Instituto de Hematología e Inmunología

Imatinib en leucemia mieloide crónica

Dra. Valia Pavón Morán, Dr. Porfirio Hernández Ramírez, Dr. Juan Carlos Jaime Fagundo y Dra. Olga Agramonte Llanes

Resumen

La leucemia mieloide crónica (LMC) fue la primera neoplasia en la que se pudo presentar un modelo de genotipo que sirviera de blanco a una terapia de acción molecular. La activación de múltiples vías de señales de transducción en   las células con el gen BCR- ABL favorece el incremento de la proliferación celular, interfiere en la apoptosis   y perturba la interacción   con la matriz extracelular y el estroma. La introducción del Imatinib en el tratamiento de la LMC ha modificado   la evolución y pronóstico de la enfermedad. Cuando se compara con los regímenes basados en interferón e hidroxiurea, el imatinib ha demostrado un alto nivel de eficacia asociado con un número menor de reacciones adversas.

Palabras clave: leucemia mieloide crónica, cromosoma Filadelfia, BCR-ABL, Imatinib.

La leucemia mieloide crónica (LMC) fue la primera neoplasia en que se presentó un modelo que sirviera de blanco a una terapia de acción molecular.1,2 Las investigaciones realizadas en las últimas 2 décadas, han demostrado que el gen de fusión BCR-ABL es el responsable de la patogénesis de la enfermedad y la actividad tirosinquinasa constitutivamente activada es esencial en la capacidad de la transformación hematopoyética.3-9

La terapéutica de la LMC ha incluido estrategias que van desde el control de la leucocitosis   con busulfán e hidroxiurea ; la supresión no específica de la hematopoyesis con el interferón alfa; hasta el remplazo de la hematopoyesis Filadelfia (Ph) positiva por la de un donante normal mediante el trasplante alogénico, considerado en la actualidad la única opción curativa de esta enfermedad.10-12

El   estudio de   las propiedades bioquímicas de las proteínas que intervienen en la transmisión de señales intracelulares y la identificación de la tirosinquinasa BCR-ABL como una enzima fundamental para el desarrollo y progresión de la enfermedad, permitió iniciar las investigaciones apropiadas para la obtención de un fármaco que pudiera bloquearla.5,7,13-5

La introducción del Imatinib ha revolucionado la terapéutica de la LMC y además ha estimulado la búsqueda de compuestos químicos que tengan efectividad por su acción molecular en otros tipos de tumores. También ha favorecido el desarrollo de otros inhibidores, los cuales son estudiados en la actualidad.1,15,16

Antecedentes

En la década de los 80 del siglo pasado, un grupo de científicos inició varios proyectos de investigación   para la identificación de compuestos químicos con actividad inhibitoria contra las quinasas.5 Los primeros productos procedían de fuentes naturales, como el isoflavinoide genisteína, la herbimicina A y los flavinoides quercetina y erbsteína.13 Con posterioridad se obtuvieron compuestos sintéticos conocidos como tirfostinas, una de ellas, la AG 1112, resultó efectiva para inducir diferenciación en líneas celulares derivadas de LMC en humanos.4 Estas tirfosfatinas eran   capaces de competir con el ATP por el sitio de unión en el centro catalítico de la quinasa.13

Entre 1995 y 1996, Buchdunger y colaboradores, reportaron la síntesis de una serie de compuestos que exhibían actividad inhibitoria contra el receptor del factor estimulante de crecimiento de plaquetas y el ABL. Entre ellos se seleccionó el denominado STI 571, inicialmente denominado 2 fenilaminopirimidina.5,6,11,13 En 1996 se publicó que inhibía específicamente o destruía las líneas celulares de la LMC que contenían el BCR-ABL con poca o ninguna afectación de las células normales.17 Se pudo demostrar que la droga inhibía potencialmente todas las tirosinquinasas ABL, incluidas las del ABL celular, del ABL viral y del BCR ABL.5 En las investigaciones iniciales se demostró una extraordinaria actividad contra la LMC.17 En 1999 se presentaron los resultados preliminares con la droga, ya nombrada mesilato de Imatinib.16

