Instituto de Hematología e Inmunología

Fósforo 32. Experiencia de 30 años en la policitemia vera

Dra. Norma Fernández Delgado, Ing. Teresa Fundora Sarraff y Dra. María Teresa Milanés Roldán

Resumen

Se realizó un estudio retrospectivo de 279 pacientes con policitemia vera (PV) de los cuales 72 (25,8 %) fueron tratados con 32P con un tiempo de seguimiento entre 4 y 28 años. La edad promedio fue de 61 años al recibir el primer tratamiento. El control hematológico se obtuvo en el 95,8 % de los casos (n=69). La media de duración del control hematológico fue de 27,8 meses. La media de la dosis total utilizada por paciente fue de 9.2 ± 8,9 mCi. En 34 pacientes (54,1 %) fue necesaria la administración de más de una dosis del radiofármaco durante el tiempo de evolución de la enfermedad. Del total de pacientes tratados, 5 (6,9 %) desarrollaron una leucemia aguda entre los 9 y 25 años posteriores a la primera administración y 3 (4,1 %) desarrollaron otras malignidades después de más de 15 años del diagnóstico. La mediana de supervivencia postratamiento fue de 10,1 años y la causa fundamental de muerte fueron los accidentes vasculares. No hay dudas de que el 32P constituye un método terapéutico conveniente y eficaz, fundamentalmente en pacientes mayores de 60 años, que logra una excelente calidad de vida y prolonga la supervivencia con un mínimo de reacciones adversas y un costo moderado.

DeCS: FOSFORO/uso terapéutico; POLICITEMIA VERA/ radioterapia; CALIDAD DE VIDA.

La policitemia vera (PV) es un trastorno mieloproliferativo crónico, de origen clonal, caracterizado por panmielosis, esplenomegalia y predisposición a trombosis, mielofibrosis y leucemia aguda (LA). 1

La PV es una enfermedad maligna que aparece fundamentalmente en individuos mayores de 60 años con una incidencia mundial de 2,6 casos por 100 000 personas por año, 2 y se ha comunicado una incidencia máxima de hasta 20 por 100 000 por año. 3

El progresivo conocimiento de la historia natural de la PV ha permitido comprobar la severidad de la enfermedad cuando no se trata. Se ha informado que la mitad de los enfermos no tratados fallecen por complicaciones trombóticas o hemorrágicas antes de los 18 meses posteriores al comienzo de los síntomas, que después de iniciada la terapéutica con sangrías la supervivencia se prolongó a 3 o 4 años y que con la mielosupresión la supervivencia supera los 10 años. 4 Algunos autores afirman que la transformación a leucemia aguda es parte de la historia natural de esta enfermedad, ya que se ha observado su aparición tanto en pacientes tratados con medicamentos mielosupresores como en aquellos que no han recibido este tipo de terapia. 1,3 -7

El objetivo del tratamiento en la PV es, fundamentalmente, la reducción de la masa de glóbulos rojos por métodos que permitan una mayor supervivencia, que estén asociados con la menor cantidad de complicaciones significativas que le permita al paciente una buena calidad de vida y que sean lo menos costosos e inconvenientes para el paciente.

El fósforo radiactivo (32P) ha sido usado por más de 60 años en el tratamiento de esta enfermedad, con una eficacia mielosupresora demostrada. Este radiofármaco es usualmente bien tolerado y permite remisiones prolongadas con una buena calidad de vida. 1,3-5,8-10

Con la mielosupresión radioterápica con 32P se alargó el tiempo de supervivencia de los enfermos con PV por más de 10 años.4,5 Posteriormente, esto ha dado lugar al surgimiento de una interrogante: ¿incrementa su acción el riesgo de leucemia aguda? Este es un problema de gran importancia, porque la leucemia aguda secundaria es incurable en pacientes con PV. Por otra parte, las largas series de pacientes tratados con 32P en todo el mundo, han demostrado la gran eficacia de este radionúclido en limitar la panmielosis hiperplásica en la PV, así como en la reducción del tamaño del bazo y en el control de los signos y síntomas de la enfermedad, 5,9-15 que causan grandes molestias a los pacientes.

