Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras”
Servicio de Oncología

Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia antineoplásica. Guía de tratamiento

Dr. Jorge L. Soriano García,1 Dra. Mayté Lima Pérez,2 Dr. Joaquín González González,2 Dr. Noyde Batista Albuerne,2 Dra. Rebeca Barbán Suárez,2 y Lic. Robin García Diéguez3

Resumen

El control de las náuseas y los vómitos inducidos por quimioterapia (N y VIQ) aumenta considerablemente la calidad de vida de los pacientes que reciben quimioterapia antineoplásica y constituyen pilares fundamentales en el tratamiento. El objetivo del presente artículo fue establecer recomendaciones para la atención a los pacientes con N y VIQ. Se revisaron las guías de práctica clínicas disponibles al nivel internacional, y la base de datos MEDLINE desde 1999 hasta el 2005. Todas las búsquedas fueron evaluadas críticamente por al menos 3 de los autores, quienes identificaron las referencias para ser incluidas en la lista final. Para que una recomendación fuera aceptada requirió del consenso del 75 % del panel de autores. Esta guía revisa el tratamiento farmacológico y no farmacológico en la prevención de la emesis acorde a las categorías, el tratamiento en situaciones especiales y el manejo de la emesis refractaria.

Palabras clave: Emesis, quimioterapia, tratamiento antiemético, cáncer, náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, guía de práctica clínica.

Hace 20 años, las náuseas y los vómitos (N y V) eran considerados consecuencias adversas inevitables de la quimioterapia y responsables del 20-25 % de los abandonos del tratamiento antineoplásico.1 A pesar de los avances en la atención farmacológica y no farmacológica, las N y V siguen siendo unos de los efectos más temidos y preocupantes para el paciente y su familia. Esta toxicidad debe ser prevenida adecuadamente y, en caso de producirse, emplear una metodología correcta para su evaluación y tratamiento. El control de estos síntomas aumenta considerablemente la calidad de vida de los pacientes que reciben quimioterapia antineoplásica y constituye un pilar fundamental en el tratamiento.

Este artículo hace énfasis en la atención más actualizada de las náuseas y los vómitos inducidos por quimioterapia mediante una revisión exhaustiva de las bases de datos internacionales y los consensos de las principales organizaciones dedicadas a este tema.   

Metodología empleada

La metodología para elaborar esta guía estuvo basada en la revisión de las guías de práctica clínicas disponibles: Sociedad Norteamericana de Oncología Clínica (ASCO),2 Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO),3 Asociación Multinacional de Cuidados de Soporte en Cáncer (MASCC)4 y Sociedad Norteamericana de Farmacia Hospitalaria (ASHP),5 así como en la revisión de la literatura publicada desde 1999 hasta el 30 de junio del 2005 aparecida en la base de datos MEDLINE (National Library of Medicine). La estrategia de búsqueda se condujo bajo los términos emesis y chemotherapy. Un número adicional de búsquedas se realizó bajo los términos: acute emesis, delayed emesis, anticipatory nausea and vomiting y se combinaron con el nombre genérico de un antiemético en particular como término de búsqueda secundario (Ej: ondansetron, granisetron, entre otros). Subsecuentemente, cada búsqueda fue manualmente revisada y se incluyeron solo los que cumplieron los requisitos siguientes: emesis inducida por quimioterapia antineoplásica; pacientes adultos con cáncer (se excluyen las investigaciones preclínicas); artículos a texto completo en los idiomas inglés, francés, portugués, italiano y español; y que el tipo de artículo fuera ensayo clínico aleatorizado, guía de práctica clínica o meta-análisis.

Todas las búsquedas fueron evaluadas críticamente por al menos 3 de los autores, quienes identificaron las referencias para ser incluidas en la lista final. Luego, el panel de autores discutió los resultados y determinó el nivel de evidencia y el grado de recomendación. Para ello, se utilizó el sistema de gradación de la ASCO:6

Niveles de evidencia

1. Obtenida de meta-análisis o de múltiples estudios controlados.
2. Obtenida de al menos un estudio experimental bien diseñado.
3. Obtenida de estudios bien diseñados no aleatorizados, casos-controles, cohorte, entre otros.
4. Obtenida de estudios descriptivos y de casos, bien diseñados.
5. Obtenida de reportes de casos y de ejemplos clínicos.

Grados de recomendación

1. Evidencia de tipo I o de resultados consistentes de múltiples estudios de tipo II-IV.
2. Evidencia de tipo II-IV y resultados generalmente consistentes.
3. Evidencia de tipo II-IV, pero resultados inconsistentes.
4. Poca o ninguna evidencia empírica sistemática.

Para que una recomendación fuera aceptada, requirió del consenso del 75 % del panel de autores. En el caso del tratamiento farmacológico solo se incluyeron aquellos fármacos que están aprobados por el Formulario Nacional de Medicamentos y que formen parte del cuadro básico de medicamentos (CBM) del país en el año 2005.    