Su introducción como agente terapéutico estuvo precedida por los estudios que permitieron avalar   sus resultados.11,14-16 La fase I comenzó en 1998 en 3 centros de los Estados Unidos de Norteamérica e inicialmente solo se incluyeron pacientes en fase crónica (FC) resistentes o intolerantes al interferón. Al observarse buenos resultados se permitió la inclusión de pacientes en fases avanzadas. Este estudio fue realizado con el objetivo de establecer la tolerancia, la dosis máxima a utilizar y la posibilidad de obtener evidencias tempranas sobre el efecto antileucémico basado en respuesta hematológica y citogenética.18 Se utilizaron dosis escalonadas y constó de 2 ramas por separado: una comprendía los casos de FC y en la otra se incluyeron pacientes con LMC en crisis blástica CB), leucemia linfoide aguda (LLA) Ph positiva y la leucemia mieloide aguda (LMA).5,8 Se llegó a la conclusión que el medicamento era bien tolerado y los efectos secundarios eran poco frecuentes. Se consiguió respuesta hematológica y citogenética en todas las fases de la enfermedad, la cual se logró en un   tiempo relativamente corto.11,18-20

La   fase II permitió confirmar los resultados de la   fase 1.5 Estuvo constituida por 3 estudios: uno que incluyó pacientes con LMC en FC con criterios de resistencia a interferón y en los otros 2 se incorporaron pacientes con LMC en fases avanzadas. Estos estudios eran multicéntricos, internacionales, con criterios amplios de inclusión y permitieron el uso de dosis escalonadas en caso de respuesta insuficiente o pérdida de la respuesta conseguida. Se concluyó que el tratamiento prolongado con Imatinib después del fallo al tratamiento con interferón era bien tolerado y permitía alcanzar tasas altas de respuestas.11,15.18,19,21-23

La fase III consistió en el estudio internacional aleatorizado en que se comparó el interferón alfa   con el   Imatinib (IRIS) . Los fundamentos de este protocolo se basaban por una parte en que la terapia estándar para la LMC era el interferón alfa y además por los buenos resultados logrados cuando este se asociaba con bajas dosis de citarabina, y por otra parte, tomando en consideración las respuestas obtenidas con Imatinib en los ensayos clínicos anteriores.10,18,21-23. El punto de valoración primario fue la supervivencia libre de progresión en las 2 poblaciones de pacientes aleatorizados. Los objetivos secundarios incluyeron la comparación de la calidad de vida y de la toxicidad relacionada con la enfermedad y con el tratamiento en los 2 grupos. Este protocolo permitió el cruce entre las ramas terapéuticas en caso de falta de respuesta, pérdida de la respuesta o intolerancia al tratamiento. Tras el análisis de los datos del ensayo, se realizó una enmienda que permitió a los pacientes de la rama de interferón y citarabina cambiar a Imatinib si no aparecía una respuesta citogenética mayor despu és de un año de tratamiento, en lugar de los 2 años propuestos inicialmente. Sus conclusiones fueron que el Imatinib era efectivo como terapia de primera línea en la LMC en FC de nuevo diagnóstico, asimismo que inducía excelentes tasas de respuesta hematológica y citogenética comparado con el interferón más citarabina. El Imatinib resultó bien tolerado y los pacientes con este tratamiento lograron una mejor calidad de vida. Finalmente se propuso como droga estándar de primera línea para la LMC.10,12

Experiencias obtenidas

Hasta la actualidad, han sido tratados más de 10 000 pacientes en todo el mundo y la droga se ha   convertido de manera rápida en la terapia estándar para casos de nuevo diagnóstico.5,11,24 En dosis de 400 mg diarios, más del 90 % de los pacientes tratados con Imatinib en FC después del fallo al interferón, y el 100% de los casos que la han utilizado como terapia de primera línea, han logrado respuesta hematológica completa (RHC). Comparado con los regímenes basados en interferón e hidroxiurea, ha demostrado un alto nivel de eficacia asociado con un número menor de reacciones adversas. Con su uso se logran remisiones hematológicas más duraderas que con los tratamientos convencionales.2,11,12,24-26  

En cuanto a tasas de respuesta   citogenética, en pacientes resistentes al interferón, el 60 % ha alcanzado   respuesta citogenética mayor (RCM).20,26 La respuesta citogenética completa (RCC) en FC tiene tasas de más del 40 % de los casos con fallos al interferón y en más del 80 % de pacientes de nuevo diagnóstico.5

O'Brien   y colaboradores compararon   la eficacia del Imatinib con la del interferón alfa combinado con   bajas dosis de citarabina en pacientes con LMC de reciente diagnóstico en FC. Después de una media de seguimiento de 19 meses, el estimado de respuesta citogenética mayor a los 18 meses fue del 87,1 % en el grupo de Imatinib contra el 34,7 % en el grupo de interferón más citarabina. Este trabajo concluyó que en términos de respuesta citogenética, tolerancia o probabilidad de progresión a fases aceleradas o crisis blástica, el Imatinib fue superior como terapia de primera línea en pacientes de reciente diagnóstico.27