El 32P pemite radiación beta con una energía promedio de 0,7 MeV y una energía máxima de 1,71 MeV. Su período de semidesintegración es de 14,29 días y la emisión beta tiene un rango de 3-8 mm en el tejido. El 32P pemite radiaciones b que producen su ionización en la vecindad inmediata de los átomos de fósforo depositados, por lo que ofrece la posibilidad de irradiar localizadamente en enfermedades de la médula ósea. El isótopo es inicialmente concentrado selectivamente en las células de la médula ósea mitóticamente activas, y en unos pocos días, es incorporado en el fosfato de calcio del hueso adyacente al endósteo, desde el cual se produce más irradiación de la médula. El 32P mantiene las características químicas del isótopo estable y sufre las mismas reacciones químicas en el organismo que el fósforo no radioactivo. Esto explica su toxicidad mínima y su metabolismo normal. 5,8

En este trabajo nos proponemos analizar las experiencias de la aplicación del 32P durante 30 años en el tratamiento de la PV en nuestro centro.

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo de todos los pacientes con diagnóstico de PV según los criterios establecidos para esta enfermedad por el Grupo Internacional de Estudios de la PV (GIEPV) 1 que han sido tratados y seguidos en el Instituto de Hematología e Inmunología de Ciudad de La Habana, entre los años 1969 y 1999.

Del total de historias clínicas revisadas (279), se extrajeron los siguientes datos: a) pacientes tratados con 32P, b) aparición de leucemia aguda (LA) en la evolución de la enfermedad, y c) tiempo en que apareció la LA posterior al diagnóstico.
De las historias clínicas de los pacientes tratados con 32P se extrajeron los datos siguientes:

1. Edad al diagnóstico.
2. Sexo.
3. Color de la piel.
4. Criterios para el uso del radiofármaco.
5. Edad al recibir el tratamiento.
6. Esquema de dosificación del radiofármaco utilizado.
7. Actividad total del radiofármaco administrado.
8. Tiempo de respuesta.
9. Complicaciones relacionadas con el tratamiento.
10. Desarrollo de enfermedades malignas, especialmente LA.
11. Período de aparición de LA en relación con el momento del diagnóstico y del tratamiento.
12. Supervivencia después del tratamiento con 32P.
13. Causas de muerte postratamiento con 32P.
    

Se consideró respuesta completa o control hematológico (RC) al tratamiento cuando los parámetros estudiados alcanzaron las cifras de referencia (hemograma, volumen globular y variables ferrocinéticas); se consideró respuesta parcial (RP) cuando hubo una mejoría del 50 % o más en relación con los parámetros iniciales; y no respuesta (NR) cuando no hubo mejoría apreciable en relación con el cuadro inicial.

Las historias clínicas revisadas están disponibles en el Laboratorio de Fisiología del IHI y en los archivos del Hospital General "Enrique Cabrera".

Con los datos obtenidos se confeccionó una base de datos que se procesó por el sistema estadístico SPSS para Windows y se calcularon las medias (X), desviaciones estandar (DE) y el test de homogeneidad de varianza.

Resultados

De las 279 historias clínicas de pacientes con PV diagnosticados, tratados y seguidos en el IHI en un período de 30 años (rango entre 4 y 28 años), 72 fueron tratados con 32P, lo que representa el 25,8 % del total de pacientes con PV.

Del total de historias clínicas revisadas, 9 pacientes (3 %) evolucionaron hacia una LA de tipo mieloide (LMA), en los 9 a 25 años posteriores al diagnóstico.

La composición en cuanto a edad al diagnóstico, sexo y color de la piel de los pacientes tratados con 32P, se muestran en la tabla 1. El rango de edad al diagnóstico fue de 34 a 80 años.