1. Definiciones

• Náusea: Fenómeno subjetivo de una sensación oscilatoria desagradable que se presenta en la parte posterior de la cavidad bucal y/o del epigastrio que puede o no culminar en el vómito.
• Vómito: Expulsión violenta del contenido gástrico, duodenal o yeyunal a través de la cavidad bucal.
• Arcada: Movimientos gástricos y esofágicos para vomitar sin expulsión del vómito y se refiere también como “vómito seco”.

2. Clasificaciones

2.1 Categorías de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (N y VIQ).

Se clasifican en 3 categorías: de comienzo agudo, retardadado y anticipatorio (tabla 1).

Tabla 1. Categorías de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia

Categoría	Tiempo de comienzo	Mecanismo involucrado
Emesis aguda	Ocurre en las primeras 24 h de administrado el fármaco	Liberación de serotonina (5-HT) por las células enterocromafines
Emesis retardada	Ocurre a partir de las 24 h de administrado el fármaco y puede persistir por varios días	Mediado por la sustancia P, trastornos de la barrera hemato-encefálica, trastornos de la motilidad gastrointestinal, hormonas adrenales
Emesis anticipatoria	Ocurre horas o días antes de la administración de quimioterapia.	Respuesta condicionada clásica

2.2 Clasificación del riesgo emetógeno

El potencial emetógeno de los agentes antineoplásicos es el principal factor de riesgo en la N y VIQ. Los agentes quimioterapéuticos son clasificados en 4 grupos de riesgo: alto, moderado, bajo y muy bajo (tabla 2). Otros factores de riesgo son: sexo femenino, jóvenes, baja ingestión de alcohol, antecedentes de emesis gravídica, deterioro de la calidad de vida y antecedentes de exposición a quimioterapia.

Tabla 2. Potencial emetógeno de los fármacos antineoplásicos1

Nivel 4 (alto) Incidencia de emesis2  ( > 90 %)
Carmustine	Dacarbazina (DTIC)
Cisplatino	Mecloretamina
Ciclofosfamida (>1 500 mg/m2 )
Nivel 3 (moderado) Incidencia de emesis2   (30 – 90 %)
Carboplatino	Epirrubicina (< 90 mg/m2)
Ciclofosfamida (oral, días consecutivos)	Idarrubicina
Ciclofosfamida (<1 500 mg/m2 )	Ifosfamida
Citarabina (>1 000 mg/m2 )	Irinotecan
Dactinomicina	Mitoxantrona (>12 mg/m2)
Daunorrubicina	Oxaliplatino
Doxorrubicina	Procarbazina (oral)
Nivel 2 (bajo) Incidencia de emesis2  (10 – 30 %)
Asparaginasa	Methotrexate
Citarabina (<1 000 mg/m2)	Mitomicina
Docetaxel	Mitoxantrona (<12 mg/m2)
Etopósido	Pacilitaxel
5 Fluorouracilo	Topotecan
Gemcitabina	Trastuzumab
Nivel 1 (muy bajo) Incidencia de emesis2  (< 10 %)
Bleomicina	Melfalan (oral)
Busulfan (oral)	Mercaptopurina (oral)
Capecitabina (oral)	Methotrexate (< 100 mg/m2)
Clorambucil (oral)	Rituximab
Citarabina (<100 mg/m2)	Tioguanina (oral)
Fludarabina	Vinblastina
Hidroxiurea (oral)	Vincristina
Imatinib (oral)	Vinorelbina
Interferon

1Fármacos ordenados alfabéticamente en cada nivel de potencial emetógeno.
2 La incidencia de emesis está calculada sobre la base del fármaco recibido sin protección antiemética.

3. Recomendaciones

3.1 Prevención de la emesis aguda (tablas 3-5).

Tabla 3. Recomendaciones de tratamiento antiemético preventivo según categorías de riesgo y potencial emetógeno

Riesgo de emesis	Agudo	NE	Retardada	NE
Alto	AR 5HT3 + dexametasona	1,A	Dexametasona + AR D2	2,B
Moderado	AR 5HT3 + dexametasona	1,A	Dexametasona solamente Dexametasona + AR D2	2,A 3,B
Bajo	Dexametasona	3,D	No tratamiento de rutina	5,D
Muy bajo	No tratamiento de rutina	5,D	No tratamiento de rutina	5,D

NE: Nivel de evidencia (en números del 1 al 5) y grado de recomendación (en letras de la A hasta la D). AR 5HT3: Antagonistas de los receptores serotoninérgicos del AR 5HT3. AR D2: Antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2.  