Kantarjian y colaboradores describieron los resultados obtenidos con el uso de la droga en 187 pacientes con LMC Ph positiva con menos de un año de diagnosticada que fueron tratados con protocolos diferentes, en dosis de 400 mg diarios, 600 mg diarios u 800 mg diarios, respectivamente. Esta serie se comparó con 650 pacientes tratados con   regímenes   basados en interferón. La respuesta citogenética fue significativamente más alta en el grupo tratado con Imatinib (81 % vs. 32 %). También la supervivencia en el grupo que recibió Imatinib, con una media de seguimiento de 19 meses, fue mejor   que en el que recibió   interferón.10,28

La respuesta molecular ha sido otro de los indicadores analizados para evaluar la eficacia del medicamento. En un estudio aleatorizado de 1 106 pacientes en FC, los pacientes fueron asignados a Imatinib o interferón con citarabina como terapia inicial. En este ensayo clínico se midieron los niveles de transcritos BCR ABL en la sangre de todos los enfermos que alcanzaron RCC. Después de 12 meses de tratamiento, los niveles habían caído al menos 3 logaritmos en el 57 % de los casos en el grupo de Imatinib y 24 % en los del grupo de interferón y citarabina. Este trabajo concluyó que la proporción de pacientes que logra reducción al menos de 3 logaritmos a los 12 meses de tratamiento, es significativamente más alto en el grupo tratado con   Imatinib, y que estos tienen un riesgo mucho menor de progresión de la enfermedad.29

La supervivencia también se ha modificado con el tratamiento con Imatinib. Un reciente estudio retrospectivo para comparar la misma en 143 pacientes que recibieron Imatinib después del fallo de interferón, con la de 246 pacientes usados como grupo control manejados con la terapia convencional, mostró un beneficio significativo en la supervivencia de los enfermos   tratados con Imatinib. 30

Uno de los aspectos importante en el tratamiento con Imatinib es la dosis a utilizar, pues si se toma en cuenta su modo de acción, deben usarse dosis óptimas para poder lograr el efecto deseado.2 Estudios de varios grupos de pacientes en CB y fase acelerada (FA) que han sido tratados con 400 mg ó 600 mg diarios, han demostrado la relación dosis respuesta sin aumentar necesariamente la toxicidad.25,31 La dosis óptima es la destinada a lograr la máxima actividad antitumoral u otro efecto terapéutico con una toxicidad mínima,24 y aunque esta dosis no está aún bien definida, sobre todo en los casos de falta de respuesta o fallo de esta, estudios realizados con la droga sugieren que el uso de dosis más altas que las habituales   puede ser efectivo en determinadas situaciones.24-26,32,33

Cortés y colaboradores presentaron un trabajo en el que utilizaron 400 mg 2 veces al día en un grupo de enfermos que habían fallado al tratamiento con interferón. La media de tiempo desde el diagnóstico fue de 25 meses, con un rango de 10 a 135 meses. El 11 % tenía signos de evolución clonal (EC). Este trabajo concluyó que las altas dosis de Imatinib pueden inducir respuesta citogenética completa en la mayoría de los casos en FC con un alto índice de respuesta molecular.25

En un estudio reciente se utilizó el Imatinib en dosis de 400 mg 2 veces al día en casos en que la terapia con interferón había fallado. Las manifestaciones adversas fueron similares a las que ocurren cuando se utilizan 400 mg diarios. Sin embargo, se obtuvieron mejores índices de respuesta citogenética. Por otra parte, las dosis escaladas de 400 ó 600 mg 2 veces al día fueron útiles para tratar recaídas o refractariedad en individuos que utilizaban dosis de 400 mg diarios.34

Varios ensayos clínicos fase 3 se han iniciado en Europa para comparar la dosis estándares con dosis altas o con la combinación de Imatinib con interferón o con citarabina. Estos estudios pretenden demostrar que las altas dosis de Imatinib o su combinación con otras drogas pueden ser superiores a la terapia estándar.5

Kantarjian y colaboradores recientemente comunicaron que 19 de 34 pacientes clasificados como citogenéticamente resistentes a la dosis de 400 mg diarios, lograron mejoría de la respuesta citogenética cuando el medicamento se incrementó desde 400 a 800 mg diarios y se concluyó que las dosis altas pueden mejorar la respuesta que se puede obtener a las dosis convencionales y propone explorar nuevos procedimientos con esta droga.35

