Instituto de Hematología e Inmunología

Hipocomplementemia en pacientes con enfermedad de Hodgkin

Lic. Rinaldo Villaescusa Blanco, Lic. Ada A. Arce Hernández, Lic. Julio C. Merlín Linares, Lic. Ana M. Guerreiro Hernández y Dr. Porfirio Hernández Ramírez

Resumen

Se determinó la actividad hemolítica de las vías clásica, alternativa, del factor B, del factor D, así como los niveles de C1q, C3 y C4, en el suero de 24 pacientes adultos con enfermedad de Hodgkin en diferentes estadios clínicos. Se detectó una disminución significativa (p < 0,001) de las vías clásica, alternativa, factor B y la concentración de C3 y C4 en los estadios más avanzados de la enfermedad, IIIB y IVB. Los datos obtenidos en nuestro trabajo sugieren una posible asociación entre las alteraciones del sistema complemento con la extensión de la enfermedad.

DeCS: ENFERMEDAD DE HODGKIN/inmunología; COMPLEMENTO 3; COMPLEMENTO 4; COMPLEMENTO 1; VIA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO; VIA CLASICA DEL COMPLEMENTO; ESTADIFICACION DE NEOPLASMAS; COMPLEMENTO/deficiencia.

La enfermedad de Hodgkin (EH) comprende un grupo de neoplasias que afectan fundamentalmente los ganglios linfáticos; de ahí que los pacientes estén inmunocomprometidos debido a que el tumor involucra al sistema inmunitario.1-3 Los enfermos con EH presentan una marcada tendencia a padecer infecciones bacterianas debido a trastornos en la fagocitosis y la quimiotaxis; se ha demostrado un incremento en la respuesta de los anticuerpos a ciertos antígenos, aunque diversos trabajos han comunicado valores de las inmunoglobulinas séricas principales dentro de límites normales o disminuidos. Se ha detectado la persistencia de inmunocomplejos circulantes, los que se han asociado con alteraciones en los niveles de algunos componentes del complemento.4-7

Resultan escasos los trabajos donde se estudie el sistema complemento correlacionando posibles alteraciones con la extensión de la enfermedad, de ahí que nos propusiéramos evaluar la actividad del sistema por ambas vías, así como los niveles de algunos de sus componentes en un grupo de pacientes con EH en diferentes estadios clínicos.

Métodos

Se estudiaron 24 pacientes (10 mujeres y 14 hombres) con una edad promedio de 32 años y un rango de edad de 16 a 48 años, diagnosticados con EH. Ocho se clasificaron como esclerosis nodular y 16 como celularidad mixta, según lo establecido por Lukes y Butler.8 Trece enfermos estaban en el estadio clínico IIA, 7 en III B y 4 en IVB, de acuerdo con los criterios de la reunión de Ann Arbor. 9 La sangre se obtuvo por punción venosa y se conservó el suero a -30 °C hasta su uso. Los sueros controles se obtuvieron y conservaron en las mismas condiciones.

La actividad hemolítica de la vía clásica del sistema complemento se detrminó según el método descrito por Mayer,10 y la vía alternativa acorde con lo propuesto por Platts-Mills.11 La actividad del factor B se midió por el método de Aguado.12

La actividad del factor D se determinó como se describe en trabajos anteriores.13 Los componentes C1q, C3 y C4 se cuantificaron por inmunodifusión radial simple empleando antisueros comerciales.14 Los valores de referencia se obtuvieron de 30 sujetos sanos con características de edad y sexo similares a la de los pacientes.

Para el procedimiento estadístico de la información obtenida se utilizó la prueba t de Student.

Resultados

Se detectó una disminución significativa (p < 0,001) de la actividad hemolítica de la vía clásica, alternativa, factor B y de los componentes C3 y C4 del sistema complemento en los pacientes en los estadios clínicos más avanzados de la enfermedad, IIIB y IVB, al compararlos con los enfermos en estadio IIA y con los controles normales (tabla).

TABLA. Actividad hemolítica del complemento y niveles de componentes del sistema en pacientes con enfermedad de Hodgkin agrupados según estadio clínico

	Pacientes
	Estadio clínico
	(IIA) (n = 13) Media ± DE	(IIIB + IVB) (n = 11) Media ± DE	Controles normales (n = 30) Media ± DE
Vía clásica (CH50)	28,6 ± 2,3	22,1 ± 1,2 *	27,9 ± 3,4
Vía alternativa (%)	98,7 ± 4,0	78,8 ± 1,6 *	96,8 ± 10,0
Factor B (%)	97,2 ± 4,6	93,0 ± 7,2 *	98,6 ± 13,9
Factor D (%)	92,4 ± 5,4	91,9 ± 6,4	94,4 ± 8,4
C1q (%)	89,5 ± 3,3	91,1 ± 2,1	90,2 ± 4,3
C3 (g/L)	1,90 ± 0,07	1,54 ± 0,07 *	1,93 ± 0,2
C4 (g/L)	0,39 ± 0,03	0,32 ± 0,05*	0,38 ± 0,09

         * Diferencia significativa para una p < 0,001 al compararlo con el estadio clínico IIA y controles normales.