Tabla 4. Dosis, vía y modo de administración de los AR 5HT3 en la prevención de la emesis aguda

Medicamento	Dosis diaria (mg)		Modo de administración	Vía	Nivel de evidencia	Grado de la recomendación
Emesis aguda de alto riesgo
Ondansetron	8 24	Dosis única Dosis única		IV Oral	1 2	A B
Granisetron	1 2	Dosis única Dosis única		IV Oral	1 2	A B
Emesis aguda de moderado riesgo
Ondansetron	8 16-24	Dosis única 2-3 v/día		IV Oral	1 1	A A
Granisetron	1 2	Dosis única 1-2 v/día		IV Oral	1 1	A A

IV: Intravenosa.

Tabla 5. Dosis y modo de administración de los antieméticos (no AR 5HT3 ) en la prevención de las N y VIQ

Medicamento	Dosis (mg)	Modo y vía de administración
Antagonistas de dopamina • Metoclopramida	20-30	3-4   v/d (oral)
Corticosteroides • Dexametasona • Dexametasona • Prednisolona • Metilprednisolona	16-201 4-8 100 -150 40 - 125	1 v/día (IV) 2 v/día   (oral)
Otros • Lorazepam2 • Alprazolam	0,5-2 0,5-2	1-4 v/d

1Dosis para la quimioterapia con Cisplatino (NE: I,A). Resto: 8-16 mg.
2No exceder 2 mg en 24 h.

La selección del antagonista del receptor 5-HT3 (AR 5HT3) se basará en las posibles toxicidades o efectos colaterales, así como en los costos de los mismos. A dosis equivalentes, los AR 5HT3 tienen seguridad y eficacia similares y pueden ser intercambiables basado en: disponibilidad, conveniencias y costos (NE-1,A).7 Un meta-análisis presentado recientemente sugiere la posible ventaja del granisetron sobre otros AR 5HT3, por su mayor afinidad por el receptor, mayor vida media y por no ser metabolizado por la enzima hepática citocromo P450 (CYP 2D6), sujeta a polimorfismo genético.8

Los fármacos orales son tan efectivos y seguros como los fármacos intravenosos (NE-1,A). Los antieméticos deben ser administrados profilácticamente 30-60 min antes de la quimioterapia. Para uso habitual, se prefiere la utilización de fármacos orales (NE-1,A), excepto si el paciente presentara náusea y/o vómito, en el cual se deberá administrar por vía intravenosa.9

Las dosis de elección de la dexametasona son: 8 y 20 mg en dosis única para quimioterapia de moderado y alto riesgo, respectivamente (NE-2,B).10 La metilprednisolona puede utilizarse en sustitución de la dexametasona en caso de no disponer la misma. La dosis a emplear será de 40 -125 mg.

El papel de los antagonistas del receptor de dopamina D211 en la profilaxis de emesis aguda en quimioterapia moderadamente emetógena parece estar limitada a: 1. Pacientes con emesis refractaria luego de haber utilizado combinación de AR 5HT3 y dexametasona o 2. Pacientes no susceptibles de tratamientos esteroideos (NE-2,B).

Recientemente, un antagonista del receptor de la neuroquinina 1 (aprepitant)12 ha sido aprobado por la FDA y la EMEA en la prevención de la N y VIQ altamente emetógena, en combinación al estándar recomendado, pero la baja disponibilidad actual en el mercado y su alto costo, hacen imposible su inclusión dentro del CBM del país.

3.2 Prevención de la emesis retardada (tablas 3 - 5).

Diversos ensayos han indicado que entre el 60 y 90 % de los pacientes que reciben cisplatino y del 20-25 % de otros esquemas (no cisplatino) experimentarán emesis retardada si no se realiza un tratamiento antiemético profiláctico.1,13 El factor predictivo más importante de aparición del mismo es la presencia de N y V agudos.

3.3 Prevención de la emesis anticipatoria

El tratamiento de elección para la emesis anticipatoria es el mejor control posible de la emesis aguda y retardada (NE-2,B). Depende fundamentalmente del potencial emetógeno del régimen quimioterápico inicial, experiencia previa de náuseas o vómitos graves (agudos y/o retardados) y de las características del paciente. Hasta un 25 % de los pacientes lo desarrollarán luego del cuarto ciclo de tratamiento.1,14 Se recomienda: 1. Reconsiderar el tratamiento antiemético inicial impuesto; 2. Evaluar la utilización de técnicas psicológicas (Ej. desensibilización, hipnosis, acupuntura) y/o benzodiazepinas (alprazolam o lorazepam) (NE-5,D). La dosis diaria a emplear es de 0,5 -2 mg, dividida en 1- 4 veces.14-16  

3.4 Situaciones especiales

3.4.1 Dosis bajas y repetidas de cisplatino

El control de las N y VIQ disminuye con cada ciclo subsecuente en pacientes que reciben múltiples ciclos de quimioterapia. Previo al advenimiento de la nueva era de los antieméticos, los pacientes que recibían ciclos de cisplatino por 5 d, tenían un promedio de 10 episodios eméticos el primer día y luego disminuía a 3 a 5 episodios en los días del 2 al 5. Se recomienda la combinación de un AR 5HT3 más dexametasona (NE-2,A).17