En   el trabajo de Marín y colaboradores se incluyeron 36 casos en FC en RHC a los cuales se les incrementó la dosis de Imatinib después de que no se pudo lograr la RCC con 400 mg diarios. De estos pacientes, 9 fueron de reciente diagnóstico y 27 no habían respondido al interferón. En el momento del incremento de la dosis, 18 enfermos tenían el 100 % de sus células Ph + y 18 tenían varios grados de negatividad del Ph. Las dosis utilizadas en estos pacientes fueron 600 mg diarios en 23, 800 mg diarios en 12 y 1000 mg diarios en 1. En este estudio, el grupo que tenía algún porcentaje de células Ph negativas evolucionó mejor que el que tenia el 100 % de Ph positivas. Por otro lado, hubo casos en los que la mejoría de la respuesta fue transitoria y evolutivamente esta desapareció.26 Ese autor refirió también el uso del Imatinib en 75 casos en CB mieloide y linfoide. El medicamento fue administrado por vía oral entre 300 y 1 000 mg diarios, y fue la primera terapia de rescate en 47 sujetos. Las tasas de respuesta no fueron diferentes entre el grupo de crisis linfoide y no linfoide. La respuesta a la terapia estuvo relacionada con el aumento de la sobrevida. Comparado con el tratamiento convencional con citarabina, la terapia con Imatinib fue menos tóxica y produjo un número superior de respuesta, un aumento del tiempo de sobrevida y menor inducción de mortalidad a las 4 semanas.8

En 114 pacientes de reciente diagnóstico se usó la dosis de 400 mg 2 veces al día. De ellos, el 96 % tuvo una respuesta citogenética mayor y de estos el 90 % una respuesta citogenética completa. Con una media de seguimiento de 15 meses, ningún caso presentó progresión a fase acelerada o crisis blástica. Por la prueba de PCR cuantitativa en tiempo real, el 63 % mostró reducción de los transcritos BCR ABL y el 28 % niveles indetectables.36  

Diferentes grupos de investigadores han establecido la relación de la respuesta al tratamiento y la evolución de la enfermedad con un conjunto de factores de riesgo. Se ha propuesto una puntuación basada en características definidas después de 3 meses de tratamiento. Se identificó un conteo bajo de neutrófilos con una respuesta citogenética menor y como el principal factor predictivo de mal pronóstico. Para pacientes en riesgo bajo, intermedio y alto, las probabilidades de supervivencia a los 24 meses fueron 100, 82 y 40 % respectivamente, y la sobreviva libre de progresión fue de 100, 66 y 15 %, respectivamente.37

Un factor que parece conferir buen pronóstico es la obtención de respuesta molecular. Los pacientes con RCC que logran una importante reducción de los transcritos de BCR ABL mRNA tienen un riesgo mucho menor de progresión de la enfermedad.5          

Imatinib en niños

La LMC representa aproximadamente el 2 % de todas las leucemias en niños. El Imatinib fue aprobado para uso en niños en el mes de mayo del 2003 mediante el procedimiento de aceleración. Existen pocos datos del monitoreo de seguridad, eficacia y respuesta en pacientes menores de 18 años y a pesar de los artículos publicados se necesita más información   para evaluar sus resultados.38

Kolb y colaboradores reportaron 5 pacientes pediátricos de 20 meses a 12 años con el diagnóstico de leucemia Ph positiva, los cuales fueron evaluados por hibridación in situ (FISH) y reacción en cadena de la polimerasa (RCP) en tiempo real. Se utilizaron dosis escalonadas según la tolerancia comenzando con 400 mg diarios, y se concluyó que el Imatinib era efectivo para inducir remisión de la LMC sin enfermedad residual detectable.38

También se ha señalado su uso en niños con LMC secundaria, que se conoce que responde peor a la terapia convencional y tiene un desenlace fatal. Waldman y colaboradores publicaron 2 casos. Ambos tuvieron una excelente respuesta al Imatinib y alcanzaron remisión citogenética completa.39

Al igual que en la población adulta, los mejores resultados con el tratamiento se logran en las etapas iniciales de la enfermedad y en FC. Durante las fases avanzadas, aunque se obtienen respuestas, estas no son duraderas.40 Es por eso   que en la LMC en la población pediátrica, el Imatinib se propone como tratamiento de primera línea.

