Hospital Clinincoquirúrgico "General Calixto García"

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

Dr. Antonio Ruibal León,1 Dr. Luis M. Fernández Machín2 y Dra. Verónica M. González García3

Resumen

Se realizó una revisión bibliográfica sobre el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, se definieron conceptos esenciales para la comprensión de este síndrome. Se describieron de forma precisa y resumida, la fisiopatología actualizada que comprende el papel de los mediadores, la importancia del endotelio, los leucocitos y los radicales libres. Se expuso la hipótesis actual en la génesis del síndrome así como la vigilancia y el seguimiento de estos pacientes afectados.

Palabras clave: Respuesta inflamatoria sistémica, mediadores de la inflamación, cuidados intensivos.

Las primeras descripciones de la inflamación se remontan a 3500 años, halladas en los papiros de Erbers. En el primer siglo de nuestra era, el médico romano Cornelius Celsus escribe su clásico trabajo en el que define y resume la inflamación en 4 puntos básicos: dolor, calor, rubor y tumor.

John Hunter (1728-1793) es el primero en definir la inflamación como una respuesta del huésped al daño, más que como una enfermedad.

Wirchow, en 1858, le agrega a la descripción de Celsus la impotencia funcional a la vez que hace notables aportes en el conocimiento de la patología celular.

Metchni Kocf (1845-1916) describe la fagocitosis y Luis Pasteur (1822-1895), Paul Erlich (1845-1915) conjuntamente con Robert Koch (1843-1910) relacionan la inflamación con microorganismos infectantes e identifican factores humorales (anticuerpos). Además involucran la inmunidad y desarrollan técnicas de vacunación.

Por la valiosa contribución que significaron para la Medicina estos trabajos, a Metchnikoff Koch y Erlich les fue conferido el Premio Nobel.

Henry Dale (1875-1968) desarrolla la teoría de los mediadores endógenos en la inflamación e identifica al primero (la histamina) de lo que sería una larga lista de la cual nos ocuparemos en este capítulo.

El conocimiento de la interacción de estos mediadores es fundamental para comprender la inflamación como una respuesta defensiva del organismo ante cualquier daño. Lamentablemente, en ocasiones esta respuesta es desmesurada y descontrolada, ocasiona más daño que beneficio.

El futuro terapéutico va dirigido a la modulación de la respuesta inflamatoria más que a la supresión.

Definiciones y conceptos

Bacteriemia

Se refiere a la presencia de bacterias en la sangre, confirmada con cultivos.

Septicemia

Implica bacteriemia, con manifestaciones clínicas significativas. Este término ambiguo se usa cada vez con menor frecuencia.

Sepsis

Evidencia de infección con respuesta sistémica.

Síndrome séptico

Evidencia clínica de infección con una respuesta lo suficientemente adversa para producir daño orgánico.

Shock séptico

Síndrome séptico con hipotensión sistólica documentada menor de 90 mmHg o disminución de la tensión arterial media por debajo de 40 mmHg.

Shock séptico refractario

Shock séptico por más de 1 h que no responde a la fluidoterapia ni al tratamiento farmacológico.

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)

Respuesta inflamatoria que trae por consecuencia una liberación descontrolada de mediadores, que pueden causar daño hístico, insuficiencia múltiple de órganos (IMO) y que se acompaña de gran mortalidad (30 %). A diferencia del síndrome séptico, puede ser causada por una infección u otro tipo de lesión (quemaduras, traumas, pancreatitis, shock).

Puede ser identificado por la presencia de al menos 2 de las siguientes manifestaciones:1-3

1. Temperatura corporal mayor que 38 ºC o menor que 36 ºC.
2. Frecuencia cardíaca mayor que 90/min.
3. Frecuencia respiratoria mayor que 20/min o PaCO2 mayor que 32 mmHg.
4. Cuenta global de leucocitos mayor que 12,0 x103/L o menor que 4,0 x103/L o la presencia de más 0,10 neutrófilos inmaduros.

Mediadores

Son sustancias químicas inducidas localmente ante la acción de estímulos inflamatorios. Se derivan de la acción de estos estímulos sobre el plasma y las células y son los responsables de los cambios vasculares de la inflamación.

Clasificación de los mediadores

• Aminas vasoactivas: histamina y serotonina.
• Proteasas plasmáticas
  

  Sistema de cininas (bradicinina , calicreína).
  

  Sistema de complemento (C3a, C5a, C5b, C9).
  

