ojo, la alteración más característica, aunque no siempre presente, es la subluxación bilateral del cristalino hacia arriba y afuera (ectopia lentis) que provoca defectos visuales, menos comúnmente se puede presentar queratocono bilateral.
Para resumir y debido a su implicancia en morbi mortalidad, afecciones cardiovasculares más importantes asociadas con el síndrome de Marfan incluyen:
Las lesiones en el riñón son poco frecuentes y pueden deberse a cambios vasculares característicos del síndrome de Marfán en las arterias renales que se manifiestan como hipertensión renovascular, o por incremento focal y segmentario de la matriz mesangial que se manifiesta con microhematuria y proteinuria. Histológicamente, la lesión constante en los vasos de gran calibre es la degeneración quística de la túnica media debido a la fragmentación de las fibras elásticas que producen espacios llenos de material extracelular amorfo. En las válvulas cardiacas, sobre todo la mitral, se puede observar degeneración mixomatosa de la matriz.
Genéticamente el síndrome de Marfan es una enfermedad que afecta principalmente a la composición química del tejido conectivo, cuya función es sustentar y asistir en el crecimiento de las células que conforman el organismo. Está caracterizado por una anormal composición química del tejido conectivo, cuyos componentes esenciales son proteínas fibrosas, proteoglicanos y proteínas de adhesión (colágeno, elastina, fibrilina, fibronectina, laminina) y otras que provienen de los fibroblastos, los cuales se pueden diferenciar en condroblastos y osteoblastos.
El cambio radica fundamentalmente en la fibrilina, proteína esencial para que la elastina forme fibras elásticas del tejido conjuntivo, otorgándole resistencia y maleabilidad al tejido. La composición anormal de la fibrilina se origina por un cambio de los genes en los cromosomas y pero no es mucho que se ha descubierto la importancia del factor transformante de crecimiento beta (TGF-β) en el origen de esta patología genética.
En 1986 se identificó la fibrilina 1 como el principal componente de la matriz extracelular presente en todos los tejidos con manifestaciones fenotípicas del trastorno y en 1991 se relacionó el gen de la fibrilina 1 (FBN1) con el síndrome de Marfan, describiéndose personas con una mutación en el mencionado gen (R239P). Este suceso permitió integrar la genética en el estudio de pacientes con este desorden genetico, llegando en 1996 a incluir la identificación de una mutación en FBN1 como criterio mayor en el diagnóstico del síndrome.
Desde entonces se han identificado más de 1700 mutaciones en el gen FBN1 relacionadas con el síndrome de Marfan que se clasifican en cinco grupos: mutaciones con cambio de sentido, mutaciones que introducen un codón de terminación prematura, mutaciones que afectan los lugares de ensamblaje, delecciones multiexónicas y pequeñas deleciones o inserciones que no afectan al marco de la lectura. Además, se han identificado otros genes relacionados con la enfermedad con fenotipos muy parecidos al síndrome de Marfan con los que es necesario realizar un diagnóstico diferencial como el TGFBR 1 y 2 (receptor del factor de crecimiento transformante beta 1 y 2)
El síndrome de Marfan se hereda siguiendo una herencia autosómica dominante, por tanto, el riesgo de que el hijo de un padre afectado o de una madre afectada tenga la enfermedad es del 50 %. El 75 % de las personas afectadas por el SM tienen a uno de sus padres afectado y solo un 25-30 %, presentan una mutación de novo o espontánea que se suele dar durante la replicación celular previa a la división celular en el oocito o aparece en un gameto. La penetrancia en el síndrome de Marfan es prácticamente del 100 %, entendiendo por penetrancia el porcentaje de portadores de la mutación que manifiestan el fenotipo a una determinada edad.
Los síntomas que presentan los pacientes con síndrome de Marfan muy distintos, y pueden darse desde el nacimiento o ir apareciendo a lo largo de la vida. La sospecha diagnóstica se suele fundamentar en los hallazgos físicos. Existen tres formas de presentación relacionadas estrechamente con la edad:
Marfan neonatal: se trata de un tipo menos frecuente y más grave de la enfermedad. La causa de muerte en estos pacientes son las alteraciones valvulares que presentan, a diferencia de otras edades en las que predomina la afectación aórtica. Suele producirse la muerte durante el primer año de vida por insuficiencia cardiaca.
Marfan Infantil: este tipo según los estudios genéticos aparecen en la edad media de 11,4 años en los casos esporádicos y de 7,3 en los casos familiares. La edad de aparición de las lesiones extracardiacas en niños se describe en la Tabla 1 y anexo.
Tabla 1 Edad de aparición de las lesiones extracardiacas en niños.
| 1. Aracnodactilia: desde recién nacido |
| 2. Pie plano: desde 2-3 años |
| 3. Alteraciones faciales: desde los 3-4 años |
| 4. Paladar ojival: desde 3-4 años |
| 5. Escoliosis: - Edad menor: 14 meses - Edad media: 7 años - Edad más frecuente: 10-14 años |
| 6. Deformidad tórax: - Edad menor: 18 meses - Edad máxima: pubertad |
| 7. Ectopia lentis: desde los 6 a 14 años |
| 8. Miopía severa: desde los 10 años |
| 9. Estrías: desde los 11 a los 14 años |
Fuente: Elaboración propia
La dilatación de aorta se presenta a una edad media de 11 años y como manifestación asociada presenta retardo de la marcha y trastorno del aprendizaje.
Marfan clásico: esta clase es la más frecuente y reconocida y se presenta en niños, adolescentes y adultos. Sus rasgos característicos se evidencian en los criterios revisados de
Genth.
CONCLUSIONES
La enfermedad de Marfan no tiene cura. Los síntomas que se manifiestan en cada paciente pueden ser muy diferentes, pero se ven afectadas las estructuras del sistema cardiovascular, musculo esquelético y ocular. Es fundamental el tratamiento oportuno para prevenir complicaciones graves en los pacientes, ya que se debe tratar juntamente con varios especialistas en genética, cardiología y Medicina interna para realizar un correcto manejo de estos pacientes. En conclusión, el diagnóstico del síndrome de Marfan generalmente implica una combinación de evaluación clínica y pruebas genéticas. Si bien actualmente no existe una solución definitiva para el síndrome de Marfan, hay opciones de tratamiento disponibles para ayudar a controlar los síntomas y prevenir o retrasar la aparición de complicaciones. Estos pueden incluir medicamentos, cirugía y modificaciones en el estilo de vida del paciente.