Otros estudios han tenido como objetivo determinar la dosis óptima, limitada por la toxicidad, así como la farmacocinética en niños con leucemias Ph positivas refractarias o recurrentes. Se ha observado que la toxicidad más frecuente fue   gastrointestinal, pero solo presente en el 5 %, y con menor incidencia el aumento reversible de las enzimas hepáticas.41 Aunque la dosis máxima no pudo ser definida, se concluyó que el medicamento administrado diario y por vía oral era bien tolerado cuando se daba dentro de un rango de 260 a 750 mg/m 2.41

Se conoce el caso de una   niña de 6 años con LMC que   fue tratada con Imatinib en dosis de 230 mg/m 2 /d. La paciente tuvo remisión hematológica completa al día 21 del tratamiento, pero con una respuesta citogenética menor, y progresó a CB en el día 133. Esta observación sugiere que la concentración plasmática subóptima puede estar relacionada con la resistencia al Imatinib o con la CB.42

Hay otros reportes del uso de Imatinib en niños, entre los que se incluyen el de un niño con una LMC atípica con una translocación t (5; 12) (q33; p13) con el correspondiente gen de fusión ETV6-PDGFRB. Este caso hizo remisión citogenética y molecular.43

Resistencia al imatinib

Hay una estrecha relación entre la fase de la enfermedad y la incidencia de refractariedad a nivel hematológico, citogenético o molecular.25 Es evidente que solo un pequeño número de enfermos, aún de reciente diagnóstico, logran remisión molecular. Estudios in vitro han demostrado que el primer efecto del Imatinib en los progenitores BCR ABL es la inhibición de la proliferación sin inducción de la apoptosis. En este sentido, se plantea que el Imatinib puede ser capaz de   prevenir la proliferación de las células progenitoras, pero no de eliminar las células quiescentes.5

Los resultados en fases avanzadas están más sujetos a controversia porque las respuestas son, en la mayor parte de los casos, de corta duración, y hay mala evolución con presencia de criterios de progresión. En esta etapa, la enfermedad se acompaña de cambios moleculares y genéticos adicionales.3-5,21,23,35,44

La resistencia clínica después de la administración regular de la droga obedece a múltiples causas.4 Los estudios realizados para determinar los mecanismos que la originan han podido demostrar que el más frecuente es la amplificación y sobreexpresión del gen BCR ABL. La sobreexpresión en la glicoproteína P, producto del gen de resistencia a multidroga (GRM) también puede contribuir en el fenotipo resistente, aunque este principio no está totalmente confirmado.3,31,45 Las mutaciones en el sitio de la quinasa ABL se encontraron con poca frecuencia en líneas resistentes al Imatinib.4,5,35 Un hallazgo casi universal en los casos de resistencia es la reactivación   del sistema de transducción de señales del BCR-ABL. Esto explica que las células siguen dependiendo de las señales específicas para el desarrollo de la transformación maligna, y por lo tanto, el BCR-ABL continúa siendo el mejor blanco terapéutico.46,47

La adquisición de signos de evolución clonal (EC) es considerada como un índice de incremento de la resistencia al Imatinib. Se ha podido concluir que la misma incrementa el riesgo de progresión de la enfermedad también en pacientes en RHC.48

No se conoce bien cómo es posible que pacientes en RCC con EMR puedan lo mismo recaer como mantenerse en remisión después de la descontinuación de la terapia con Imatinib. Casos anecdóticos sugieren que ambos eventos pueden ocurrir.49,50       

Otra cuestión aún por definir es la duración del tratamiento y el momento en que este pudiera ser interrumpido. Un grupo de autores plantea la necesidad de una terapia continuada para mantener la RCC mientras persista la EMR, 5,51 aunque la tendencia general es mantener el tratamiento mientras el paciente se pueda estar beneficiando.47

Entre las propuestas para manejar los pacientes con criterios de resistencia al Imatinib, está el uso de combinaciones   con otros agentes terapéuticos. Varios estudios prospectivos fase I y II se llevan a cabo para evaluar la eficacia del Imatinib asociado con el interferón, el interferón pegilado y la citarabina. También el trióxido de arsénico ha sido propuesto para probar su eficacia en combinación con el Imatinib.2,4,47

Se ha publicado la utilización de la troxacitabina, análogo de la desoxicitidina, sola o en combinación con el Imatinib. La asociación de las 2 drogas mostró sinergismo y proporcionó mayor grado de apoptosis con el tratamiento combinado que cuando se utilizó solamente la troxacitabina.52 Estos resultados sugirieron que esta asociación podía ser útil.2,30,52