Tabla 1. Composición de los pacientes tratados con 32P

Edad(años)		Sexo		Color de la piel
	DE	M	F	B	N	M
60,2	10,5	43	29	54	8	9

En las historias revisadas, los criterios seguidos para el uso del radiofármaco fueron:

• Edad del paciente, que en el período entre 1969 y 1991 fue por encima de 50 años y desde 1991 hasta 1999 mayor de 60 años.
• Presencia de panmielosis.
• Altos requerimientos de flebotomías (más de 6 por año).
• No respuesta a otra terapéutica.
• Antecedentes o riesgo de trombosis en pacientes de la tercera edad.
• No disponibilidad de otros tratamientos.
  

Se encontró que el promedio de edad de los pacientes al recibir el primer tratamiento con 32P fue de 61 años, con un rango entre 43 y 80 años. El tiempo promedio de evolución de la enfermedad en el momento de aplicarse la primera dosis del radioisótopo fue de 1 año. En 27 pacientes (37,5 %) se utilizó como tratamiento de primera línea al diagnóstico y en el resto de los pacientes se aplicó entre 1 y 13 años posteriores al diagnóstico.

El esquema de dosis utilizado para el tratamiento con 32P en los primeros 10 años del período analizado fue 70-80 mCi/Kg de peso corporal (8 pacientes) y posteriormente 2,3 mCi/m2 de superficie corporal (64 pacientes). En ninguno de los 2 esquemas de tratamiento, la dosis administrada estuvo por encima de 5 mCi por dosis aplicada ni de 15 mCi por año, como ha sido recomendado por el GIEPV. 3,5-7

La media de la actividad total de 32P utilizada en los 72 pacientes fue de 9,2 ± 8,9 mCi. En 39 pacientes (54,1 %) fue necesario más de una aplicación del isótopo en el tiempo de evolución de la enfermedad, notándose una reducción en el tiempo de control hematológico individual de cada paciente después de la tercera administración. En los casos en que se observó resistencia se obtuvo mejoría cuando se utilizaron otras modalidades terapéuticas.

Los porcentajes de respuesta al tratamiento se muestran en la tabla 2. La media de tiempo de control hematológico mantenido posterior al tratamiento, fue de 27,8 meses (rango de 4 a 106 meses).

Tabla 2. Respuesta al tratamiento con 32P

Remisión completa		Remisión parcial		No remisión
No.	%	No.	%	No.	%
67	93,0	2	2,8	3	4,2

De los 72 pacientes tratados, en 8 (11,1 %) no se obtuvo la respuesta esperada a los 3 meses de aplicar la primera dosis; en esos casos, se aplicó una segunda dosis que consistió en la mitad de la dosis inicial, sin que entre ambas se sobrepasaran los 7 mCi. En 3 de ellos no se logró el control de la enfermedad.

Posteriormente al tratamiento con 32P, 5 pacientes (6,9 %) desarrollaron una LMA, en 3 (4,1 %) se diagnosticaron otras neoplasias (2 de colon y 1 de estómago) a los 6, 8 y 25 años posteriores al tratamiento. Además, 3 pacientes presentaron sangramiento digestivo después de 3 semanas de administrado el radiofármaco y otros 2 presentaron una aplasia selectiva del sistema eritropoyético que apareció entre 1 y 3 meses después del tratamiento y que se recuperó espontáneamente en los 3 meses posteriores a su aparición. Ninguno de estos pacientes ha desarrollado LA, ni otro tipo de malignidad.

De las 279 historias clínicas revisadas, en 9 pacientes (3,2 %) se observó evolución a LA, de ellos 4 (1,9 %) nunca recibieron tratamiento con 32P y 5 (6,9 %) sí habían sido tratados con este radiofármaco, sin encontrar diferencias significativas al comparar la incidencia de LA en ambos grupos (p=0,09) (tabla 3).