  Sistema fibrinolítico de la coagulación (fibrinopéptidos, productos de degradación de la fibrina).
  

• Metabolitos del ácido araquidónico (AA).
  

  Vía ciclooxigenasa (endoperóxidos, prostaglandinas (pG5), tromboxano (Tx).
  

  Vía lipooxígena. Leucotrienos (LTs), ácido hidropenoxieicosatetralnoico (HPETE) y ácido hidroxieicosaletralnoico (HETE).
  

  Radicales libres de oxígeno (RL).
  

  Constituyentes liposómicos (proteasa)
  

• Citoquina.
• Factores de crecimiento.

Agrupando los mediadores en celulares y plasmáticos se pueden clasificar en:


         Celulares                                                            Plasmáticos

• Preformados                                              . Sistema del complemento
  

  Histamina                                                  . Sistema de cininas
  Serotonina                                                 . Sistema de la coagulación
  Enzimas lisosomales                                  . Fibrinolisis

• Nueva Síntesis

  PG5
  LTs

• Factor de agregación plaquetaria (FAP)
• Citoquinas
• Radicales libres de oxígeno
• Factor de crecimiento

Papel de las citoquinas en el SIRS

Son antígenos solubles, no específicos, generados por monocitos, linfocitos u otros tipos celulares, que actúan como mediadores de la respuesta inflamatoria.

Bajo condiciones normales, mínimas cantidades de una citoquina, son suficientes para mediar la respuesta inflamatoria.4,5

Entre las citoquinas más importantes por sus repercusiones en la inflamación están el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleuquina - 1(IL-1) y la interleuquina- 6 (IL-6).

Las citoquinas actúan dentro de la compleja red de mediadores e interactúan con el sistema neuroendocrino.6,7 Cuando esto se hace de forma desordenada se establece el SIRS expresado fisiopatológicamente en la disminución del tono vascular, agregación plaquetaria, acción procoagulante, generación de radicales libres de oxígeno y se manifiesta clínicamente como hipotensión, taquicardia, fiebre, coagulación intravascular diseminada y anormalidades electolíticas.8-10

Las citoquinas conjuntamente con otros mediadores disrregulados pueden provocar una evolución desfavorable en el paciente (fig. 1).

Fig. 1. Resumen de la patogénesis y evolución del SIRS.
Tomado de: Williams IG, Maier RV. The inflamatory response. J Int Care Med 1992; 7:53-66.

Papel del ácido araquidónico (AA) en el SIRS

Los derivados del AA intervienen en diversos procesos biológicos y patológicos entre ellos la inflamación.

El AA no existe libre en las células, está esterificado en los fosfolípidos de membrana. Cuando se activan las lipasas celulares a consecuencia de una lesión o por otros mediadores (C5a ), el AA es liberado de los fosfolípidos de membrana y es utilizado por la célula a través de las vías de la: lipooxigenasa y ciclooxigenasa que dan por resultado la formación de hormonas locales de acción corta que se forman rápidamente, ejercen su efecto localmente y se degradan espontáneamente o por la acción de enzimas locales.11 (fig. 2 ).

Fig. 2. Metabolitos del AA en la inflamación.
Tomado de: Patología estructural y funcional. Robbins CK. 4ta. ed. interamericana; 1990 .

El papel de estos metabolitos del AA es fundamental en el SIRS, toda vez que son los responsables de la agregación plaquetaria y del aumento de la permeabilidad vascular y otras alteraciones que de forma resumida se expresan a continuación:

Acciones de los metabolitos del AA en la inflamación

Acción                                                      Metabolitos

Vasoconstricción                                       TxA2 HPETE
                                                                 Endoperóxidos
                                                                 Leucotrienos C4 ,D4 ,E4

Vasodilatación                                            PG12 , PGE1 ,PGE2 ,PGD2
Aumento de la permeabilidad vascular          LTs, C4 , D4 , E4
Quimiotaxis                                                LTB4 , HHT, HPETE, HETE, D4 , E4

Papel del endotelio en el SIRS

Desde la descripción hecha por Harvey, de la vasculatura como un conducto pasivo encargado de hacer llegar la sangre a los órganos vitales, hasta nuestros días, la concepción sobre el endotelio ha sufrido modificaciones tan cruciales que hoy representa un órgano complejo que sintetiza una variedad de mediadores que al interactuar con otros elementos celulares constituye un pilar del SIRS.