La posibilidad de terapia combinada está limitada por el criterio de que la RCC tiende a ocurrir de manera más precoz, pero a expensas de aumentar la toxicidad, particularmente la mielosupresion.5 En fecha reciente, se comparó la monoterapia con Imatinib con la asociación de este a citarabina. Aunque la toxicidad hematológica fue mayor en el grupo de terapia combinada, los índices de RCC al año de tratamiento no mostraron diferencias significativas. Similares observaciones fueron obtenidas en el estudio en que el Imatinib se asoció con INF pegilado.53,54

El agente alquilante homoharringtonina ha sido efectivo, tanto como monoterapia como en combinación con citarabina, aunque se ha podido demostrar que produce complicaciones cardiovasculares tales como hipotensión y arritmias.55 Esta droga ha demostrado actividad en otros tipos de leucemia como LMA, leucemia aguda promielocítica y en los síndromes mielodisplásicos. En LMC en fase crónica ha sido utilizada sola o con citarabina después del fallo con interferón, o sola en pacientes no tratados y en FC temprana.2

Otra estrategia terapéutica que se explora en la actualidad para manejar la resistencia al Imatinib, es la oligomerización del dominio del   BCR-ABL, que representa un atractivo objetivo para la terapia molecular, porque varias investigaciones sugieren que este dominio es esencial para la actividad de transformación de la oncoproteína.4

La resistencia relativa de la LMC en CB al Imatinib es consistente con la hipótesis de que la presencia de mutaciones secundarias no propias del BCR-ABL, constituyen el motor impulsor de la transformación del clon leucémico.

Efectos secundarios

El Imatinib es generalmente bien tolerado, sobre todo en pacientes de reciente diagnóstico. Los efectos adversos son más frecuentes en etapas avanzadas de la enfermedad e incluyen mielosupresión, náusea, edema, fatiga, dolor de cabeza, dolores musculares, artralgias, mialgias y diarreas.19,24

La mielosupresión se reporta en el 45 % de los pacientes y es más frecuente en etapas avanzadas de la enfermedad. Su adecuado control constituye uno de los más grandes retos en el manejo de los enfermos en tratamiento. Debe tenerse en cuenta que el Imatinib inhibe la hematopoyesis normal en mucho menor grado que la hematopoyesis leucémica.

La mielosupresión ha sido identificada recientemente como un factor de riesgo adverso independiente para lograr la respuesta citogenética en pacientes tratados con Imatinib, y se ha sugerido investigar la posible aplicación de los factores estimulantes de crecimiento para su tratamiento.5.55 Es más frecuente en etapas avanzadas y hay factores que predisponen a su intensidad, entre ellos los niveles bajos de hemoglobina, la historia de citopenias inducidas por interferón y el tratamiento inicial con busulfán. Como la mayor parte de la hematopoyesis proviene del clon leucémico, la mielosupresión antecede al efecto terapéutico. Su manejo debe ser cauteloso, sobre todo en los pacientes que tienen una hematopoyesis residual deficiente. En los pacientes en FC, se recomienda suspender el tratamiento si el conteo absoluto de neutrófilos desciende por debajo de 1 x 109 y reiniciarlo cuando la cifra de neutrófilos es mayor de 1,5 x 109 y las plaquetas están en más de 100 x 109. Se deben evaluar algunos factores como el incremento de blastos y basófilos y la EC, los cuales confieren un riesgo mayor. Una enfermedad severa puede justificar la no interrupción del tratamiento en presencia de conteos periféricos bajos. Si la recuperación ocurre en menos de 4 semanas, se puede reintroducir la dosis de 400 mg diarios.56-61

Aunque la inhibición de la hematopoyesis normal es muy limitada, se han realizado estudios para evaluar en qué grado ocurre este evento. En un estudio en que se evaluó el efecto inhibitorio in vitro del Imatinib sobre las células progenitoras normales, se encontró una disminución dosis dependiente del potencial de proliferación cuando los CD34 fueron expandidos en medio libre de suero suplementado con factores de crecimiento e Imatinib.57 Funcionalmente, la disminución en la capacidad de formación de colonias se observó con el incremento de la dosis de Imatinib y se sugirió un efecto inhibitorio significativo en la células progenitoras CD 34 normales, comparado con el grupo control que no fue expuesto a Imatinib. Los mecanismos por los cuales ocurre esta inhibición no están bien esclarecidos, pero sugiere una relación directa con la estimulación de la apoptosis.57