Tabla 3 . Comparación de pacientes con policitemia vera (PV)
tratados y no tratados con 32P que desarrollaron leucemia mieloide aguda

	Tratados con 32P		No tratados con 32P		Total
	No.	%	No.	%	No.	%
LMA	5	6,9	4	1,9	9	3,2
No LMA	67	93,1	203	98,1	270	96,7
Total	72	100	207	100	279	100

p = 0,09 ns

La media de supervivencia posterior a la administración del isótopo fue de 10,1 años. Del total de pacientes tratados con 32P al finalizar este estudio, 21 (27,7 %) fallecieron entre los 6 y 25 años posteriores al diagnóstico de la enfermedad; el 52,3 % (n=11) por causas vasculares (infarto del miocardio y trombosis), 23,8 % por LA (n=5), 14,3 % por mielofibrosis (n=3) y 9,5 % por otras causas (n=2) (fig. 1).

Fig.1. Causas de muerte en pacientes tratados con 32P.

Discusión

Hace más de 60 años que se aplicó por primera vez el 32P como tratamiento de la PV. Inicialmente su uso se restringió a las instituciones que poseían un ciclotrón, pero con el desarrollo de los reactores, su uso se extendió considerablemente. 15 Hoy en día su uso tiene muchos detractores, pero nosotros creemos en su utilidad como tratamiento de la PV y para comprobarlo realizamos este trabajo.

La composición en cuanto a edad al diagnóstico, sexo y color de la piel de los pacientes tratados con 32P, así como el promedio de edad al recibir el primer tratamiento, es similar a la comunicada en la literatura. 2,3,6

La reducción en el tiempo de control hematológico individual después de varias administraciones del isótopo se ha relacionado con la resistencia al radiofármaco 5 y como se plantea en la literatura, esta mejora cuando se utilizan otras modalidades terapéuticas intermedias según pudimos comprobar.

En cuanto a la respuesta al tratamiento con 32P, nuestros resultados son superiores a los comunicados en la literatura, 15,16 pues obtuvimos el 95,8 % de respuesta, de ellos el 93 % con la primera administración del radiofármaco, con una media de control hematológico mantenido postratamiento moderadamente superior al promedio de lo comunicado en la literatura, que es de 18 meses. 3,16

La incidencia de LMA en nuestros pacientes fue inferior a la reportada en la literatura (10-15 %), 3,5,7,15-17 lo cual pudiera estar en relación con la utilización por nosotros de las dosis mínimas recomendadas por el GIEPV (2,3 mCi/m2 de superficie corporal), así como al seguimiento y atención integral que reciben todos los enfermos en nuestro país.

La transformación a LMA en los pacientes tratados con 32P ocurrió entre los 9 y 25 años posteriores a la administración del radiofármaco. Llama la atención que en todos estos casos, la actividad total recibida durante la evolución de la enfermedad, fue superior a los 20 mCi (fig. 2).

Fig.2. Tiempo de aparición de la leucemia aguda postratamiento y su relación con la dosis de 32P en cada paciente.

En relación con el riesgo de transformación leucémica, en diferentes series revisadas por Landaw 17 se sugiere que el tratamiento de la PV con radiaciones estaba asociado con un incremento de la incidencia de transformación a LA. Otros autores 5,7,11,18-20 han argumentado que el incremento en la incidencia de la transformación leucémica pudiera explicarse por la mayor sobrevida de los pacientes después del tratamiento con 32P, lo que permitiría la expresión de la historia natural de la enfermedad. En nuestra opinión, la posibilidad de una transformación leucémica está relacionada con el incremento de la sobrevida y con la utilización de dosis totales de 32P elevadas.