La superficie total de este órgano se estima que equivale a 8 canchas de tenis y su peso aproximado entre 1 - 1,5 kg.

El endotelio contribuye al metabolismo de sustancias vasoactivas como la bradiquinina, mediadores inflamatorios como el factor de activación plaquetaria (FAP), factores hemostáticos como la trombina.12

Libera sustancias vasoconstrictoras como el tromboxano, endotelinas y aniones superóxido, así como sustancias vasodilatadoras como la prostaciclina y el óxido nítrico.

Libera sustancias procoagulantes y anticoagulantes.

Efectos beneficiosos y adversos del óxido nítrico en la sepsis y el shock séptico

Efectos beneficiosos                         Efectos adversos

Citotoxicidad                                   Vasodilatación excesiva hipotensión
Contra microorganismos
Mantenimiento del flujo esplánico      Depresión miocárdica
Contrarrestar vasoconstrictores         Lesión endotelial
Preservar hepatocito                         Daño hístico difuso
Preservar enterocito                          Bloqueo de la cadena respiratoria
Factor antiagregante plaquetario        Alteraciones en el ADN de células
Impedir la activación leucocitaria        Fallo multiorgánico

Tomado de: Torrabadella P. Óxido nítrico, mediador ambivalente en la sepsis grave y el shock séptico.

Por la variedad de sus funciones se comprenderá fácilmente la importancia de este órgano en la regulación de la microcirculación.

Sin lugar a duda, entre todas las sustancias que el endotelio produce y libera es el óxido nítrico (ON) el que ha despertado mayor interés en la última década, tanto es así que en 1992 fue denominada " Molécula del Año". Su estructura es simple y su función es compleja, implicada en los mecanismos de defensa del organismo, la neurotrasmisión y la regulación del sistema cardiovascular, mantienen en condiciones fisiológicas un tono vasodilatador en el sistema vascular.13

Es sintetizado a partir de la L-Arginina por la acción de la óxido nítrico sintasa.

En el SIRS, varias citoquinas, endotoxinas (sepsis) como el TNF, la IL-1 y el interferón gamma incrementan la acción de la óxido nítrico sintetasa, aumenta la producción de ON, lo que explicaría la vasodilatación tan difícil de revertir aún con altas dosis de aminas vasoconstrictoras.

El ON tiene 2 formas: la reducida y la oxidada. Su acción sobre el organismo es diferente. La forma reducida (ON-) es muy lesiva, la forma oxidada (ON+) se considera protectora.

Formas de óxido nítrico
Forma reducida ON- (óxido nítrico) lesiva.
Forma oxidada ON+ (ión nitrosonium) protectora.
La forma reducida reacciona con elñ radical anión superóxido.
(O2-) y forma el radical tóxico peroxinitrilo (ONOO-)

Tomado de: Torrabadella P. Óxido nítrico, mediador ambivalente en la sepsis grave y el shock séptico.

Papel de la adhesión molecular en el SIRS

Entre las diversas funciones del endotelio ha llamado la atención su capacidad para la activación leucocitaria e interactuar con estas células. Las endotoxinas, citoquinas (TNF,IL-1) ejercen una poderosa influencia en la adhesión molecular.

La relación entre las células de la inflamación se demuestra por el hecho de que TNF sólo puede inducir la degranulación de neutrófilo sólo si la adhesión molecular está presente y lo hace de 3 formas:

1. Varias inmunoglobulinas que inducen el antígeno del receptor específico de los linfocitos T y B y la molécula 1 de adhesión intercelular (ICAM-1).
2. Las selectinas que interactúan con neutrófilos y linfocitos como la molécula 1 de adhesión leucocito-célula endotelial (ELAM-1) que es inducida por la IL-1, 3 a 8 h después de la inyección de endotoxina.
3. Las integrinas que interfieren con la activación leucocitaria, plaquetaria, y la migración célular.
   
   

Papel de los leucocitos polimorfonuclear (PMN)en el SIRS

Ante la presencia de endotoxina en la circulación, se produce un dramático descenso de PMN circulantes, probablemente por la activación y emigración fuera del lecho vascular.

Los PMN pueden ser activados por:

• Endotoxinas.
• Productos derivados de macrófago.
• Vía alternativa del complemento que inicia la formación de agregados y aumenta la adhesividad del endotelio microvascular.
  

Las selectinas desempeñan un papel importante en la localización inicial de los PMN hacia el tejido inflamado. Las integrinas coordinan la unión de las células a proteínas extracelulares con la resultante alteración en el citoesqueleto, esto hace que el PMN cambie su forma, motilidad y respuesta fagocítica.