3.4.2 Altas dosis de quimioterapia

Existen pocos datos al respecto. Las principales limitaciones en este acápite están dadas en que la mayoría de los estudios publicados en la literatura corresponden a ensayos clínicos fase II de AR 5HT3 solo o en combinación con dexametasona y que las náuseas y los vómitos que se presentan en este tipo de pacientes se deben a múltiples causas: utilización de antibióticos profilácticos, analgésicos narcóticos, empleo de regímenes condicionantes diversos y el uso de radioterapia corporal total. Todos estos factores contribuyen a que el análisis sea mucho más complejo y las poblaciones de pacientes sean muy pequeñas y con una gran variabilidad.17 Se recomienda: AR 5HT3 más dexametasona (NE-2,B) o AR 5HT3 más dexametasona más altas dosis de antidopaminérgicos (NE-3,C).17,18

3.5 Emesis refractaria

Aun con una profilaxis antiemética adecuada, se deben excluir otras causas1,9 que expliquen esta situación:

• Radioterapia.
• Radiosensibilizadores.
• Infecciones.
• Trastornos metabólicos (Ej. hipercalcemia) y electrolíticos.
• Síndrome de caquexia.
• Metástasis (SNC, hígado, hueso).
• Constipación u obstrucción gastrointestinal.
• Medicación emetógena (Ej. opioides, antibióticos, antifúngicos, amifostina).

Si el tratamiento ha sido sub-óptimo: emplear las dosis definidas anteriormente que son las recomendadas como tratamiento estándar.

Si el tratamiento es apropiado,19 deberá considerar lo siguiente: cambiar a otro AR 5HT 3 o añadir otros fármacos como los antagonistas del receptor de la dopamina o benzodiazepinas o neurolépticos (NE-5,D). Se deberá descartar emesis anticipatoria u otra causa antes de realizar algún otro cambio en el tratamiento antiemético.

En pacientes que recibieron quimioterapia con regímenes basados en cisplatino y/o ciclofosfamida y   terapia antiemética con ondansetron más corticosteroides y presentan fallos en la respuesta antiemética (≥ 4 vómitos con náuseas o sin ellas), podrá utilizarse granisetron más corticosteroides (NE- 2,B).20

En esta situación clínica, deben evaluarse novedosos fármacos como la olanzapina,21 dados los prometedores resultados obtenidos en los diversos estudios fase I y II, por su afinidad por los receptores de varios neurotransmisores relacionados con las N y VIQ como son: la serotonina y la dopamina y, en menor grado, los histaminérgicos, muscarínicos y adrenérgicos.

En conclusión, estas recomendaciones representan un análisis de la literatura mediante el uso de la medicina basada en evidencias. La implementación de las mismas, repercutirá en un beneficio absoluto para los pacientes que reciben quimioterapia antineoplásica hoy día en las unidades de oncología y hematología del país. El mejor conocimiento de la fisiopatología de la N y VIQ, así como el descubrimiento de nuevos fármacos antieméticos posibilitará en un futuro próximo un control más eficaz de la emesis, dado que la profilaxis antiemética disponible es aún limitada en el control de la náusea.

Agradecimientos

Los autores agradecen a los doctores Roberto Rodríguez López y Relmer Febles Cabrera por su colaboración en la realización de este trabajo.

Summary

Antineoplastic chemotherapy-induced nausea and vomiting. Treatment guide

The control of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) improves considerably the quality of life of the patients receiving antineoplastic chemotherapy and it is a fundamental milestone in the treatment of these patients. The objective of this article was to establish recommendations for to attention of patients with CINV.The guides of clinical practice available at the international level and the MEDLINE database were reviewed from 1999 to 2005. All the searches were critically evaluated by at least three of the authors, who identified the references to be included in the final list. For a recommendation to be accepted, a consensus of at least 75 % of the panel of authors was necessary. This guide examines pharmacological and non-pharmacological treatment in the prevention of emesis according to categories, to the treatment used in special situations and to the management of the refractory emesis.

Key words: Emesis, chemotherapy, antiemetic treatment, cancer, chemotherapy-induced nausea and vomiting, guide of clinical practice.

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Recibido: 19 de octubre de 2005. Aprobado: 15 de diciembre de 2005.
Dr. Jorge Luis Soriano García. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras”. Servicio de Oncología, San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba. Correo electrónico: [e-mail]

1Especialista de II Grado en Oncología.
2Especialista de I Grado en Oncología.
3Licenciado en Ciencias Farmacéuticas. Coordinador de Ensayos Clínicos del Servicio de Oncología.