Discusión

Las interacciones entre el sistema inmune y las células malignas en la EH son complejas, ya que es el propio sistema inmune el que ha sufrido una transformación maligna provocando un estado de inmunosupresión en estos pacientes.

En los pacientes con EH se han observado alteraciones marcadas de la respuesta celular y humoral, principalmente en los estadios más avanzados de la enfermedad. En nuestro trabajo se demostró una disminución significativa de la activación de las vías clásica, alternativa y el factor B, así como bajos niveles de los componentes C3 y C4 en los estadios IIIB y IVB. Este estado de hipocomplementemia pudiera estar inducido, entre otros factores, por las células tumorales, teniendo en cuenta la capacidad de estas de interactuar con componentes iniciales del sistema complemento y provocar su activación.15,16 No debe descartarse la elevada frecuencia de la presencia del virus de Epstein-Barr en muestras de tumores de enfermos con EH, reconocido activador del complemento aún en ausencia de anticuerpos.17,18

Los bajos niveles de complemento pueden influir en el tiempo de inducción de la respuesta primaria que se ha observado en estos pacientes, mayor que lo normal, y donde el cambio de IgM a IgG puede no ocurrir. Se conoce que individuos con deficiencias de C2, C3 o C4 muestran un trastorno de la respuesta de anticuerpos a la inmunización primaria, con una respuesta a IgM de poca magnitud, mientras que la de IgG puede no producirse.19,20

En los pacientes con EH se ha observado una elevada frecuencia de infecciones bacterianas por neumococos o Hemophilus influenzae relacionadas con alteraciones de la fagocitosis, quimiotaxis y del sistema complemento. En el proceso de eliminación fisiológico del Pneumococcus pneumonia, la vía alternativa se activa, como respuesta temprana a la infección en las secreciones pulmonares, se produce el depósito de C3 en la superficie del microbio y se liberan C3a y C5a, así como otros péptidos pro-inflamatorios; se promueve la adherencia seguido de la fagocitosis. Algunos antígenos pasan a los nódulos linfáticos regionales y a la circulación sanguínea. Para amplificar el proceso, y con la respuesta de IgM e IgG, se activa la vía clásica, que ejerce el control total de la infección. La disminución de los niveles de complemento es un factor favorecedor en el desarrollo de la infección en estos pacientes.21

Trabajos anteriores han demostrado la persistencia de inmunocomplejos circulantes en los estadios más avanzados de la EH, complejos que pudieran desarrollarse como consecuencia de la proliferación maligna y estar compuestos por anticuerpos antitumorales y antígenos asociados con el tumor.7 Los bajos niveles del complemento no permiten el funcionamiento adecuado de los mecanismos de remoción y aclaramiento de los inmunocomplejos de la circulación, donde los componentes iniciales del sistema, fundamentalmente C3 y C4, tienen una participación importante.22,23

Resulta evidente que la masa tumoral deprime la inmunorreactividad y provoca una serie de trastornos en los pacientes con EH. Los datos obtenidos en nuestro trabajo sugieren una asociación entre las alteraciones del sistema complemento con la extensión de la enfermedad. En investigaciones futuras se estudiará evolutivamente un mayor número de casos, lo que permitirá evaluar el valor de la determinación del sistema complemento y sus componentes individuales, como posible indicador del grado de actividad de la enfermedad.

Summary

The haemolytic activity of the classical and alternative pathways, of factors B and D, as well as of the levels of C1q, C3 and C4 was determined in the serum of 24 adult patients with Hodgkin disease at different clinical stages. A marked reduction (p<0.001) of the classical and alternative pathways, of factor B and of the concentration of C3 and C4 was detected in the most advanced stages of the disease, IIIB and IVB. The data obtained in our paper suggest a possible association between the alterations of the complement system and the extension of the disease.

Subject headings: HODGKIN DISEASE/immunology; COMPLEMENT 3; COMPLEMENT 4; COMPLEMENT 1; COMPLEMENT PATHWAY; ALTERNATIVE; COMPLEMENT PATHWAY; CLASSICAL; NEOPLASM STAGING COMPLEMENT/deficiency.

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Recibido: 24 de mayo de 2003. Aprobado: 1 de junio de 2003.
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