El edema también puede ser de difícil manejo. Su localización   más frecuente es la superficial, como es el periorbitario, o el que se presenta en extremidades inferiores, y puede ser tratado con diuréticos o con interrupción del tratamiento.19 Existen formas más serias de retención de fluidos, que se observan entre el 1 y 2 % de los pacientes, e incluyen efusiones pericárdicas y pleurales, ascitis y edema pulmonar. Cualquiera de estos cuadros pueden acompañarse o no de edema superficial. En casos más severos, se ha presentado insuficiencia cardíaca congestiva y fallo renal. Se ha reportado la incidencia del edema en relación con la dosis de Imatinib y la edad. Es más frecuente en enfermos de edad avanzada y que reciben dosis altas.19  

La toxicidad hepática ha sido observada en animales después de 2 semanas de tratamiento. En humanos es más frecuente la elevación transitoria de las enzimas hepáticas, aunque se ha señalado la muerte por fallo hepático en un paciente en tratamiento con Imatinib que recibió además acetaminofen por un síndrome febril crónico.19

Las manifestaciones cutáneas son más frecuentes cuando se utilizan dosis de 600 mg o más, pero también pueden observarse con dosis habituales de 400 mg.58

En monos africanos tratados con Imatinib ha aparecido una   recurrencia de malaria subclínica. Una explicación  puede ser la inhibición del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas por el Imatinib.19

La toxicidad renal incluye hiperplasia del epitelio transicional renal. En monos tratados con dosis altas se ha observado mineralización focal, dilatación y necrosis tubular renal. Se ha comunicado disminución del peso y de la espermatogénesis. En ratas ha sido observada hemorragia en los ovarios y un efecto teratogénico con incremento de malformaciones esqueléticas. Además se han descrito alteraciones endocrinas relacionadas con las hormonas sexuales. La ginecomastia   y   los niveles bajos de testosterona son frecuentes en hombres tratados con Imatinib. Además se ha observado la reducción del conteo de espermatozoides en estudios preclínicos en monos y perros.5 En relación con la fertilidad en hombres en tratamiento con Imatinib la experiencia acumulada es escasa. Hasta noviembre del 2003 se habían reportado 18 embarazos en que los padres habían estado en tratamiento con Imatinib.5

Al Imatinib se le atribuye efecto teratogénico también en ratones, y por lo tanto, se ha recomendado que las mujeres no se embaracen durante el tratamiento. Un estudio reciente mostró   un incremento de la frecuencia de tumores genitourinarios en ratas tratadas con Imatinib.5

Imatinib y trasplante

Uno de los más grandes retos en este campo es la relación entre el Imatinib y el trasplante alogénico. Hay un criterio generalizado de que los pacientes en FC que progresen deben ser candidatos al trasplante y utilizar el Imatinib como terapia de inducción con baja toxicidad. En este sentido, se considera el trasplante la mejor opción para enfermos con criterios de resistencia a Imatinib, ya sea primaria o adquirida.5,62  

En pacientes de reciente diagnóstico, la discusión es más amplia, y para arribar a la conclusión más adecuada se valoran varios criterios, sobre todo la edad del paciente, un estado general que permita responder con éxito al proceder y el hecho de tener o no un donante familiar HLA idéntico. Durante algún tiempo las opiniones han estado divididas, pero recientemente se ha planteado la opción de comenzar con Imatinib y reservar el trasplante para cuando aparecen criterios de resistencia bien definidos, 5 como la ausencia de RCM en 6 meses de tratamiento con Imatinib, la ausencia de RCC al año o la pérdida de la respuesta obtenida en cualquier momento de la evolución de la enfemedad.5 Por otro lado, aunque estos criterios son cada día más generalizados, hay grupos que prefieren realizar el trasplante de manera precoz en los enfermos con bajo riesgo de complicaciones relacionadas con el proceder.5

En  los casos pediátricos, el tema esta más sujeto a controversia, porque si bien el Imatinib está llamado a ser una de las opciones para disminuir la mortalidad relacionada con el trasplante, los resultados del trasplante en niños es altamente exitoso, pues ellos tienen menos reacciones relacionadas con los tratamientos condicionantes y una menor mortalidad vinculada con el proceder. A este hecho se les pueden sumar las ventajas del uso de tratamientos condicionantes con toxicidad reducida, los que disminuyen la morbilidad y mortalidad debidas al tratamiento condicionante.40 En cuanto a la indicación a elegir, las opiniones se encuentran divididas, con una tendencia a esperar criterios de resistencia primaria o pérdida de la respuesta a Imatinib para proceder al trasplante, igual a como se hace en los adultos.