El PMN es parte importante de la red de los mediadores y elementos celulares del SIRS interactuando con ellos.

Papel de los radiacales libres (RL) en el SIRS

Un RL es definido como cualquier elemento capaz de tener existencia independiente con uno o más electrones impares.
La reactividad química de un RL depende de su estructura. El más reactivo es el radical hidroxilo (OH).

El daño ocasionado por la capacidad de los RL para destruir los lípidos de la membrana celular se llama peroxidación lipídica,14 como consecuencia de ello se puede liberar el ácido araquidónico y sus metabolitos ocasionar efectos deletéreos como parte del SIRS.

Hipótesis actual

La complejidad de las causas que llevan al SIRS ha sugerido la hipótesis de una reacción a un segundo golpe que produce una respuesta diferente al primer golpe o daño.15,16

Primer golpe: La agresión inicial.

Segundo golpe: La perpetuación por los mediadores derivados de la lesión inicial y su prolongación puede llevarlo al golpe sostenido (fig. 3).

Fig. 3. Interrelaciones entre los estados fisiopatológicos que lleva al daño celular después del shock.

Tomado: Waxman K. What mediates tissue injury after schock.
New Horizons 1996; 4:151-3.

Vigilancia y seguimiento

Los pacientes con SIRS requieren ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) por la frecuencia que evolucionan hacia IMO y su elevada mortalidad para un estrecho monitoreo que de forma resumida consiste:17

• Monitoreo del gasto cardíaco.
• Monitoreo de la oxihemoglobina de la sangre venosa mezclada.
• Hemogasometrías frecuentes.
• Determinación de la concentración de lactato en sangre.
• Monitoreo de las funciones hépaticas, cerebral y renal.
• Tonometría gástrica. Este es uno de los más recientes sistemas de monitoreo introducidos en la UCI para la detección precoz de la hipoperfusión regional.

Tratamiento

Mucho se ha avanzado en la fisiopatología del SIRS no así en los resultados terapéuticos.

Hoy se sabe que la respuesta inflamatoria no se puede bloquear, pues se negaría el concepto establecido hace 200 años por Hunter que la inflamación es una respuesta defensiva y que el conocimiento actual ha confirmado. Los esfuerzos terapéuticos, eficaces, que ya no serán frutos de este siglo van encaminados a modular la respuesta inflamatoria para evitar la liberación desordenada de mediadores que convierten su efecto defensivo en deletéreo.

La esperanza cifrada en diferentes anticuerpos monoclonales para el tratamiento del SIRS no ha logrado satisfacer las expectativas.18,19

Para tener una idea de la complejidad del SIRS debemos tener presente que esta respuesta inflamatoria ante el daño se ha demostrado que se inicia a la 1 o 2 h siguientes al trauma, sin evidencia clínica en sus etapas iniciales, cuando el médico está apremiado por la inestabilidad del paciente en las primeras horas. De la efectividad con que actuemos en las primeras horas, en el tratamiento del shock hipovolémico, la detección y tratamiento precoz de focos sépticos, debridamiento de abscesos, soporte nutricional, adecuada política de antibióticos y protección de los órganos diana depende el éxito.

Summary

A bibliographic review on the syndrome of systemic inflammatory response was made, and the essential concepts for understading this syndrome were defined. The updated physiopathology including the role of mediators, the importance of the endothelium, the leukocytes and the free radicals were described in a precise and summarized way. The present hypothesis was exposed in the genesis of the syndrome, and the surveillance and follow-up of these affected patiens were also dealt with.

Key words: Systemic inflammatory response, inflammation mediators, intensive care.

Referencias bibliográficas

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16. Waxman K. What mediates tissue injury after shock. New Horizons 1996;4:151-3.

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19. Mayuki A, Cook J. Ulinastatin a human Trypsine inhibitor, inhibits endotoxin-induced thromboxan B2 production in human monocyte. Crit Care Med 1997;25:430-4.

Recibido: 22 de julio d 2003. Aprobado: 22 de enero de 2004.
Dr. Antonio Ruibal León. Hospital Clinincoquirúrgico "General Calixto García" Avenida Universidad y calle J, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Facultad Calixto García.
2 Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Asistente. Facultad Fajardo.
3 Especilista de II Grado en Medicina Interna. Profesora Asistente. Facultad Calixto García.