Las neoplasias de colon y estómago están entre las más frecuentemente reportadas como secundarias a la administración del isótopo. 7,16 No obstante, en el momento de la aparición de la malignidad, los 3 pacientes tenían más de 15 años de evolución de la enfermedad y más de 70 años de edad, etapa de la vida en que también es frecuente la aparición de estos tipos de cáncer, pues la prevalencia de estas malignidades se incrementa notablemente con la edad. 21

Entre las reacciones adversas encontramos el sangramiento digestivo y la aplasia selectiva del sistema eritropoyético. Los efectos del 32P sobre las células de rápida proliferación pudieran ser la justificación de estas reacciones adversas, a lo que se une el efecto sobre las células mitóticamente activas de la médula ósea y la sensibilidad individual al radiofármaco en cada caso. Sin embargo, los eventos hemorrágicos se han relacionado frecuentemente con el uso de antiagregantes plaquetarios y no como complicación del tratamiento con 32P. 22

En nuestros pacientes, la media de supervivencia posterior a la administración del isótopo fue similar a la reportada históricamente. 3-5,7

Las causas de muerte encontradas en nuestro estudio no difieren de las que se presentan habitualmente en la PV, independientemente del tratamiento empleado, 3 pero se manifestaron más tardíamente que en pacientes no tratados con 32P.

Es de destacar que en el 66,7 % de los casos, la muerte ocurrió por encima de los 75 años, que es la esperanza de vida en nuestra población, y ello significa que hemos logrado en estos pacientes una supervivencia similar a la de la población normal.
El tratamiento de la PV con 32P ha permitido el control del recuento periférico de la sangre en los 2 meses posteriores a la administración del radiofármaco, así como el alivio de los síntomas y signos clínicos de la enfermedad y la disminución de la esplenomegalia en la mayor parte de nuestros pacientes.

Los resultados de nuestro trabajo demuestran una transformación a LA ligeramente menor y una eficacia superior a la reportada en la literatura, con la utilización de la dosis mínima recomendada internacionalmente. En resumen, coincidimos con Parmentier 5 en afirmar que la transformación leucémica es parte de la historia natural de la PV, y que este riesgo puede incrementarse con los medicamentos que se emplean habitualmente en su tratamiento o con la utilización de dosis totales de 32P superiores a los 20 mCi. No obstante, sobre todo en pacientes mayores de 60 años, el beneficio excede el riesgo potencial, y el 32P puede ser usado en pacientes cuidadosamente seleccionados y con previo conocimiento del riesgo-beneficio que entraña este tratamiento.

No hay dudas de que este tratamiento es el método más conveniente y eficaz en pacientes de la tercera edad, que logra una excelente calidad de vida y prolonga la supervivencia; no hay enfermedad de la radiación asociada con su uso, el paciente no tiene que ingerir medicamentos cuya dosis deba ser regulada constantemente y aunque aparentemente resulta costoso, con una dosis única se logra el control hematológico, que se mantiene por largos períodos de tiempo, sin requerir otra medicación ni atención médica cuidadosa y frecuente, lo que redunda con el tiempo en una disminución del costo total del tratamiento.

Summary

A retrospective study of 279 patients suffering from Polycytemia Vera (PV) was made. Seventy-two of these patients (25%) were treated with 32 Phosphorus and followed-up for 4 to 28 years. The average age was 61 years on the first treatment. The hematological control was obtained in 95.8% of cases (n=69). The mean duration of the hematological control was 27.8 months. The total dose mean used per patient was 9.2±8.9 mCi. Thirty-four patients (54.1%) required the administration of more than one dose of the radioactive pharmaceutical during the evolution of the disease. Of all the treated patients, five (6.9%) developed acute leukemia 9 to 25 years after the first administration of the radiopharmaceutical and 3 (4.1%) developed other malignancies after 15 years of having been diagnosed or more. The post-treatment survival median was 10.1 years and the fundamental cause of death was vascular problems. 32 phosphorus treatment is undoubtedly a desirable effective therapeutical method for over 60 years-old patients since it assures excellent quality of life and extends the survival period, with minimum adverse reactions at a moderate cost.

Subject headings: PHOSPHORUS /therapeutic use; POLYCYTHEMIA VERA/radiotherapy; QUALITY OF LIFE.

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Recibido: 10 de diciembre de 2003. Aprobado: 12 de enero de 2004.
Dra. Norma Fernández Delgado. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Tel [phone], 544214. Fax [phone]. e-mail [e-mail]