En el grupo de enfermos con alto riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante, no hay discusión en cuanto a la preferencia del tratamiento con Imatinib a la terapia del trasplante.

Una posibilidad real es integrar el Imatinib a los tratamientos preparatorios. En este sentido ya se han publicado algunos trabajos que demuestran que su adición no compromete el implante.

En el caso de estadios avanzados de la enfermedad, la utilidad del trasplante es menos discutida, pues se considera la única posibilidad real de terapia de rescate en estos enfermos, mientras que el Imatinib se usaría como un puente para el trasplante, ya que su uso en dosis más altas puede llevar nuevamente al paciente a una remisión poco duradera, pero útil, para que se pueda hacer el tratamiento de sustitución de la hematopoyesis con el traplante.62

Otro tema que aún es objeto de análisis, es la utilidad del autotrasplante en los enfermos que logren de manera mantenida, remisión molecular con niveles de trasncritos BCR-ABL indetectables. Una posibilidad es la extracción de la médula ósea en esta etapa de la enfermedad, y su congelación y reserva para cuando se produzca una pérdida de la respuesta molecular. Por otra parte, en los casos donde esta técnica no sea factible de aplicar, puede valorarse el autotrasplante, mientras el enfermo mantenga la respuesta molecular para después continuar con el Imatinib postrasplante.

De todos los datos antes expuestos, se puede apreciar que el   Imatinib se ha convertido en la terapia estándar para los pacientes con LMC de reciente diagnóstico. Un concepto importante que necesita ser precisado en los próximos años es el tiempo que pueden durar las respuestas obtenidas y cuáles deben ser las mejores estrategias para combatir los mecanismos de resistencia. Otro tema a profundizar es el papel, a largo plazo, del trasplante de células hematopoyéticas en pacientes en tratamiento con Imatinib y respuestas mantenidas con medicamento. En la actualidad, se estudian nuevas estrategias terapéuticas de acción molecular, aún en fase de experimentación. Entre ellas se señala la introducción del BMS-354825, aún en fase II, fármaco que ha demostrado su eficacia en pacientes resistentes al Imatinib.59 Otra droga que crea mucha expectativa en la actualidad es el AMN107, un potente inhibidor de tirosinquinasa BCR ABL de segunda generación que   se encuentra en fase II , señalado como 40 veces más potente que el Imatinib, con posibilidades de ser administrado por vía oral, que en estudios preclínicos ha demostrado actividad contra líneas celulares resistentes al Imatinib y ha obtenido respuestas en estudios fase I en pacientes en crisis blástica y fase acelerada resistentes al iImatinib.63 Otra molécula con la que se han presentado resultados prometedores es la PKC 412, que corrige la resi stencia al Imatinib y sobre la que se han publicado datos preliminares sobre todo en casos con síndrome hipereosinofílico. Otra estrategia es el uso de inhibidores de la farnesiltransferasa contra el BCR-ABL. La farnesiltransferasa es una enzima descrita por primera vez en 1991. Recientemente se descubrió que 'ras', una proteína que está implicada en la transformación maligna de muchos cánceres humanos, solo es capaz de actuar bajo el influjo de esa enzima. Este principio terapéutico está basado en la noción de las señales BCR-ABL por la vía de activación de los mecanismos Ras/MAPK. Sin embargo, para poder profundizar y resolver todas estas interrogantes será necesario llevar a cabo investigaciones más amplias, y esperar los resultados a largo plazo de los ensayos en curso para poder evaluar con mayor objetividad el verdadero impacto sobre la evolución de los pacientes con LMC.

Summary

Chronic myeloid leukemia (CML) was the first neoplasia in which it was possible to present a model of genotype that served as a target for a molecular action therapy. The activation of multiple ways of transduction signals in the cells with the BCR-ABL gene favors the increase of the cellular proliferation, interferes the apoptosis, and perturbs the interaction with the extracellular matrix and the stroma. The introduction of Imatinib in the treatment of CML has modified the evolution and prognosis of this disease. Imatinib has proved to have a high level of efficiency associated with a smaller number of adverse reactions on being compared with the regimens based on interferon and hydroxyurea.

Key words: Chronic myeloid leukemia, Philadelphia chromosome, BCR-ABL, Imatinib.

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Recibido: 15 de diciembre de 2005. Aprobado:
Dra. Valia Pavón Morán. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Telf (537) 578268, 578695, 544214. Fax [phone]. e-mail: [e-mail]